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 la protéine, le gène Myc.

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Denis
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MessageSujet: Re: la protéine, le gène Myc.   Ven 4 Mar 2016 - 17:46

Walter and Eliza Hall Institute researchers have uncovered a protein that is key to the development of blood cancers caused by a common genetic error.

The discovery is a missing piece in the puzzle of understanding how high levels of a protein called MYC drive cancer development, and may to lead to future strategies for early treatment or possibly even prevention of these cancers.

Seventy per cent of human cancers have abnormally high levels of MYC, which forces cells into unusually rapid growth.

Dr Stephanie Grabow, Dr Brandon Aubrey, Professor Andreas Strasser and colleagues at the Walter and Eliza Hall Institute discovered that blood cancers driven by MYC could be prevented by lowering the levels of another protein, called MCL-1.The research was published in the journal Cell Reports.

Dr Grabow said the developing cancer cells were dependent on MCL-1, a protein that keeps stressed cells alive by preventing programmed cell death (apoptosis). "No one had realised just how vulnerable cells undergoing cancerous changes are to a relatively minor reduction in the levels of MCL-1," she said. "We found that MCL-1 is critical for keeping developing cancer cells alive through the stressful events that cause the transformation of a healthy cell into a cancerous cell.

"This result is particularly exciting because MCL-1 inhibitors are already in development as anti-cancer drugs," Dr Grabow said. "Our colleagues had previously discovered that reducing the activity of MCL-1 is a promising strategy to treat malignant MYC-driven cancers. We have now shown that the same approach might be able to prevent those cancers from forming in the first place."

Dr Aubrey, who is also a clinical haematologist at The Royal Melbourne Hospital, said the research could inform future strategies to prevent cancer.

"Early treatment or even cancer prevention are likely to be a more effective way to fight cancer than treating an established cancer after it has already formed and made a person sick," he said.

"Cancer researchers are building a better picture of who is at risk of developing cancer, and enhancing how we can detect early stage cancer in people before it has grown to the point of causing illness. Our research has suggested that dependency on MCL-1 could be a key vulnerability of many developing cancers. In the future MCL-1 inhibitors might have potential benefit for treating the very early stages of MYC-driven cancers, or we may even be able use these agents to prevent people from getting cancer in the first place," Dr Aubrey said.


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Les chercheurs de Walter et Eliza Hall Institute ont découvert une protéine qui est essentielle pour le développement de cancers du sang causé par une erreur génétique commune.

La découverte est une pièce manquante dans le puzzle de la compréhension de comment des niveaux élevés de MYC "drive" le développement du cancer, et cette découverte peut conduire à des stratégies futures pour le traitement précoce ou peut-être même la prévention de ces cancers.

Soixante-dix pour cent des cancers humains ont des niveaux anormalement élevés de MYC, qui force les cellules à une croissance exceptionnellement rapide.

Le dr Stephanie Grabow, Dr Aubrey Brandon, le professeur Andreas Strasser et ses collègues de l'Institut Walter et Eliza hall ont découvert que les cancers du sang entraînés par MYC pourraient être évités en abaissant les niveaux d'une autre protéine, appelée recherche MCL-1.La recherche a été publié dans la revue Cell Reports.

Dr Grabow a déclaré que les cellules cancéreuses en développement dépendaient de MCL-1, une protéine qui maintient les cellules stressées en vie en empêchant la mort cellulaire programmée (apoptose). "Personne ne l'avait réalisé à quel point les cellules subissant des changements cancéreux sont vulnérables à une réduction relativement mineure dans les niveaux de MCL-1," dit-elle. "Nous avons constaté que MCL-1 est essentiel pour maintenir les cellules cancéreuses en voie de développement vivantes à travers les événements stressants qui provoquent la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse.

"Ce résultat est particulièrement intéressant car les inhibiteurs de MCL-1 sont déjà en développement en tant que médicaments anti-cancer», a déclaré le Dr Grabow. «Nos collègues avaient déjà découvert que la réduction de l'activité de MCL-1 est une stratégie prometteuse pour traiter les cancers conduit par MYC. Nous avons maintenant montré que la même approche pourrait être en mesure de prévenir ces cancers de se former en premier lieu."

Dr Aubrey, qui est aussi un hématologue clinique à l'Hôpital Royal Melbourne, a déclaré la recherche pourrait éclairer les stratégies futures pour prévenir le cancer.

"Un traitement précoce ou même la prévention du cancer sont susceptibles d'être un moyen plus efficace pour lutter contre le cancer que le traitement d'un cancer créé après qu'il a déjà formé et a fait une personne malade," dit-il.

