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 Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Mer 29 Nov 2017 - 19:58

In a new paper published in Nature Communications, a team led by Saint Louis University researcher Alessandro Vindigni, Ph.D. shares new information about how BRCA-deficient cancer cells operate, interact with chemotherapy drugs and what may be their last-ditch effort to survive. Researchers hope their findings may lead to improved chemotherapy drugs and shed light on why some cells develop chemotherapy resistance.

Vindigni, who is professor of biochemistry and molecular biology at SLU, studies genome integrity, the ability of a cell to faithfully transmit its DNA information on to new cells.

As cells create duplicate copies of their genetic material, a lesion or other obstacle can block DNA replication, potentially derailing a cell's ability to reproduce. Lesions in DNA can occur as often as 100,000 times per cell per day. They can be the result of normal metabolic activities, like free radicals, as well as exposure to environmental factors such as UV radiation, X-rays and chemical compounds. If a cell's replication machinery collides with the lesion, a strand break can occur.

When confronted with a lesion, cells have repair strategies, including a tactic called fork reversal. DNA replicates by unzipping its two interwoven strands and making copies of each. As the DNA strands separate and copy, they form a "replication fork." If these forks run into obstacles like lesions that block their progress, cells perform a maneuver called fork reversal.

Once the damage on the DNA is recognized, DNA replication reverses its course by forming reversed forks. The newly synthesized DNA strands detach from their parental strands and attach to each other. At the same time, the parental strands reconnect, partially zipping up the fork. As a result, the fork transforms into a four-way junction structure, known as a reversed fork. Formation of reversed forks prevents forks from colliding with the replication obstacles, giving time for the damage to be repaired before replication resumes. In previous research, Vindigni and team identified new enzymes that enable cells to resume replication once the DNA lesion has been repaired.

To stop cancer cells, which proliferate by replicating faster than healthy cells, many chemotherapy drugs work by inducing DNA lesions with the hope of blocking replication.

While fork reversal strategies help healthy cells survive, they also allow cancer cells to thrive and withstand DNA damaging chemotherapy. The research of Vindigni's team provided important clues on enzymes that can be targeted to prevent fork reversal and increase chemotherapy sensitivity.

In the current study, Vindigni examined BRCA-deficient cancer cells. Mutations in the BRCA gene are associated with several forms of cancer, including breast, ovarian and prostate cancers.

The healthy cells of people who have BRCA mutations lack one copy of the BRCA gene. If they develop tumors, however, those cells lack both BRCA copies. Scientists used this distinction to develop chemotherapy drugs that take advantage of this difference. The tumor cells are much more susceptible to DNA damaging drugs because they lack both copies, whereas healthy cells aren't as likely to be affected by the same drugs because they retain one good copy of the gene.

BRCA proteins are known for their role in repairing double strand breaks. They also play a part in "sterilizing" replication forks that have stalled by treatment with DNA damaging agents. A major function of BRCA proteins is to protect these stalled forks and keep them from being degraded. However, the exact structure of the replication forks protected by BRCA proteins remained unknown.

Our nuclei have enzymes called nucleases that can degrade DNA for several thousands of bases. When BRCA proteins are missing, the stalled DNA forks are unprotected and nucleases can easily start chewing up the DNA. This explains why BRCA-deficient tumors are susceptible to chemotherapeutic drugs that stall DNA replication; in the absence of BRCA, DNA is unprotected. The protein MRE11 was the first nuclease found to be effective at this.

"The idea is that if you take a cancer cell line that has a BRCA mutation and take a drug that blocks replication, the forks stall," Vindigni said. "At that point, the fork is unprotected and so can be degraded by MRE11. This degradation digests the fork, leading to chromosome instability and accumulation of DNA breaks. In the absence of BRCA proteins, these breaks cannot be repaired and the cell won't survive.

"This explains why patients with BRCA mutations can be treated with chemo drugs that induce DNA damage and replication fork arrest."

Working from this information, Vindigni and the research team wanted to answer three questions.

One: Which other nucleases degrade unprotected DNA?

Because researchers knew that MRE11 only can degrade a few nucleotides, they suspected there must be others that contributed to this affect.

The team grew cells in a culture and used a florescence microscopy approach to monitor when a replication event occurred. Each fluorescent fiber that appeared on a slide corresponded to a single replication event, and the shorter fibers were evidence that a nucleotide was degrading DNA.

"You can see how these fibers become much shorter if nuclease is starting to degrade it," Vindigni said. "That's how we study which nucleases contribute to this, and it's how we discovered another nuclease, EXO1, that plays this role."

Two: How are these nucleases able to degrade the forks?

Next, the team wanted to know which is the structure that these nucleases degrade when they are loaded onto the forks. They found that the nuclease recognizes the stalled reversed forks, and that they target these reverse forks in BRCA-deficient cells.

"In previous work we found that fork reversal is really important," Vindigni said. "When replication machinery stalls, it forms a reverse structure. Now, in this follow-up paper, we show that the reverse structure is the place where the nucleases attach.

"BRCA proteins have to protect the reverse fork because otherwise nucleases will attach here. BRCA proteins prevent degradation from the nuclease that acts as a little PacMan, chewing up the DNA.

"To begin the degradation, you need a starting point, and we found that the reversed forks are that starting point."

Three: What ultimately happens to these forks?

Finally the team explored the fate of the cells where replication forks had stalled and been degraded by nucleases in the absence of BRCA proteins.

"What we found is that our cells have a way of rescuing these stalled and degraded forks," Vindigni said. "We have a backup mechanism. As a last resort, if DNA is extensively degraded, the cell can cut the DNA and use a specialized mechanism to rescue the degraded forks. It is the last rescue pathway that our cells have to avoid cell death."

While degraded DNA leads to increased chromosome instability, the researchers found that it is not necessarily terminal. It is possible for cells to cut the strands and rescue the stalled forks to avoid cell death.

What could this mean for cancer treatments?

"Now, we might have a strategy to sensitize even more patients with BRCA-deficiency to chemotherapy drugs," Vindigni said.

"If you block this last rescue pathway, then you would really be in a scenario where cells lacking BRCA couldn't survive. Normal cells expressing one copy of the BRCA gene would have a way to repair, and have a functional repair pathway if they do face an obstacle. Cancer cells lacking both copies of the BRCA genes, though, would be massively degraded, and we would block their last recourse."

In addition to highlighting new strategies for optimizing cancer treatments, the research offers insight into another puzzle, chemotherapy resistance.

BRCA-deficient cancer cells that are degraded by nucleases, leading to chromosome instability, can develop resistance to chemotherapy. Scientists have seen an association between chemotherapy resistance and lack of degradation, an odd finding as it would be expected that DNA would be more likely to degrade in the absence of BRCA proteins.

This means there must be another avenue to protect forks from degradation, and knowing which factors are responsible gives researchers a clue to help understand chemotherapy resistance.


Dans un nouvel article publié dans Nature Communications, une équipe dirigée par Alessandro Vindigni, Ph.D., chercheur à l'Université Saint Louis. partage de nouvelles informations sur la façon dont les cellules cancéreuses déficientes BRCA fonctionnent, elles interagissent avec les médicaments de chimiothérapie dans ce qui peut être leur dernier effort pour survivre. Les chercheurs espèrent que leurs résultats pourraient conduire à l'amélioration des médicaments de chimiothérapie et éclaircir pourquoi certaines cellules développent une résistance à la chimiothérapie.

Vindigni, qui est professeur de biochimie et de biologie moléculaire à SLU, étudie l'intégrité du génome, la capacité d'une cellule à transmettre fidèlement ses informations d'ADN sur de nouvelles cellules.