«Les chercheurs du cancer sont en train de se faire une meilleure idée de qui est à risque de développer un cancer, et d'améliorer la façon dont nous pouvons détecter le cancer à un stade précoce chez les personnes avant qu'il ait augmenté au point de provoquer des maladies. Notre recherche a suggéré que la dépendance sur MCL-1 pourrait être une vulnérabilité clé de nombreux cancers en développement. dans le futur, les inhibiteurs de MCL-1 pourrait avoir l'avantage potentiel de traiter des stades très précoces de cancers conduits par MYC, ou on peut même ces agents pourraient être utilisés pour empêcher les gens d'avoir le cancer en première lieu », a déclaré le Dr Aubrey.

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MessageSujet: Re: la protéine, le gène Myc.   Sam 5 Sep 2015 - 8:17

In a way, cancer resembles a runaway car with a gas pedal stuck to the floor, hurling out of control.

Most new targeted cancer therapies seek to fix the gas pedal itself, and thus thwart the aggressive behavior of the tumor. But for many types of cancers, the pedal simply cannot be repaired, so new alternatives are desperately needed. A team at Baylor College of Medicine has discovered a way to step on the brakes of some of the deadliest cancers.

"Almost thirty percent of all malignancies are driven by the cancer gene MYC. No one has been able to turn this gene off, and thus patients with MYC-driven cancers often lack effective therapies," said Dr. Thomas (Trey) F. Westbrook, associate professor in the department of biochemistry and molecular biology and molecular and human genetics at Baylor. "Like killing the engine of a runaway car, we have found a new way to kill cancers driven by MYC. We can do this by inhibiting a molecular machine within the cancer cell called the spliceosome." A report on their work appears online in the journal Nature.

Westbrook and colleagues have discovered that MYC-driven cancers depend on the spliceosome to survive.

"The spliceosome is a complex machine composed of many proteins," said Tiffany Hsu, an M.D./Ph.D student in the Medical Scientist Training Program and lead author of the study. "This machine helps cancers 'read' their instruction manual by deleting unnecessary steps. When we inhibit the spliceosome, cancers can no longer understand their instructions for growth and survival."

In their study, Westbrook, Hsu and colleagues found that inhibition of the spliceosome using a new drug kills tumor cells but leaves noncancerous tissues unaffected in mouse models.

"This study is a promising step towards helping patients with deadly cancers driven by MYC. We're also excited to discover a new side to the MYC oncogene, which is one of the most intensely studied but enigmatic cancer genes," said Hsu.

MYC rewires the cancer cell, and changes many things like production of the building blocks that every tumor cell needs. But this rewiring also confers new stresses and new vulnerabilities in cancer cells. "If we could learn how to exacerbate those stresses, we could kill the cancer cell without harming normal tissues," said Westbrook, also a member of the Dan L. Duncan Cancer Center, an NCI-Designated Comprehensive Cancer Center, at Baylor. "The spliceosome may be a critical piece of the puzzle."

While spliceosome inhibitors are unlikely to provide an answer to all cancers, they are promising candidates for some aggressive malignancies like triple negative breast cancer, a common and particularly virulent form of the disease.


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D'une certaine façon, le cancer ressemble à l'emballement d'une voiture avec une pédale de gaz coincée à fond, et lançée hors de contrôle.

La plupart des nouvelles thérapies ciblées du cancer cherchent à fixer la pédale de gaz elle-même, et ainsi contrecarrer le comportement agressif de la tumeur. Mais pour de nombreux types de cancers, la pédale ne peut tout simplement pas être réparée, donc de nouvelles alternatives sont désespérément nécessaires. Une équipe au Baylor College of Medicine a découvert une façon de peser sur les freins de certains des cancers les plus mortels.

"Presque trente pour cent de toutes les tumeurs malignes sont entraînées par le gène MYC du cancer. Personne n'a été en mesure de fermer ce gène, et donc les patients atteints de cancers entraîné MYC manquent souvent des thérapies efficaces," a déclaré le Dr Thomas (Trey) F. Westbrook , professeur agrégé au département de biochimie et de biologie moléculaire. "C'est Comme arrêter le moteur d'une voiture partie en s'emballant, nous avons trouvé une nouvelle façon de tuer les cancers conduits par MYC. Nous pouvons le faire en inhibant une machine moléculaire à l'intérieur de la cellule cancéreuse appelée spliceosome (épissage) ." Un rapport sur leur travail apparaît en ligne dans la revue Nature.

Westbrook et ses collègues ont découvert que les cancers entraîné MYC dépendent de L'épissage pour survivre.

"L'épissage est une machine complexe composé de nombreuses protéines", a déclaré Tiffany Hsu, un étudiant de MD/Ph.D dans le Programme de formation scientifique médicale et auteur principal de l'étude. "Cette machine permet aux cancers de la lire le manuel d'instruction en supprimant les étapes inutiles. Quand nous inhibons l'épissage, les cancers ne peuvent plus comprendre leurs instructions pour la croissance et la survie."

Dans leur étude, Westbrook, Hsu et ses collègues ont constaté que l'inhibition de l'épissage (spliceosome) en utilisant un nouveau médicament tue les cellules tumorales, mais laisse les tissus non cancéreux non affectées dans des modèles murins.

«Cette étude est une étape prometteuse en vue d'aider les patients atteints de cancers mortels entraînés par MYC. Nous sommes également ravis de découvrir une nouvelle facette de l'oncogène MYC, qui est l'un des gènes de cancer les plus intensément étudiés mais énigmatiques", a dit Hsu.

MYC recâble la cellule cancéreuse, et change beaucoup de choses comme la production des blocs de construction que chaque besoins de cellules tumorales. Mais cette recâblage confère également de nouvelles contraintes et de nouvelles vulnérabilités dans les cellules cancéreuses. «Si nous pouvions apprendre à exacerber ces contraintes, nous pourrions tuer les cellules cancéreuses sans nuire aux tissus normaux", a déclaré Westbrook. "L'épissage peut être une pièce essentielle du puzzle."

Alors que les inhibiteurs d'épissage sont peu susceptibles d'apporter une réponse à tous les cancers, ils sont des candidats prometteurs pour certaines affections malignes agressives comme le cancer du triple négatif, une forme commune et particulièrement virulente de la maladie.

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MessageSujet: Re: la protéine, le gène Myc.   Ven 19 Juil 2013 - 13:03

July 19, 2013 — UC San Francisco researchers have found a way to knock down cancers caused by a tumor-driving protein called "myc," paving the way for patients with myc-driven cancers to enroll in clinical trials for experimental treatments.


Myc acts somewhat like a master switch within cells to foster uncontrolled growth. Until now, it has been impossible to target with drugs.

The discovery of an unexpected biochemical link within tumor cells should lead to clinical trials for experimental drug treatments that indirectly target myc and that already are being evaluated in human studies, the researchers said.

UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center scientists led by Davide Ruggero, PhD, and Kevan Shokat, PhD, used one such drug to stop tumor growth in a mouse model of myc-driven lymphoma and multiple myeloma types of blood cancer.

Their study is published online in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Previously Ineffective Drug Therapies

Unrestrained myc activity is a major player in many cancers, including cancers of the lung, colon, breast, brain, prostate and blood. Abnormal myc in cancer often is associated with poor treatment outcomes, including death.

Although other cancer-associated proteins have been successfully attacked with targeted therapies in recent years, the myc protein has continued to elude efforts to develop drugs that target it. In the PNAS paper, the UCSF researchers describe how they found a way to indirectly, but effectively, target myc-driven tumors.

The researchers discovered that cancerous myc can be thwarted by treatment that targets a specific function performed by another protein, called mTOR. The mTOR protein is part of a different biochemical pathway controlling protein production and metabolism, one that also often takes a crooked turn in tumors.

Protein Production in Cancer Is Promising Target

Ruggero has for several years been probing the ability of tumor cells to make extraordinary amounts of protein to sustain their rapid growth and immortality. He also explores ways to target this excess protein production in cancer.

"One of the major and immediate downstream effects of myc activation is a dramatic increase in the capacity of affected cells to make protein," Ruggero said "This, in turn, leads to increased cell survival and proliferation, and to unstable genomes that foster additional mutations that turn these abnormal cells into tumor cells."

In earlier studies, Ruggero found that myc not only drives protein production, but also that myc-driven cancer cells become absolutely dependent upon this ability to make abnormal amounts of protein. When he genetically manipulated myc-driven cancer cells to slow protein production, they committed suicide, as abnormal cells are supposed to do for the greater good.

"Tumors become addicted to excessive protein production, and mutant myc itself seems to depends on it," Ruggero said.

When present in tumors, both abnormal myc and abnormal mTOR are known to be able to rev up protein production and to foster cell growth. However, it was unclear how this myc-driven protein production could be therapeutically targeted, Ruggero said.