Au fur et à mesure que les cellules créent des copies dupliquées de leur matériel génétique, une lésion ou un autre obstacle peut bloquer la réplication de l'ADN, ce qui peut potentiellement faire dérailler la capacité de la cellule à se reproduire. Les lésions dans l'ADN peuvent survenir jusqu'à 100 000 fois par cellule et par jour. Ils peuvent être le résultat d'activités métaboliques normales, comme les radicaux libres, ainsi que l'exposition à des facteurs environnementaux tels que les rayons UV, les rayons X et les composés chimiques. Si la machinerie de réplication d'une cellule entre en collision avec la lésion, une rupture de brin peut se produire.

Lorsqu'elles sont confrontées à une lésion, les cellules ont des stratégies de réparation, y compris une tactique appelée inversion de la fourche. L'ADN se réplique en décompressant ses deux brins entrelacés et en en faisant des copies. Lorsque les brins d'ADN se séparent et se copient, ils forment une «fourche de réplication». Si ces fourches se heurtent à des obstacles tels que des lésions qui bloquent leur progression, les cellules effectuent une manœuvre appelée inversion de la fourche.

Une fois que les dommages sur l'ADN sont reconnus, la réplication de l'ADN inverse son cours en formant des fourches inversées. Les brins d'ADN nouvellement synthétisés se détachent de leurs brins parentaux et s'attachent les uns aux autres. En même temps, les brins parentaux se reconnectent, tirant partiellement la fourchette vers le haut. En conséquence, la fourche se transforme en une structure de jonction à quatre voies, appelée fourche inversée. La formation de fourches inversées empêche les fourches d'entrer en collision avec les obstacles de réplication, ce qui permet de réparer les dommages avant que la réplication ne reprenne. Dans des recherches antérieures, Vindigni et l'équipe ont identifié de nouvelles enzymes qui permettent aux cellules de reprendre la réplication une fois la lésion de l'ADN réparée.

Pour arrêter les cellules cancéreuses, qui prolifèrent en se répliquant plus rapidement que les cellules saines, de nombreux médicaments de chimiothérapie agissent en induisant des lésions de l'ADN dans l'espoir de bloquer la réplication.

Bien que les stratégies d'inversion des fourches aident les cellules saines à survivre, elles permettent également aux cellules cancéreuses de se développer et de résister à la chimiothérapie endommageant l'ADN. La recherche de l'équipe de Vindigni a fourni des indices importants sur les enzymes qui peuvent être ciblées pour prévenir l'inversion de la fourche et augmenter la sensibilité à la chimiothérapie.

Dans la présente étude, Vindigni a examiné les cellules cancéreuses déficientes en BRCA. Les mutations du gène BRCA sont associées à plusieurs formes de cancer, notamment les cancers du , de l' et de la .

Les cellules saines des personnes qui ont des mutations BRCA manquent d'une copie du gène BRCA. Si elles développent des tumeurs, cependant, ces cellules manquent des deux copies de BRCA. Les scientifiques ont utilisé cette distinction pour développer des médicaments chimiothérapeutiques qui tirent parti de cette différence. Les cellules tumorales sont beaucoup plus sensibles aux médicaments endommageant l'ADN parce qu'elles manquent des deux copies, tandis que les cellules saines ne sont pas aussi susceptibles d'être affectées par les mêmes médicaments, car ils conservent une bonne copie du gène.

Les protéines BRCA sont connues pour leur rôle dans la réparation des cassures double brin. Ils jouent également un rôle dans la "stérilisation" des fourches de réplication qui ont décroché par traitement avec des agents endommageant l'ADN. Une des principales fonctions des protéines BRCA est de protéger ces fourches bloquées et de les empêcher de se dégrader. Cependant, la structure exacte des fourches de réplication protégées par les protéines BRCA est restée inconnue.

Nos noyaux ont des enzymes appelées nucléases qui peuvent dégrader l'ADN pour plusieurs milliers de bases. Lorsque les protéines BRCA sont manquantes, les fourches d'ADN bloquées ne sont pas protégées et les nucléases peuvent facilement commencer à mâcher l'ADN. Cela explique pourquoi les tumeurs déficientes en BRCA sont sensibles aux médicaments chimiothérapeutiques qui bloquent la réplication de l'ADN; en l'absence de BRCA, l'ADN n'est pas protégé. La protéine MRE11 était la première nucléase efficace à ce niveau.

"L'idée est que si vous prenez une lignée de cellules cancéreuses qui a une mutation BRCA et prenez un médicament qui bloque la réplication, les fourchettes décrochent", a déclaré Vindigni. "A ce stade, la fourche n'est pas protégée et peut donc être dégradée par MRE 11. Cette dégradation digère la fourche, conduisant à l'instabilité chromosomique et à l'accumulation de cassures d'ADN.En l'absence de protéines BRCA, ces cassures ne peuvent pas être réparées. et les cellules ne survivront pas.

"Cela explique pourquoi les patients atteints de mutations BRCA peuvent être traités avec des médicaments de chimiothérapie qui induisent des dommages à l'ADN et l'arrêt de la réplication à fourche."

À partir de ces informations, Vindigni et l'équipe de recherche ont voulu répondre à trois questions.

Un: Quelles autres nucléases dégradent l'ADN non protégé?

Parce que les chercheurs savaient que MRE11 ne peut dégrader que quelques nucléotides, ils soupçonnaient qu'il devait y en avoir d'autres qui contribuaient à cet effet.

L'équipe a cultivé des cellules dans une culture et utilisé une approche de microscopie à fluorescence pour surveiller quand un événement de réplication s'est produit. Chaque fibre fluorescente qui apparaissait sur une lame correspondait à un seul événement de réplication, et les fibres plus courtes étaient la preuve qu'un nucléotide dégradait l'ADN. "

Vous pouvez voir comment ces fibres deviennent beaucoup plus courtes si la nucléase commence à les dégrader", a déclaré Vindigni. "C'est ainsi que nous étudions les nucléases qui contribuent à cela, et c'est ainsi que nous avons découvert une autre nucléase, EXO1, qui joue ce rôle."

Deux: Comment ces nucléases sont-elles capables de dégrader les fourches?

Ensuite, l'équipe a voulu savoir quelle est la structure que ces nucléases dégradent lorsqu'elles sont chargées sur les fourches. Ils ont découvert que la nucléase reconnaît les fourches inversées bloquées et qu'elles ciblent ces fourches inversées dans les cellules déficientes en BRCA. "

Dans les travaux précédents, nous avons constaté que l'inversion de la fourche est très importante", a déclaré Vindigni. «Quand la réplication est bloquée, elle forme une structure inverse, et nous montrons que la structure inverse est l'endroit où les nucléases se fixent.»

Les protéines BRCA doivent protéger la fourche inversée, sinon les nucléases se fixeront là. . Les protéines BRCA empêchent la dégradation de la nucléase qui agit comme un petit PacMan, mâchant l'ADN. "

Pour commencer la dégradation, vous avez besoin d'un point de départ, et nous avons trouvé que les fourches inversées sont ce point de départ."

Trois: Qu'arrive-t-il finalement à ces fourches?

Enfin, l'équipe a exploré le sort des cellules où les fourches de réplication avaient calé et ont été dégradées par des nucléases en l'absence de protéines BRCA. "

Ce que nous avons découvert est que nos cellules ont un moyen de sauver ces fourches calées et dégradées", a déclaré Vindigni. «En dernier recours, si l'ADN est fortement dégradé, la cellule peut couper l'ADN et utiliser un mécanisme spécialisé pour sauver les fourches dégradées: c'est la dernière voie de sauvetage que nos cellules ont pour éviter la mort cellulaire. "

Alors que l'ADN dégradé conduit à une augmentation de l'instabilité chromosomique, les chercheurs ont constaté qu'il n'était pas nécessairement terminal. Il est possible pour les cellules de couper les brins et de sauver les fourches calées pour éviter la mort cellulaire.