In the new study, the UCSF team discovered that myc relies in part on mTOR to secure its protein supply. First mTOR disables a protein that acts as a tumor suppressor, called 4EBP1. The disabling of 4EBP1 releases normal constraints on protein production within the cell. Previously, other molecular actors had been thought to play leading roles in triggering excess protein production directed by myc.

"The discovery that myc converges on the same downstream path as mTOR was surprising to us," Ruggero said.

Zeroing In on the mTOR Protein

The researchers targeted mTOR with an experimental drug based on a prototype first designed by Shokat, a chemist and an expert in designing molecules to target this type of protein, called a kinase. In the mice, drug treatment caused a shutdown of excess protein production in myc-driven cancer cells. Myc no longer was able to drive tumor growth, cancer cells committed suicide, and the treated mice survived longer.

"In the clinic, we frequently test myc levels in patients' tumors, for disease prognosis and to predict treatment response," said Michael Pourdehnad, MD, a clinical oncologist at UCSF with Ruggero's lab and the first author of the study. "Yet, the lack of specific therapies to target myc-driven cancers is frustrating. Our discovery may provide a novel solution for these patients."

"We are excited by the work of Dr. Pourdehnad and colleagues and believe these results are an important advance in understanding the role of myc pathway dysregulation in multiple myeloma, and ultimately allow for the development of therapeutic strategies to address it," said Jeffrey Wolf, MD, a UCSF blood disorder specialist and director of the Stephen and Nancy Grand Multiple Myeloma Translational Initiative at UCSF, a sponsor of the research.

The drug used in the study, called MLN0128, is made by Millennium, an independently operated subsidiary of Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., based in Cambridge, Mass., and it is being evaluated in clinical trials to treat a variety of cancers. It had not previously been viewed as a weapon against myc-driven tumors, according to the UCSF researchers.

Currently sold drugs directed against mTOR do not inhibit its ability to target 4EBP1, which Ruggero refers to as a "master regulator" of protein production.

"This is a unique therapeutic approach to make myc druggable in the clinic," Shokat said.

Additional co-authors of the study are UCSF graduate students Morgan Truitt and Greg Ducker, and Imran Siddiqi, MD, PhD, a pathologist at the University of Southern California. Additional funds for the research were awarded by the National Institutes of Health (Grants R01CA154916 and R01 CA140456), and the Waxman Foundation. Shokat is supported by the Howard Hughes Medical Institute, and Truitt is supported in part by an HHMI fellowship. The authors declare no conflict of interest in this research.

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19 juillet 2013 - Les chercheurs de San Francisco ont trouvé un moyen de faire tomber les cancers causés et dirigés par une protéine tumorale appelé «myc», ouvrant ainsi la voie pour les patients atteints de cancers myc à s'inscrire dans les essais cliniques de traitements expérimentaux.

Myc agit un peu comme un interrupteur principal dans les cellules pour favoriser la croissance incontrôlée. Jusqu'à présent, il a été impossible de le cibler avec des médicaments.

La découverte d'un lien biochimique inattendu dans les cellules tumorales devrait conduire à des essais cliniques pour des traitements médicamentaux expérimentaux qui ciblent indirectement myc et qui sont déjà en cours d'évaluation dans des études humaines, ont affirmé les chercheurs.

Des scientifiques ont utilisé un tel médicament pour arrêter la croissance tumorale dans un modèle murin de lymphome mené par Myc et de multiples types de myélome de cancer du sang.

Leur étude est publiée en ligne dans Proceedings de la National Academy of Sciences (PNAS).

Les médicaments déjà inefficaces

L'activité effrénée de Myc est un acteur majeur dans de nombreux cancers, notamment les cancers du , du , du  , du , de la et du . Le Myc anormale dans le cancer est souvent associé à de mauvais résultats de traitements et possiblement à la mort.

Bien que d'autres protéines associées au cancer ont été attaqués avec succès par des thérapies ciblées au cours des dernières années, la protéine myc a continué à éluder les efforts pour développer des médicaments qui la ciblent. Dans le document de PNAS, les chercheurs d'UCSF décrivent comment ils ont trouvé un moyen d'indirectement, mais efficacement, cibler les tumeurs myc.

Les chercheurs ont découvert que la cellule cancéreuse myc peut être contrariée par un traitement qui cible une fonction spécifique effectuée par une autre protéine appelée mTOR. La protéine mTOR est une partie d'une voie biochimique différente qui contrôle la production et le métabolisme des protéines, qui prend aussi souvent un tour tordu dans les tumeurs.

la production de protéines dans le cancer est une cible prometteuse.

Ruggero a depuis plusieurs années sondé la capacité des cellules tumorales à faire d'énormes quantités de protéines pour soutenir leur croissance rapide et leur immortalité. Il explore également les moyens de cibler cette production d'un excès de protéines dans le cancer.

"L'un des principaux effets immédiat en aval de l'activation myc est une augmentation spectaculaire de la capacité des cellules affectées à la fabrication des protéines," Ruggero déclare: "Ceci, à son tour, entraîne une augmentation de la survie et la prolifération cellulaire de génomes instables qui favorisent des mutations supplémentaires qui transforment ces cellules anormales en cellules tumorales ".

Dans des études antérieures, Ruggero a constaté que myc non seulement entraîne la production de protéines, mais aussi que les cellules cancéreuses myc deviennent absolument dépendantes de cette capacité de faire des quantités anormales de protéines. Quand il a manipulé génétiquement des cellules cancéreuses myc pour ralentir la production de protéines, elles ont commis le suicide, comme des cellules anormales sont censées le faire pour notre plus grand bien.

«Les tumeurs deviennent accros à la production excessive de protéines, et myc lui-même semble en dépendre», a déclaré Ruggero.

Lorsqu'elles sont présents dans les tumeurs, tant myc anormale que mTOR anormale sont reconnues pour être en mesure de monter en la production de protéines et de favoriser la croissance des cellules. Cependant, on voit mal comment cette production de protéines myc pourrait être ciblée thérapeutiquement, selon Ruggero.

Dans la nouvelle étude, l'équipe a découvert que myc repose en partie sur mTOR pour sécuriser son approvisionnement en protéines. Premièrement mTOR désactive une protéine appelée 4EBP1 qui agit en tant que suppresseur de tumeur. La désactivation de 4EBP1 enlèves des contraintes normales sur la production de protéines dans la cellule. Auparavant, d'autres acteurs moléculaires avaient été soupçonné de jouer un rôle de premier plan dans le déclenchement de la production dirigée par myc de protéines en excès.

"La découverte que myc converge sur le même chemin en aval de mTOR est surprenant pour nous", a déclaré Ruggero.

La réduction à zéro sur la protéine mTOR

Les chercheurs ont ciblé mTOR avec un médicament expérimental basé sur un premier prototype conçu par Shokat, un chimiste et expert en conception de molécules pour cibler ce type de protéine, appelée kinase. Chez les souris, le traitement de la toxicomanie a provoqué l'arrêt de la production de l'excès de protéines dans les cellules cancéreuses myc. Myc n'était plus en mesure de conduire la croissance des tumeurs, les cellules cancéreuses se sont suicidés, et les souris traitées ont survécu plus longtemps.

"Dans la clinique, nous testons régulièrement les niveaux myc dans les tumeurs des patients, pour le pronostic de la maladie et de prédire la réponse au traitement», a déclaré Michael Pourdehnad, MD, oncologue clinique à l'UCSF avec le laboratoire de Ruggero et le premier auteur de l'étude. "Pourtant, le manque de thérapies spécifiques pour cibler les cancers myc est frustrant. Notre découverte pourrait fournir une nouvelle solution pour ces patients."

"Nous sommes enthousiasmés par le travail du Dr Pourdehnad et ses collègues et croyons que ces résultats constituent une avancée importante dans la compréhension du rôle de la dérégulation de la voie myc dans le myélome multiple, et permettre en fin de compte  l'élaboration de stratégies thérapeutiques pour y faire face», a déclaré Jeffrey Loup , MD, un spécialiste de la maladie du sang.

Le médicament utilisé dans l'étude, appelé MLN0128, est faite par Millennium, filiale exploitée de façon indépendante de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd, basée à Cambridge, au Massachusetts, et il est en cours d'évaluation dans des essais cliniques pour traiter une variété de cancers. Il n'avait pas été considéré comme une arme contre les tumeurs myc, selon les chercheurs d'UCSF.

Les médicaments actuellement vendus dirigés contre la protéine mTOR ne freinent pas sa capacité à cibler 4EBP1, que Ruggero désigne comme un «régulateur maître" de la production de protéines.

"Il s'agit d'une approche thérapeutique unique pour rendre myc mdicamenté en clinique", a déclaré Shokat.

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MessageSujet: Re: la protéine, le gène Myc.   Jeu 27 Sep 2012 - 17:34

Scientists may have discovered why a protein called MYC can provoke a variety of cancers. Like many proteins associated with cancer, MYC helps regulate cell growth. A study carried out by researchers at the National Institutes of Health and colleagues found that, unlike many other cell growth regulators, MYC does not turn genes on or off, but instead boosts the expression of genes that are already turned on.