Qu'est-ce que cela pourrait signifier pour les traitements contre le cancer?

"Maintenant, nous pourrions avoir une stratégie pour sensibiliser encore plus de patients présentant une déficience BRCA aux médicaments de chimiothérapie", a déclaré Vindigni. "

Si vous bloquez cette dernière voie de sauvetage, alors vous seriez dans un scénario où les cellules sans BRCA ne pourraient pas survivre. Les cellules normales exprimant une copie du gène BRCA auraient un moyen de réparer, et ont une voie de réparation fonctionnelle si elles rencontrent un obstacle. Les cellules cancéreuses dépourvues des deux copies des gènes BRCA seraient massivement dégradées et nous bloquerions leur dernier recours. "

En plus de mettre en évidence de nouvelles stratégies pour optimiser les traitements contre le cancer, la recherche offre un aperçu d'un autre casse-tête, la résistance à la chimiothérapie.

Les cellules cancéreuses déficientes en BRCA qui sont dégradées par les nucléases, conduisant à une instabilité chromosomique, peuvent développer une résistance à la chimiothérapie. Les scientifiques ont observé une association entre la résistance à la chimiothérapie et l'absence de dégradation, une conclusion étrange car on s'attendrait à ce que l'ADN soit plus susceptible de se dégrader en l'absence de protéines BRCA.

Cela signifie qu'il doit y avoir un autre moyen de protéger les fourches de la dégradation, et de savoir quels sont les facteurs responsables donnent aux chercheurs un indice pour aider à comprendre la résistance à la chimiothérapie.

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Mer 4 Oct 2017 - 21:28

More than 20 years after scientists revealed that mutations in the BRCA1 gene predispose women to breast cancer, Yale scientists have pinpointed the molecular mechanism that allows those mutations to wreak their havoc.

The findings, reported Oct. 4 in the journal Nature, will not only help researchers design drugs to combat breast and ovarian cancers, but also help identify women who are at high risk of developing them, the authors say.

"There have been about 14,000 papers written about BRCA1, and you would think we already know everything about the gene, but we don't," said senior author Patrick Sung, professor of molecular biophysics and biochemistry and of therapeutic radiology and member of the Yale Cancer Center.

The discovery of BRCA1's role in DNA repair and suppression of tumors was the first evidence that the risk of cancer could be inherited. It was originally thought that mutations in BRCA1 and the related BRCA2 gene might account for 7% to 8% of breast and ovarian cancers, Sung said. However, the cancer risk is likely a lot higher because in many cancer cases the expression of the BRCA genes is silenced even though no mutation can be found, he added.

Sung and colleagues showed in their Nature paper that the interaction of BRCA1 with its partner BARD1 is necessary to recruit the exact genetic sequence needed to repair breaks in DNA caused by endogenous stress and environmental insults such as radiation exposure.

"Defining the mechanism of the BRCA-dependent DNA repair pathway will help scientists design drugs to kill cancer cells more efficiently," Sung said.

"Understanding this mechanism will provide the predictive power for doctors trying to establish a patient's personal risk of developing cancer."

Weixing Zhao, an associate research scientist at Yale, is the leading and co-senior author of this study, which was primarily funded by the National Institutes of Health. Other collaborators include Yale faculty Gary Kupfer, Ryan Jensen, and Yong Xiong, as well as Claudia Wiese of the Colorado State University, and Eric Greene of Columbia University.

Primary funding for the study was provided by the National Institutes of Health.


Plus de 20 ans après que les scientifiques aient révélé que les mutations du gène BRCA1 prédisposent les femmes au cancer du sein, les scientifiques de Yale ont identifié le mécanisme moléculaire qui permet à ces mutations de causer leurs ravages.

Les résultats, rapportés le 4 octobre dans la revue Nature, aideront non seulement les chercheurs à concevoir des médicaments pour lutter contre les cancers du et de l , mais aussi aider à identifier les femmes qui risquent de les développer, disent les auteurs.

"Il y a eu environ 14 000 articles écrits sur BRCA1, et vous penseriez que nous savons déjà tout sur le gène, mais ce n'est pas le cas", a déclaré l'auteur principal Patrick Sung, professeur de biochimie moléculaire et de biochimie et de radiologie thérapeutique et membre de la Yale Cancer Center.

La découverte du rôle de BRCA1 dans la réparation de l'ADN et la suppression des tumeurs a été la première preuve que le risque de cancer pourrait être hérité. On pensait à l'origine que les mutations chez BRCA1 et le gène BRCA2 associé pourraient représenter 7% à 8% des cancers du sein et de l'ovaire, a déclaré Sung. Cependant, le risque de cancer est probablement beaucoup plus élevé, car dans de nombreux cas de cancer, l'expression des gènes BRCA est réduite au silence, même si aucune mutation ne peut être trouvée, at-il ajouté.

Sung et ses collègues ont montré dans leur document Nature que l'interaction de BRCA1 avec son partenaire BARD1 est nécessaire pour recruter la séquence génétique exacte nécessaire pour réparer les ruptures d'ADN causées par le stress endogène et les agressions environnementales telles que l'exposition au rayonnement.

«La définition du mécanisme de la voie de réparation de l'ADN dépendante de BRCA aidera les scientifiques à concevoir des médicaments pour tuer les cellules cancéreuses plus efficacement», a déclaré Sung.

"Comprendre ce mécanisme fournira le pouvoir prédictif pour les médecins essayant d'établir le risque personnel d'un patient de développer un cancer".

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Ven 9 Juin 2017 - 17:02

Drexel University and Georgia Institute of Technology researchers have discovered how the Rad52 protein is a crucial player in RNA-dependent DNA repair. The results of their study, published in Molecular Cell, reveal a surprising function of the homologous recombination protein Rad52. They also may help to identify new therapeutic targets for cancer treatment.

Radiation and chemotherapy can cause a DNA double-strand break, one of the most harmful types of DNA damage. The process of homologous recombination -- which involves the exchange of genetic information between two DNA molecules -- plays an important role in DNA repair, but certain gene mutations can destabilize a genome. For example, mutations in the tumor suppressor BRCA2, which is involved in DNA repair by homologous recombination, can cause the deadliest form of breast and ovarian cancer.

Alexander Mazin, PhD, a professor at Drexel University's College of Medicine, and Francesca Storici, PhD, an associate professor at Georgia Tech, have dedicated their research to studying mechanisms and proteins that promote DNA repair.

In 2014, Storici and Mazin made a major breakthrough when they discovered that RNA can serve as a template for the repair of a DNA double-strand break in budding yeast, and Rad52, a member of the homologous recombination pathway, is an important player in that process.

"We provided evidence that RNA can be used as a donor template to repair DNA and that the protein Rad52 is involved in the process," said Mazin. "But we did not know exactly how the protein is involved."

In their current study, the research team uncovered the unusual, important role of Rad52: It promotes "inverse strand exchange" between double-stranded DNA and RNA, meaning that the protein has a novel ability to bring together homologous DNA and RNA molecules. In this RNA-DNA hybrid, RNA can then be used as a template for accurate DNA repair.

It appeared that this ability of Rad52 is unique in eukaryotes, as otherwise similar proteins do not possess it.

"Strikingly, such inverse strand exchange activity of Rad52 with RNA does not require extensive processing of the broken DNA ends, suggesting that RNA-templated repair could be a relatively fast mechanism to seal breaks in DNA," Storici said.

As a next step, the researchers hope to explore the role of Rad52 in human cells.

"DNA breaks play a role in many degenerative diseases of humans, including cancer," Storici added. "We need to understand how cells keep their genomes stable. These findings help bring us closer to a detailed understanding of the complex DNA repair mechanisms."

These results offer a new perspective on the multifaceted relationship between RNA, DNA and genome stability. They also may help to identify new therapeutic targets for cancer treatment. It is known that active Rad52 is required for proliferation of BRCA-deficient breast cancer cells. Targeting this protein with small molecule inhibitors is a promising anticancer strategy. However, the critical activity of Rad52 required for cancer proliferation is currently unknown.

The newly-discovered Rad52 activity in DNA repair may represent this critical protein activity that can be targeted with inhibitors to develop more specific -- and less toxic -- anti-cancer drugs. Understanding of the mechanisms of RNA-directed DNA repair may also lead to development of new RNA-based mechanisms of genome engineering.


L'Université Drexel et les chercheurs de l'Institut de technologie de la Géorgie ont découvert comment la protéine Rad52 est un acteur crucial dans la réparation de l'ADN à base d'ARN. Les résultats de leur étude, publiés dans Molecular Cell, révèlent une fonction surprenante de la protéine de recombinaison homologue Rad52. Ils peuvent également aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer.

Le rayonnement et la chimiothérapie peuvent provoquer une rupture d'ADN à double brin, l'un des types les plus nocifs d'endommagement de l'ADN. Le processus de recombinaison homologue - qui implique l'échange d'informations génétiques entre deux molécules d'ADN - joue un rôle important dans la réparation de l'ADN, mais certaines mutations génétiques peuvent déstabiliser un génome. Par exemple, les mutations dans le suppresseur de tumeur BRCA2, qui est impliqué dans la réparation de l'ADN par recombinaison homologue, peuvent causer la forme la plus mortelle de cancer du et de l' .

Alexander Mazin, Ph.D., professeur au Collège de médecine de l'Université Drexel, et Francesca Storici, Ph.D., professeur associé à Georgia Tech, ont consacré leurs recherches à l'étude des mécanismes et des protéines qui favorisent la réparation de l'ADN.

En 2014, Storici et Mazin ont fait une percée majeure lorsqu'ils ont découvert que l'ARN peut servir de modèle pour la réparation d'une rupture d'ADN double brin dans la levure bourgeonnante, et Rad52, un membre de la voie de recombinaison homologue, est un acteur important dans Ce processus.

"Nous avons fourni des preuves que l'ARN peut être utilisé comme un modèle de donneur pour réparer l'ADN et que la protéine Rad52 est impliquée dans le processus", a déclaré Mazin. "Mais nous ne savions pas exactement comment la protéine est impliquée".

Dans leur étude actuelle, l'équipe de recherche a révélé le rôle inhabituel et important de Rad52: il favorise l'échange inversé de fil entre l'ADN double brin et l'ARN, ce qui signifie que la protéine a une nouvelle capacité à rassembler des molécules d'ADN et d'ARN homologues. Dans cet hybride ARN-ADN, l'ARN peut ensuite être utilisé comme modèle pour une réparation précise de l'ADN.

Il semblait que cette capacité de Rad52 est unique dans les eucaryotes, car les protéines similaires ne le possèdent pas.

"D'une manière frappante, cette activité d'échange inversée de rad52 avec l'ARN ne nécessite pas un traitement étendu des extrémités d'ADN cassées, ce qui suggère que la réparation à l'ARN pourrait être un mécanisme relativement rapide pour sceller les ruptures dans l'ADN", a déclaré Storici.

À l'étape suivante, les chercheurs espèrent explorer le rôle de Rad52 dans les cellules humaines.

"Les ruptures d'ADN jouent un rôle dans de nombreuses maladies dégénératives chez les humains, y compris le cancer", a ajouté Storici. "Nous devons comprendre comment les cellules conservent leurs génomes stables. Ces résultats nous permettent de nous rapprocher d'une compréhension détaillée des mécanismes complexes de réparation de l'ADN".

Ces résultats offrent une nouvelle perspective sur la relation multiforme entre l'ARN, l'ADN et la stabilité du génome. Ils peuvent également aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer. On sait que Rad52 actif est nécessaire pour la prolifération de cellules cancéreuses de cancer déficitaires en BRCA. Le ciblage de cette protéine avec des inhibiteurs de petites molécules est une stratégie anticancéreuse prometteuse. Cependant, l'activité critique de Rad52 requise pour la prolifération du cancer est couramment inconnue.

L'activité Rad52 nouvellement découverte dans la réparation de l'ADN peut représenter cette activité protéique critique qui peut être ciblée avec des inhibiteurs pour développer des médicaments anticancéreux plus spécifiques et moins toxiques. La compréhension des mécanismes de la réparation de l'ADN dirigé par l'ARN peut également conduire au développement de nouveaux mécanismes d'ingénierie du génome à base d'ARN.

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Lun 19 Déc 2016 - 14:52

ROCHESTER, Minn. — Researchers at Mayo Clinic have identified an enzyme called UCHL3 that regulates the BRCA2 pathway, which is important for DNA repair. Results of this research are published online in Genes & Development.

“DNA encodes the blueprints for our body, and DNA repair is a fundamental mechanism to prevent the accumulation of mutations in DNA and human disease,” says senior author Zhenkun Lou, Ph.D., a molecular pharmacologist at Mayo Clinic.

“The BRCA2 pathway is important for DNA repair, and mutation of the BRCA2 gene is linked to increased cancer risk, especially breast cancer and ovarian cancer.”

Dr. Lou says UCHL3 is highly expressed in some cancers, and mutated or deleted in other cancers. Cancer cells with high UCHL3 expression are resistant to chemotherapy; whereas, cancer cells with low UCHL3 are more sensitive to chemotherapy. Therefore, the expression of UCHL3 could be a guide to develop more precise cancer therapy.

MEDIA CONTACT: Joe Dangor, Mayo Clinic Public Affairs, 507-284-5005,

“UCHL3 could be a potential therapeutic target to overcome resistance to chemotherapy in cancer cells that have a high level of UCHL3,” Dr. Lou says. He says UCHL3 gene also could be developed into a biomarker in the clinic to guide precision medicine.

“While more research is needed, our studies may provide a novel therapeutic venue to treat women’s cancer and thereby contribute to the health and welfare of women,” says Dr. Lou.


ROCHESTER, Minnesota - Des chercheurs de la Clinique Mayo ont identifié une enzyme appelée UCHL3 qui régule la voie BRCA2, ce qui est important pour la réparation de l'ADN. Les résultats de cette recherche sont publiés en ligne dans "Genes & Development".

«L'ADN code les plans pour notre corps, et la réparation de l'ADN est un mécanisme fondamental pour empêcher l'accumulation de mutations dans l'ADN et les maladies humaines», explique l'auteur principal Zhenkun Lou, Ph.D., un pharmacologue moléculaire à la clinique Mayo.

«La voie BRCA2 est importante pour la réparation de l'ADN, et la mutation du gène BRCA2 est liée à l'augmentation du risque de cancer, en particulier le cancer du et le cancer de l' .

Le dr. Lou dit que UCHL3 est fortement exprimé dans certains cancers, et muté ou supprimé dans d'autres cancers. Les cellules cancéreuses à haute expression de l'UCHL3 sont résistantes à la chimiothérapie; Tandis que les cellules cancéreuses à faible UCHL3 sont plus sensibles à la chimiothérapie. Par conséquent, l'expression de UCHL3 pourrait être un guide pour développer un traitement plus précis du cancer.