Les scientifiques ont découvert pourquoi une protéine appelée MYC peut provoqué une variété de cancers. Comme plusieurs protéines associé au cancer, MYC aide à réguler la croissance cellulaire. Mais les chercheurs ont découvert que contrairement aux autres protéines qui régulent la croissance cellulaire, MYC n'arrêtent pas les gènes complètement ou ne les mets pas en fonction complètement, cette protéine boost l'expression des gènes qui sont déjà en fonction.

Cette découverte pourrait conduire à de nouvelles startégies contre certains cancers.

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MessageSujet: Re: la protéine, le gène Myc.   Sam 6 Aoû 2011 - 13:13

New research from a team including several Carnegie scientists demonstrates that a specific small segment of RNA could play a key role in the growth of a type of malignant childhood eye tumor called retinoblastoma. The tumor is associated with mutations of a protein called Rb, or retinoblastoma protein. Dysfunctional Rb is also involved with other types of cancers, including lung, brain, breast and bone.

Une nouvelle recherche démontre qu'un petit segment d'ARN peut jouer un rôle important dans la croissance du rétinoblastome, un cancer de l'eoil chez l'enfant. Cette tumeur est associée avec un protéine appelée Rb ou protéine rétinoblastome. Le Rb dysfonctionnel est aussi impliqué dans divers cancers comme le le le et le cancer des os.

Their work, which will be the cover story of the August 15th issue of Genes & Development, could result in a new therapeutic target for treating this rare form of cancer and potentially other cancers as well.

Ce travail pourrait résulter dans une nouvelle thérapie pour traiter cette forme rare de cancer et aussi d'autres cancers.

MicroRNAs are a short, single strands of genetic material that bind to longer strands of messenger RNA--which is the courier that brings the genetic code from the DNA in the nucleus to the cell's ribosome, where it is translated into protein. This binding activity allows microRNAs to silence the expression of select genes in a targeted manner. Abnormal versions of microRNAs have been implicated in the growth of several types of cancer.

The paper from Carnegie's Karina Conkrite, Maggie Sundby and David MacPherson--as well as authors from other institutions -- focuses on a cluster of microRNAs called miR-17~92. Recent research has shown that aberrant versions of this cluster are involved in preventing pre-cancerous cells from dying and allowing them to proliferate into tumors. Previous work has shown that miR-17~92 can be involved in the survival of lymphoma and leukemia cells by reducing the levels of a tumor-suppressing protein called PTEN.

The team's new research shows that miR-17~92 can also be involved in retinoblastoma, although it does not act in the same way, via the PTEN protein, as it does in other types of cancers. Rather, miR-17~92 acts to help cells that lack the tumor-suppressing Rb protein to proliferate.

La nouvelle recherche monte que le miR-17-92 est impliqué dans le retinoblastome même s'il n'agit pas de la même façon que dans d'autres types de cancers. Le miR-17-92 agit en aidant les cellules qui manques de la protéine Rb qui supprime les tumeurs à proliférer.

First the team demonstrated that miR-17~92 is expressed in higher-than-usual quantities in all human retinoblastomas examined and in some mouse retinoblastomas. The authors engineered mice to express high levels of miR-17~92 in their retinas. When coupled with inactivation of Rb family members, expression of miR-17~92 led to extremely rapid and aggressive retinoblastoma. Then they showed that this abundance of miR-17~92 acts to suppress an inhibitor of proliferation, called p21Cip1, which is supposed to compensate for the loss of Rb.

"These findings -- which show that miR-17~92 overcomes the cell's attempts to compensate for the loss of Rb -- could be similar in other types of cancers," MacPherson said. "This microRNA cluster could represent a new therapeutic target for treating tumors caused by Rb deficiency."


Ces découvertes qui montrent que le miR-17-92 contrecarre les essais des cellules pour compenser la perte de Rb pourrait être similaire dans d'autres types de cancers. Ce microARN pourrait représenter une nouvelle thérapie pour traiter les tumeurs causées par le manque de Rb.

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MessageSujet: Les niveaux de Myc.   Mer 2 Juil 2008 - 12:45

Cancer starts when key cellular signals run amok, driving uncontrolled cell growth. But scientists at the Stanford University School of Medicine report that lowering levels of one cancer signal under a specific threshold reverses this process in mice, returning tumor cells to their normal, healthy state. The finding could help target cancer chemotherapy to tumors while minimizing side effects for the body's healthy cells.