"UCHL3 pourrait être une cible potentielle thérapeutique pour surmonter la résistance à la chimiothérapie dans les cellules cancéreuses qui ont un niveau élevé de UCHL3", dit le Dr Lou. Il dit que le gène UCHL3 pourrait également être développé en biomarqueur dans la clinique pour guider la médecine de précision.

"Bien que de plus amples recherches soient nécessaires, nos études fournissent un lieu thérapeutique novateur pour traiter le cancer des femmes et contribuer ainsi à la santé et au bien-être des femmes", explique le Dr Lou.

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Lun 30 Mai 2016 - 15:08

Scientists at the University of Birmingham are a step closer to understanding the role of the gene BRCA1. Changes in this gene are associated with a high risk of developing breast and ovarian cancer.

The research, published in Nature Structural and Molecular Biology, explains how the gene encourages the attachment of the protein, ubiquitin, to other proteins and plays a vital role in DNA repair.

Should the results be confirmed by further studies, it is possible that patients with certain genetic changes in BRCA1 could be identified as being at higher risk of breast and ovarian cancer.

The gene BRCA1 makes a protein that can attach ubiquitin, which helps to regulate processes in the body, to other proteins. However little was known about the importance of this activity in DNA repair.

The new research has found that this attachment of ubiquitin by BRCA1, its 'ubiquitin ligase activity', is needed for a specific type of DNA repair that is 'error-free', known as homologous recombination. It is known that cells without this type of DNA repair can develop mutations leading to cancer development. Cells lacking the BRCA1 ubiquitin ligase activity were found to be sensitive to certain DNA damaging agents that need homologous recombination in for repair.

Dr Jo Morris, lead author from the University of Birmingham, explained, "We know that loss of BRCA1 is associated with a high risk of breast cancer, so getting to grips with understanding this gene has been a major aim of breast cancer research. This study may explain why some cancer predisposing mutations are found in the front part of the BRCA1 gene -- the part that allows it to function as a ubiquitin ligase."

The team sought to identify how BRCA1 manages to perform the ubiquitin attachment role, and found that it relies on a part of a partner protein, called BARD1.

Using changed versions of BARD1, and leaving the BRCA1 protein untouched, they were able to identify the attachment function of BRCA1 and show that it is needed for the cell response to, and proper repair of, DNA damage.

Dr Morris added, "Our finding that BRCA1 has several independent functions in DNA repair has implications for treatment. Clinicians are currently worried that breast cancer patients with low or absent BRCA1 may become resistant to therapeutic agents such as Olaparib. Our data show that cancer cells without BRCA1 have more than one "Achilles heel," and so there are more ways to target cancers and therefore to prevent tumours becoming resistant to treatment."


Les scientifiques de l'Université de Birmingham font un pas de plus pour comprendre le rôle du gène BRCA1. Des changements dans ce gène sont associées à un risque élevé de développer un cancer du sein et de l'ovaire.

La recherche, publiée dans Nature Structural and Molecular Biology, explique comment le gène encourage la fixation de la protéine, l'ubiquitine à d'autres protéines et joue un rôle essentiel dans la réparation d'ADN.

Si les résultats sont confirmés par d'autres études, il est possible que les patients atteints de certains changements génétiques BRCA1 pourraient être identifiés comme étant à risque élevé de cancer du et de l'  .

Le gène BRCA1 produit une protéine qui peut attacher l'ubiquitine, qui aide à réguler les processus dans le corps, à d'autres protéines. Cependant, on savait peu sur l'importance de cette activité dans la réparation d'ADN.

La nouvelle recherche a trouvé que cet attachement de l'ubiquitine par BRCA1, son «activité de ligase ubiquitine ', est nécessaire pour un type spécifique de réparation de l'ADN qui est« sans erreur », connue sous le nom de recombinaison homologue. Il est connu que les cellules sans ce type de réparation de l'ADN peuvent développer des mutations conduisant au développement du cancer. Des cellules dépourvues de l'activité de ligase d'ubiquitine BRCA1 se sont avérés être sensibles à certains agents endommageant l'ADN qui nécessitent une recombinaison homologue pour réparation.

Le dr Jo Morris, auteur principal de l'Université de Birmingham, a expliqué: «Nous savons que la perte de BRCA1 est associée à un risque élevé de cancer du , de sorte que la prise en main par la compréhension de ce gène a été un objectif majeur de la recherche sur le cancer du sein. Cette étude pourrait expliquer pourquoi certaines mutations qui prédisposent au cancer se trouvent dans la partie avant du gène BRCA1 - la partie qui lui permet de fonctionner comme une ligase ubiquitine ".

L'équipe a cherché à déterminer comment BRCA1 parvient à jouer le rôle de fixation de l'ubiquitine, et a constaté qu'il repose sur une partie d'une protéine partenaire, appelé BARD1.

En utilisant des versions changées de BARD1, et en laissant la protéine BRCA1 intacte, ils ont pu identifier la fonction de fixation de BRCA1 et montrer qu'elle est nécessaire pour la réponse cellulaire à, et la bonne réparation des dommages de l'ADN.

Le dr Morris a ajouté: «Notre découverte que BRCA1 a plusieurs fonctions indépendantes de réparation de l'ADN a des implications pour le traitement. Les cliniciens sont actuellement inquiets que les patientes atteintes de cancer du sein avec BRCA1 faible ou absent puissent devenir résistantes à des agents thérapeutiques tels que Olaparib. Nos données montrent que les cellules cancéreuses sans BRCA1 ont plus d'un «talon d'Achille», et donc il y a plus d'une façon de cibler les cancers et donc pour prévenir les tumeurs de devenir résistantes au traitement. "

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Ven 6 Nov 2015 - 17:19

Cancer cells with mutations in BRCA1 or BRCA2 genes, which serve a vital role in preserving the integrity of the genetic code, are key targets for cancer therapeutics. Yet, few agents can selectively eliminate cells deficient in BRCA, and none can do so without the risk of inducing drug resistance. But scientists at the Lewis Katz School of Medicine at Temple University (LKSOM) now think they can help overcome that problem, thanks to their discovery of a small molecule that selectively kills BRCA-deficient cancer cells by blocking the activity of an alternative DNA repair pathway.

According to Richard T. Pomerantz, PhD, Assistant Professor of Medical Genetics and Molecular Biochemistry in the Fels Institute for Cancer Research at LKSOM, and senior investigator of the study, cancer cells deficient in BRCA proteins, which normally promote a major mechanism of DNA repair known as homologous recombination, become dependent on an alternative DNA repair pathway mediated by a protein called RAD52. Dr. Pomerantz and colleagues are the first to show that the selective inhibition of RAD52 with a small molecule known as 6-hydroxy-DL-dopa (6-OH-dopa) can block the growth of BRCA-deficient cancer cells in vitro, including cells obtained from leukemia patients.

The new findings were published online November 5 in the journal Chemistry & Biology.

"Every cell has redundant DNA repair pathways," Dr. Pomerantz explained. "If the main DNA repair pathway, BRCA-mediated homologous recombination, becomes defective, cancer cells adapt and still proliferate."

Previous studies had shown that the suppression of RAD52 in cells that already harbor mutations in BRCA1 or BRCA2 causes the cells to die. Cells with normally functioning BRCA proteins, on the other hand, are unaffected by the loss of RAD52 activity, because the primary BRCA-mediated DNA repair mechanism is intact.

Prior to the new study, however, no one had identified a small molecule inhibitor of RAD52. RAD52 works by forming a large ring structure that binds to single strands of DNA, and similar to many other DNA-binding proteins, it lacks enzymatic activity. Those features present significant challenges in drug discovery, and in fact, DNA-binding proteins traditionally have been considered to be beyond the reach of even small molecule inhibitors.

Dr. Pomerantz and colleagues screened more than 18,000 compounds before finding 6-OH-dopa, the only small molecule that consistently prevented RAD52 from binding to single-stranded DNA. Experiments in cells showed that 6-OH-dopa is specific for RAD52 and acts by disrupting RAD52 ring structures. In BRCA-deficient cells, treatment with the molecule resulted in reduced cell growth and viability. In contrast, BRCA-proficient cells were mostly unaffected, demonstrating the potential for a new form of precision medicine.

"The effect is like knocking out two legs of a table that normally is supported by four legs. One leg is lost to BRCA mutations and another to RAD52 inhibition. With only two legs left, the table collapses," Dr. Pomerantz explained. "Normal cells are left on three legs, due to only RAD52 inhibition, so they survive."

The discovery of 6-OH-dopa has therapeutic implications for more than just breast and ovarian cancer -- the diseases most widely associated with BRCA mutations. Cancers of the lung, prostate, and pancreas, as well as leukemia, also exhibit BRCA deficiencies.

Dr. Pomerantz is moving forward with plans to further develop the small molecule and to identify additional RAD52 inhibitors for testing in BRCA-deficient animal models. With support from the National Institutes of Health (NIH) and the Department of Defense (DoD) and collaborations with Dr. Tomasz Skorski of the Department of Microbiology and Immunology and Fels Institute for Cancer Research at LKSOM, with researchers at the Moulder Center for Drug Discovery at LKSOM, and with scientists at the Rockefeller University, Dr. Pomerantz is hopeful that this line of research will eventually lead to clinical trials.


Les cellules cancéreuses avec des mutations dans les gènes BRCA1 ou BRCA2, qui jouent un rôle essentiel dans la préservation de l'intégrité du code génétique, sont des cibles clés pour la thérapeutique du cancer. Pourtant, quelques agents peuvent sélectivement éliminer les cellules déficientes en gène BRCA, mais aucun ne peut le faire sans le risque d'induire une résistance aux médicaments. Mais les scientifiques de l'École Lewis Katz de médecine à l'Université Temple (de LKSOM) pensent maintenant qu'ils peuvent aider à surmonter ce problème, grâce à leur découverte d'une petite molécule qui tue sélectivement les cellules cancéreuses déficientes en BRCA en bloquant l'activité d'une voie de réparation d'ADN de remplacement.

Selon Richard T. Pomerantz, PhD, professeur adjoint de génétique médicale et de biochimie moléculaire à l'Institut Fels for Cancer Research à LKSOM, et investigateur principal de l'étude, les cellules cancéreuses déficientes en protéines BRCA, qui favorisent normalement un important mécanisme de réparation de l'ADN connu sous le nom recombinaison homologue, deveniennent dépendantes d'une voie de réparation d'ADN à médiation par une variante appelée protéine RAD52. Le Dr. Pomerantz et ses collègues sont les premiers à montrer que l'inhibition sélective de RAD52 avec une petite molécule connue sous le nom de 6-hydroxy-DL-dopa (6-OH-dopa) peut bloquer la croissance des cellules cancéreuses BRCA-deficientes in vitro, y compris obtenus à partir de cellules de patient avec la leucémie.

Les nouveaux résultats ont été publiés en ligne le 5 Novembre dans la revue Chemistry & Biology.

"Chaque cellule a des voies redondantes de réparation d'ADN», a expliqué le Dr Pomerantz. «Si la voie de réparation d'ADN principal, si la voie de composition homologue médiée par BRCA devient défectueuse, les cellules cancéreuses s'adaptent et continuent à proliférer."

Des études antérieures avaient montré que la suppression de RAD52 dans les cellules qui hébergent déjà des mutations dans BRCA1 ou BRCA2 provoque la mort des cellules. Les cellules avec des protéines qui fonctionnent normalement avec BRCA d'autre part, ne sont pas affectés par la perte de l'activité de RAD52, parce que le mécanisme primaire de réparation de l'ADN à médiation BRCA est intact.

Avant la nouvelle étude, cependant, personne n'avait identifié une petite molécule inhibitrice de RAD52. RAD52 fonctionne en formant une grande structure en anneau qui se lie aux brins d'ADN simples, et semblable à beaucoup d'autres protéines de liaison à l'ADN, il est dépourvu d'activité enzymatique. Ces caractéristiques présentent des défis importants dans la découverte de médicaments, et en fait, les protéines de liaison à l'ADN ont été traditionnellement considéré comme au-delà de la portée des inhibiteurs, même de petites molécules.

Le Dr Pomerantz et ses collègues ont examiné plus de 18.000 composés avant de trouver 6-OH-dopa, la seule petite molécule qui empêche RAD52 de se lier à l'ADN à simple brin. Des expériences ont montré que, dans les cellules,  6-OH-dopa est spécifique de RAD52 et agit en perturbant les structures cycliques de RAD52. Dans les cellules déficientes en BRCA, le traitement avec la molécule a donné lieu à la croissance cellulaire et la viabilité réduites. En revanche, les cellules avec BRCA compétent y étaient peu sensibles, ce qui démontre le potentiel d'une nouvelle forme de médecine de précision.

"L'effet est comme enlever deux pieds d'une table qui est normalement pris en charge par quatre pieds. Une jambe est perdue avec des mutations BRCA et une autre jambe avec l'inhibition de RAD52. Avec seulement deux jambes gauche, la table effondre," a expliqué le Dr Pomerantz. "Les cellules normales sont laissées sur trois jambes, en raison de la seule inhibition ne RAD52, aussi elles survivent."

La découverte de 6-OH-dopa a des implications thérapeutiques pour plus que juste le cancer du et de l'  - les maladies les plus largement associées à des mutations BRCA. Les cancers du , de la et du , ainsi que la leucémie , présentent également des carences BRCA.

Le dr Pomerantz va de l'avant avec des plans pour développer davantage la petite molécule et d'identifier des inhibiteurs de RAD52 supplémentaires pour les essais sur des modèles animaux déficients en BRCA., le Dr Pomerantz a bon espoir que cette ligne de recherche mènera éventuellement à des essais cliniques.


Dernière édition par Denis le Sam 16 Juil 2016 - 11:52, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Mer 11 Sep 2013 - 15:50

Sep. 10, 2013 — Medical researchers at the University of Alberta have made a basic science discovery that advances the understanding of how DNA repairs itself. When DNA becomes too damaged it ultimately leads to cancer.
Share This:

Faculty of Medicine & Dentistry researcher Mark Glover and his colleagues published their findings in the peer-reviewed journal, Structure (Cell Press), earlier this summer. For years, scientists thought two key proteins involved in DNA repair operated in exactly the same way. Glover's team discovered how the proteins operate and communicate is vastly different -- information that could lead to improved cancer treatments.

Glover explains that a protein known as BRCA1 acts like a hallway monitor -- constantly scanning DNA for damage. At the first sign of problems, this protein figures out what kind of help is needed, and "radios" in a cleanup crew of other proteins.

A second protein, known as TopBP1, ensures that DNA can copy itself when needed. When this process stalls due to DNA damage, this protein also calls in a cleanup crew. But Glover likens its method of communication to tweets, rather than radio.

"The two proteins may be related and look very similar, but their roles and the way they communicate are in fact very different, which was surprising to us," Glover says. "Each protein plays a role in recognizing damaged regions of DNA, but the problem they each solve is different.