Le cancer commence quand des signaux importants rendent la cellule incontrôlée dans sa croissance. Mais les scientifiques rapportent que diminuer ce signal au-dessous d'un certain seuil fait que la cellule redevient en santé, du moins chez la souris. Cete découverte pourait aider à cibler la bonne chimio pour minimiser les effets secondaires.

The researchers identified a precise threshold level of the signaling molecule Myc that determined the fate of tumor cells in a cancer of the immune system in mice. Above the threshold, high levels of Myc drove immune cells to grow too large and multiply uncontrollably. When the researchers lowered Myc levels below the threshold, the same cells shrank to normal size, stopped multiplying and began dying normally.

Les chercheurs ont identifié un niveau précis de molécules Myc qui déterminie le destin des cellules cancéreuses dans le cancer du système immunitaire chez les souris. Au-dessus de ce niveau, les hauts niveaux de Myc poussent la cellule à croitre et se multiplier incontrolablement. Quand les chercheurs ont diminué ce niveau au-dessus du niveau précis, les mêmes cellules ont rétréci à leur taille normale et commencé à mourir normalement.

"This is a new concept," said Catherine Shachaf, PhD, an instructor in microbiology and immunology who shared lead authorship of the study with colleague Andrew Gentles, PhD, a research associate in radiology. Previous research demonstrated that turning Myc and other cancer signals all the way off can kill a tumor, but this is the first time scientists have demonstrated a specific midway point at which a cancer signal reverted to a healthy level, Shachaf said. The findings will be published in the July 1 issue of Cancer Research.

Identifying the threshold was important because Myc functions in both healthy and cancerous cells as a transcription factor, a protein signal that binds DNA to turn genes on or off. Excess Myc contributes to about 50 percent of human cancers, including malignancies of the immune system and lung.

But Myc is essential, at lower levels, for normal cell function. So, switching Myc all the way off is not an option for treating cancer.

Myc est esentiel à de bas niveau aussi l'enlever complètement n'est pas une option.

"I wanted to figure out, if we had a drug to turn off Myc, how could we give it to people without hurting them?" said Dean Felsher, MD, PhD, associate professor of oncology and of pathology. Felsher and Sylvia Plevritis, PhD, associate professor of radiology, are the study's senior authors and are both members of the Stanford Cancer Center.

In the past, scientists have shown that cancer signals such as Myc are "like light switches," Felsher said. "Now we know that, in some cases, you don't need to turn the light completely off."

"The real significance of this paper is that it demonstrates that there is a defined amount of Myc that switches the balance between normal cell growth and tumorigenesis," said Bill Tansey, PhD, a professor and expert on cancer-gene regulation at Cold Spring Harbor Laboratory in New York, who was not involved in the research. "The idea that this is a threshold is really not the way we were all thinking."

Using mice that were genetically engineered to develop Myc-driven tumors in response to a chemical in their drinking water, the researchers slowly lowered Myc from an elevated, cancer-causing level to the precise point at which tumor cells returned to normal. Near the threshold, they examined many aspects of cell metabolism to obtain a detailed picture of how the cancer cells changed as Myc dropped. They measured changes in gene activity, protein levels, protein activation inside the cells and the appearance of cell-labeling proteins on the exterior surface of the cells. The scientists wrote a new piece of computer software to help them see how these different types of data fit together into detailed metabolic pathways.

"At the Myc threshold, there is a big change: Programmed cell death becomes dominant over growth," said Gentles.

The threshold was characterized by both a return of normal controls on the cell's life cycle, which stopped inappropriate growth, and re-activation of the pathways that prompt normal cell death, Gentles said.

"We were able to experimentally prove that we can turn Myc off a little bit, or for a little time, and that's enough to have a profound effect on cancer," Felsher said.

On a été capable de prouve expérimentalement que fermer Myc seulement un peu ou pour peu de temps était assez pour avoir un effet profond sur le cancer.

The multidisciplinary research team that conducted the work included 14 scientists from seven different Stanford departments.

The study's results will be used to design future cancer treatments, the team said. At present, no drugs target Myc. Understanding the Myc threshold will make it easier to design new drugs that focus on Myc itself or target other key signals required to switch from tumor to healthy cells. Armed with a detailed profile of cellular changes near the Myc threshold, researchers now have a much better idea of where to look for new cancer treatments. "It allowed us to narrow down the hunt," Felsher said.

The research was supported by grants from the National Cancer Institute, the National Cancer Institute Integrative Cancer Biology Program, the Leukemia and Lymphoma Society, the Damon Runyon Foundation, the Burroughs Wellcome Fund, a Weiland Family Fellowship and a Flight Attendant Medical Research Institute Young Clinical Scientist Award.