"The question now is how can we use this information to try to improve cancer therapies? Could we temporarily knock out cancer DNA's ability to repair itself from radiation damage? Could we administer radiation at a point that prevents cancer DNA from copying itself? Could we inhibit the activity of proteins that are normally trying to run around and fix the damage?

"Maybe some of these ideas could ultimately translate into less radiation or chemotherapy needed for patients, if the treatment can be more targeted," says Glover, who works in the Department of Biochemistry.

His team is continuing its research in this area, and wants to learn more about the role of the TopBP1 protein and why it favours communicating with a specific protein. They also want to conduct tests in their lab to see if the use of certain medications could alter the way these proteins work in a way that could result in new or improved cancer treatments.

Glover's lab members make 3-D images of proteins, making it easier to understand and see how proteins work.

10 septembre 2013 - Des chercheurs en médecine de l'Université de l'Alberta ont fait une découverte scientifique de base qui fait avancer la compréhension de la façon dont l'ADN se répare lui-même. Lorsque l'ADN est trop endommagé, il conduit finalement à un cancer.

La Faculté de médecine et de dentisterie chercheur Mark Glover et ses collègues ont publié leurs résultats dans la revue scientifique , Structure (Cell Press), plus tôt cet été . Pendant des années, les scientifiques pensaient que deux protéines clés impliquées dans la réparation de l'ADN fonctionnaient exactement de la même façon. L'équipe de Glover a découvert que les protéines fonctionnent et communiquent de façon très différente - des informations qui pourraient mener à de meilleurs traitements du cancer.

Glover explique qu'une protéine appelée BRCA1 agit comme un moniteur - la numérisation des dommages de l'ADN est constante. Au premier signe de problèmes, cette protéine figure quel type d'aide est nécessaire, et fait une radio par une équipe de balayage avec d'autres protéines .

Une deuxième protéine , connue sous le nom TopBP1 , assure que l'ADN peut se copier en cas de besoin . Lorsque ce processus cale en raison de dommages à l'ADN , cette protéine appelle également une équipe de nettoyage . Mais Glover compare sa méthode de communication à un tweet, plutôt qu'à une  radio.

"Les deux protéines peuvent être liés et se ressemblent beaucoup , mais leurs rôles et la façon dont ils communiquent sont en fait très différente, ce qui est surprenant pour nous », dit Glover. " Chaque protéine joue un rôle dans la reconnaissance des régions endommagées de l'ADN , mais le problème qu'ils résolvent chacun est différent.

" La question est maintenant de savoir comment nous pouvons utiliser cette information pour essayer d'améliorer les traitements contre le cancer ? Peut-on frapper temporairement la capacité de l'ADN cancereux de se réparer des dommages causés par le rayonnement ? Peut-on administrer un rayonnement à un point qui empêche l'ADN cancereux de se copier lui-même ? Pourrions-nous inhiber l'activité des protéines qui normalement essaient de s'activer et de réparer les dégâts ?

"Peut-être que certaines de ces idées pourrait finalement se traduire par moins de radiation ou de chimiothérapie nécessaire pour les patients , si le traitement peut être plus ciblée », dit Glover, qui travaille dans le Département de biochimie .

Son équipe poursuit ses recherches dans ce domaine, et veut en savoir plus sur le rôle de la protéine TopBP1 et pourquoi elle favorise la communication avec une protéine spécifique. Ils veulent également procéder à des essais dans leur laboratoire pour voir si l'utilisation de certains médicaments pourrait modifier la façon dont ces protéines fonctionnent d'une manière qui pourrait entraîner des traitements nouveaux ou améliorés du cancer.

Les membres du laboratoire de Glover font des images 3D des protéines , ce qui rend plus facile à comprendre et aide à voir comment les protéines fonctionnent.

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Jeu 25 Juil 2013 - 18:29

Les chercheurs canadiens du centre de recherche sur le cancer "Princesse Margaret", dans l'Ontario, ont découvert comment les mutations du gène BRCA1 parviennent à déclencher le développement des cancers du sein et de l'ovaire, et pourquoi les femmes porteuses de ces mutations présentent un risque fortement accru de développer ces types de cancer.

Selon cette étude, la clé de ce mécanisme de cancérogenèse résiderait dans l'action de l'œstrogène qui favorise la survie de cellules présentant des mutations.

"Sans ces œstrogènes, ces cellules endommagées ne devraient pas menacer l'hôte, mais à cause de l'action de cette œstrogène, ces cellules altérées peuvent non seulement survivre mais se développer et former des cancers du sein et de l'ovaire", soulignent les professeurs Mona Gauthier et Tak Mak, qui ont dirigé ces recherches

Ces travaux ont pu montrer que l'interaction entre le gène BRCA1 et un gène régulateur, Nrf2, régulait la réponse anti-oxydante des cellules. Dans les cellules saines, BRCA1 assure la réparation de l’ADN endommagé, en association avec Nrf2.

Mais ce mécanisme malheureusement se dérègle lorsque le gène BRCA1 est victime d'une mutation. Dans ce cas, il devient incapable de réparer l'ADN et ne peut plus communiquer avec Nrf2, ce qui entraîne la perte de sa fonction anti-oxydante.

Normalement, le stress oxydatif détruit les cellules qui perdent cette fonction de BRCA1. Mais dans le cas du sein et de l'ovaire, les œstrogènes vont jouer un rôle particulièrement néfaste en protégeant les cellules possédant le gène BRCA1 déficient et en permettant une collaboration avec Nrf2 qui va empêcher la mort des cellules malades et permettre le développement d'un cancer .

La découverte de cette voie de communication spécifique entre BRCA1, Nrf2 et l’œstrogène dans la promotion de ces cancers de la femme explique pourquoi la perte d'un gène suppresseur de tumeur normalement actif dans tous les tissus se traduit par un développement spécifique des cancers du et de l’ .

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Mer 15 Mai 2013 - 18:55

Uné équipe de Montpellier conduit une étude pour tester l'efficacité des anti-aromatases en prévention des cancers du sein héréditaires.

Angelina Jolie a révélé ce mardi avoir subi une double mastectomie. L'actrice est porteuse d'un gène défectueux qui augmente ses risques de développer un cancer du sein Une annonce qui a agité aussi bien la sphère people que le monde médical. En effet, cette lourde opération consiste en l'ablation des deux seins. Une Américaine concernée sur 3 choisit cette option. Mais en France, le recours à la chirurgie reste exceptionnel: moins de 5% des femmes y ont recours.
Entre la méthode radicale proposée aux Etats-Unis et la surveillance active mis en place dans les centres français, un alternative médicamenteuse pourrait bien voir le jour.

Une étude est actuellement menée par l'équipe du Pr Pascal Pujol au CHU de Montpellier. Les recherches portent sur les effets préventifs des anti-aromatases. Déjà utilisées dans le traitement du cancer du sein, ces molécules agissent sur le facteur hormonal en supprimant l'action des oestrogènes sur les cellules du cancer du sein. L'essai développé à Montpellier s'adresse à des femmes porteuses de gènes défectueux. L'étude compare deux groupes, l'un qui reçoit des anti-aromatases et l'autre un placebo. Les chercheurs en sont à la moitié des inclusions et les résultats sont espérés d'ici un an ou deux.

Ecoutez le Pr Pascal Pujol, oncologue au CHU de Montpellier: « Les anti-aromatases vont supprimer l'action des oestrogènes sur les cellules de cancer du sein. Elles sont utilisées depuis plus de 10 ans avec succès dans le traitement de ces cancers ».

Mais en attendant les résultats, l'équipe du Pr Pascal Pujol fonde de grands espoirs dans cette piste de recherche car les anti-aromatases ont déjà prouvé leur efficacité dans la prévention du cancer du sein pour certaines femmes à risque. Un essai auquel a participé le CHU de Montpellier a déjà été mené en 2011 sur 4000 femmes comportant un risque familial moins important que celui lié à la génétique. Ces femmes avaient un risque lié à l'âge, mais aussi à des antécédents familiaux et de lésions mammaires bénignes. Résultat: une diminution de 65 % du risque de développer un cancer de sein grâce à cette alternative médicamenteuse.

Ecoutez le Pr Pascal Pujol, oncologue au CHU de Montpellier: « les résultats en 2011 on été extrêmement significatifs ».

Enfin, le Pr Pascal Pujol souligne que ces anti-aromatases ont peu d'effets secondaires, seules quelques douleurs articulaires ont été observées et la probabilité d'avoir ces effets n'est que de 5%. De plus, ces inhibiteurs n'entraînent pas de morbidité cardio-vasculaire, ni d'incidents de nouveaux cancers.

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Mer 15 Mai 2013 - 10:06

La mastectomie préventive, c'est pour qui ?

Les femmes qui se croient à risque doivent d'abord rencontrer un conseiller génétique, explique John Keyserlingk, directeur médical du centre du sein VM Médical, afin d'évaluer leur bagage génétique. Si les risques sont évalués à plus de 10 %, un test génétique est proposé afin de déterminer la présence de gènes BRCA1 ou BRCA2, preuve d'une mutation génétique. Comme ce dépistage est couvert par la Régie de l'assurance maladie, il faut prévoir d'un à deux ans d'attente. Enfin, si le dépistage s'avère positif (comme dans le cas d'Angelina Jolie), la mastectomie préventive peut être envisagée. Mais attention, il ne s'agit pas de la seule option possible : un suivi serré et une médication peuvent aussi être proposés. En matière de prévention, dans un cas de haut risque (jusqu'à 85 %) comme celui-ci, « la mastectomie sous-cutanée est la meilleure solution, et de loin «, tranche le chirurgien oncologue.

Est-ce une opération importante ?

« Ça n'est pas une opération complexe comme une transplantation cardiaque «, précise le chirurgien. Pour vulgariser, il compare la mastectomie à l'art de vider un oeuf. « On préserve l'écaille, la peau, et on vide l'intérieur, par une petite incision. On se débarrasse du terrain où pourrait pousser une tumeur. «

Pour la reconstruction, généralement immédiate, on insère par la même incision un « expandeur «, une sorte de prothèse gonflable. En tout, l'opération dure environ quatre heures, et la patiente peut repartir le lendemain.

Est-ce que beaucoup de femmes y ont recours ?

Pour l'instant, environ 8 % des Québécoises porteuses de cette mutation génétique ont recours à une mastectomie préventive, révèle une étude de l'Université de Toronto. En Ontario, la proportion est de 22 %, et dans l'Ouest, de 46 %. Mais cette proportion est appelée à augmenter. « Parce qu'on en parle plus, et que de plus en plus de femmes sont dépistées «, croit John Keyserlingk, dont le nombre d'opérations a plus que doublé en 10 ans.

Aux États-Unis, c'est la norme. « La plupart des femmes chez qui l'on détecte un gène BRCA1 ou BRCA2 finissent par subir une mastectomie «, confirme Todd Tuttle, chef du service en oncologie chirurgicale à l'Université du Minnesota.

Y a-t-il des risques ?

Bien sûr, toute opération comporte des risques en terme d'infection. Psychologiquement, la mastectomie peut aussi avoir des conséquences sur le rapport au corps et l'estime de soi. « Mais c'est surtout l'énorme soulagement d'être libérée du stress de vivre avec une mutation génétique qui ressort «, signale Kelly Metcalfe, professeure en infirmerie à l'Université de Toronto.

Faut-il craindre un effet Angelina Jolie ?

C'est l'inquiétude du chercheur Todd Tuttle. « J'espère que les femmes qui vont aller de l'avant vont le faire pour elles, et non parce qu'une vedette l'a fait... « Au contraire, rétorque la chercheuse Kelly Metcalfe : « Je crois qu'Angelina Jolie a fait beaucoup pour la cause. Bien des femmes viennent d'apprendre qu'il existe des tests de dépistage. Et qu'une fois dépistées, elles peuvent agir. Alors oui, je crois que c'est une bonne nouvelle. «

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MessageSujet: Re: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Mer 16 Nov 2011 - 13:08

Les chercheurs ont constaté une interaction importante entre les gènes BRCA1 et une autre protéine appelée RHAMM (codée par le gène HMMR). Ces deux protéines agissent sur un mécanisme moléculaire jusqu'alors inconnu qui régule la polarité des cellules épithéliales. Les chercheurs ont montré que les gènes BRCA1 et RHAMM contrôler le développement normal des cellules épithéliales du sein. Si un ou deux de ces gènes subit des mutations, l'architecture et le développement normal des cellules du est modifiée de façon à augmenter le risque d'un type de tumeur spécifique.

«Les Porteuses de la mutation du gène BRCA1 présentent un risque élevé de cancer du sein», a déclaré Pujana, mais ces mutations présentent une importance variable, ce qui peut s'expliquer en partie par d'autres facteurs génétiques tels que la variante identifiée dans HMMR." Une variante génétique commune des HMMR augmente légèrement (environ 1,1 fois) le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses de mutations BRCA1. "Par conséquent, en soi, cette variante ne justifie pas une analyse génétique», explique Pujana.

Mais, si d'autres mutations sont ajoutées qui ont également l'effet de modifier légèrement le risque - et une vingtaine sont connus maintenant - alors cela peut varier considérablement le risque de développer cancer du sein chez ces femmes.

L'étude de ces variantes génétiques est dirigée vers le développement plus précis de modèles génétiques permettant de prédire le risque de cancer chez les femmes qui portent des mutations BRCA1 ou BRCA2, et donc de les aider à prendre des mesures préventives appropriées. Les variantes sont également associés à différents types de tumeurs, avec des implications importantes pour le pronostic de la patiente.

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MessageSujet: Pourquoi la mutation du gène BRCA donne le cancer   Lun 10 Déc 2007 - 14:02

Des chercheurs disent avoir découvert un facteur susceptible d'expliquer pourquoi les femmes qui héritent d'une mutation du gène BRCA1 courent un risque élevé de développer un cancer du sein. Et cette découverte pourrait faire avancer la recherche de nouveaux traitements.

Un deuxième gène, PTEN, joue un rôle crucial, affirment les chercheurs dans une étude rendue publique dimanche.

Les scientifiques savent depuis longtemps que le gène BRCA1 répare normalement les dommages causés aux autres gènes. S'il est affaibli par des mutations, les dommages non réparés pourraient conduire au cancer. Mais les chercheurs ne savaient pas comment cela pouvait se produire.

La nouvelle étude pointe du doigt le PTEN, qui agit normalement comme un frein au cancer. Les chercheurs ont constaté que dans les cancers du sein associés à une mutation du gène BRCA1, le gène PTEN est souvent brisé et n'est pas réparé, ce qui déclenche une cascade chimique menant à une tumeur maligne.

Selon le docteur Ramon Parsons de l'Université Columbia, qui fait le compte rendu de l'étude avec des collègues sur le site Internet de Nature Genetics, c'est probablement là un élément majeur expliquant qu'un défaut du gène BRCA1 peut entraîner un cancer du sein.

Le gène PTEN est connu depuis une dizaine d'années, et les sociétés pharmaceutiques ont effectué des tests sur des animaux pour trouver des moyens d'interrompre cette cascade - avec des résultats encourageants, d'après le Dr Parsons.

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