Felsher and colleagues published a companion paper June 6 in Public Library of Science-Genetics examining bone cancer.


Dernière édition par Denis le Mar 6 Sep 2011 - 14:02, édité 1 fois
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MessageSujet: la protéine, le gène Myc.   Mer 12 Déc 2007 - 15:44

(Dec. 12, 2007) — Researchers from Johns Hopkins and the University of Pennsylvania have uncovered another reason why one of the most commonly activated proteins in cancer is in fact so dangerous. As reported in Nature Genetics recently, the Myc protein can stop the production of at least 13 microRNAs, small pieces of nucleic acid that help control which genes are turned on and off.

Les chercheurs de l'institut John Hopkins et de l'université de Pennsylvanie ont découvert une autre raison pour laquelle la protéine Myc est si dangeureuse. Comme le rapporte la revue Nature Genetics récemment, la protéine Myc peut stopper la production d'au moins 13 micro ARN qui sont des petites pièces d'acide nucléiques qui aident le contrôle avec lequel les gènes sont mis "on" et "off".

What's more, in several instances, re-introducing repressed miRNAs into Myc-containing cancer cells suppressed tumor growth in mice, raising the possibility that a sort-of gene therapy approach could be effective therapy for treating certain cancers.

Qui plus est, dans plusieurs exemples, ré-introduire des miARNs répressés dans les cellules cancéreuses qui contiennent Myc suppriment la croissance de la tumeur chez les souris, soulevant la possibilité qu'une sorte d'approche de thérapie génique pourrait être efficace pour traiter certains cancers.

A research team led by Joshua Mendell, M.D., Ph.D., assistant professor at the McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, previously found that Myc could turn on one particular group of growth-promoting miRNAs called the miR-17-92cluster in lymphoma cells. His team, along with Andrei Thomas-Tikhonenko's lab at the University of Pennsylvania, now took a broader approach and analyzed more than 300 miRNAs in both human and mouse lymphoma cells.

Une équipe de recherche conduite par Joshua Mendell a découvert qu'un groupe particulier de miARNs appelé le secteur miR -17 -92 dans les cellules du lymphom. Son équipe a maintenant une approche plus large et analyse plus de 300 miARNs chez les cellules du lymphome chez l'humain et la souris.

In those cells that had high amounts of Myc protein, the researchers found significant changes in the quantities of at least 13 miRNAs. "The surprising aspect, considering our miR-17-92 results," says Tsung-Cheng Chang, lead author on the study, "is that lots of Myc turns everything off, not on."

When they looked closer at the DNA of the lymphoma cells, the team also found that Myc was directly attaching to the DNA at the miRNA genes. "This was further evidence that the decrease in miRNA levels was directly due to the action of Myc," says Chang.

"This study expands our understanding of how Myc acts as such a potent cancer-promoting protein," says Mendell. "We already knew that it can directly regulate thousands of genes. Through its repertoire of miRNAs, Myc likely influences the expression of thousands of additional genes. Activation of Myc therefore profoundly changes the program of genes that are expressed in cancer cells."

"Still, we needed to determine whether any of these Myc-regulated microRNAs played a direct role in cancer," adds Thomas-Tikhonenko. His team then individually reintroduced several of the repressed miRNAs into mouse lymphomas that also had high levels of Myc and measured the effect on lymphoma progression in animals. They found that more than five of the miRNAs could stop cancer growth. "While this result was not entirely surprising, we had no idea that cancer suppression by microRNAs could be so powerful," admits Thomas-Tikhonenko. Mendell also notes that RNA-based therapies have had some success in animal models, and researchers might potentially find a wide range of miRNAs that can stop cancers in their tracks.

Nous avons eu besoin de déterminer si oui ou non un de ces microARN qui régule Myc joue un rôle direct dans le cancer." Son équipe a alors réintroduit plusieurs miARNs réprimés dans les lymphomes de souris qui avait aussi de hauts niveaux de Myc et ont mesuré la progression du lymphome dans les animaux. " Même si les résultats ne furent pas dans un sens surprenants, nous n'avions pas idée que la suppression par les miARNs étaient si puissante" a admit Thomas-Tikhonenko. Mendell a aussi noter que les thérapies ont eu quelques succès dans modèles animals et les chercheurs poeuvent peut-être trouver une série de miARNs qui arrêteront lecancer sur sa lancée.


Dernière édition par Denis le Ven 4 Mar 2016 - 17:48, édité 5 fois
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