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 Taxotere et cyclophosphamide (TC) mieux que AC

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Denis
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MessageSujet: Re: Taxotere et cyclophosphamide (TC) mieux que AC   Lun 3 Fév 2014 - 18:26

cancer drugs that recruit antibodies from the body's own immune system to help kill tumors have shown much promise in treating several types of cancer. However, after initial success, the tumors often return.

A new study from MIT reveals a way to combat these recurrent tumors with a drug that makes them more vulnerable to the antibody treatment. This drug, known as cyclophosphamide, is already approved by the Food and Drug Administration (FDA) to treat some cancers.

Antibody drugs work by marking tumor cells for destruction by the body's immune system, but they have little effect on tumor cells that hide out in the bone marrow. Cyclophosphamide stimulates the immune response in bone marrow, eliminating the reservoir of cancer cells that can produce new tumors after treatment.

"We're not talking about the development of a new drug, we're talking about the altered use of an existing therapy," says Michael Hemann, the Eisen and Chang Career Development Associate Professor of Biology, a member of MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, and one of the senior authors of the study. "We can operate within the context of existing treatment regimens but hopefully achieve drastic improvement in the efficacy of those regimens."

Jianzhu Chen, the Ivan R. Cottrell Professor of Immunology and a member of the Koch Institute, is also a senior author of the paper, which appears in the Jan. 30 issue of the journal Cell. The lead author is former Koch Institute postdoc Christian Pallasch, now at the University of Cologne in Germany.

Finding cancer's hiding spots

Antibody-based cancer drugs are designed to bind to proteins found on the surfaces of tumor cells. Once the antibodies flag the tumor cells, immune cells called macrophages destroy them. While many antibody drugs have already been approved to treat human cancers, little is known about the best ways to deploy them, and what drugs might boost their effects, Hemann says.

Antibodies are very species-specific, so for this study, the researchers developed a strain of mice that can develop human lymphomas (cancers of white blood cells) by implanting them with human blood stem cells that are genetically programmed to become cancerous. Because these mice have a human version of cancer, they can be used to test drugs that target human tumor cells.

The researchers first studied an antibody drug called alemtuzumab, which is FDA-approved and in clinical trials for some forms of lymphoma. The drug successfully cleared most cancer cells, but some remained hidden in the bone marrow, which has previously been identified as a site of drug resistance in many types of cancer.

The study revealed that within the bone marrow, alemtuzumab successfully binds to tumor cells, but macrophages do not attack the cells due to the presence of lipid compounds called prostaglandins, which repress macrophage activity. Scientists believe the bone marrow naturally produces prostaglandins to help protect the immune cells that are maturing there. Tumor cells that reach the bone marrow can exploit this protective environment to aid their own survival.

The finding is an important contribution to scientists' understanding of how antibody drugs act against these types of lymphomas, says Ravi Majeti, an assistant professor of medicine at Stanford University who was not part of the research team.

"There clearly has been a lack of understanding about why antibody therapies have been relatively unsuccessful as monotherapies," Majeti says, adding that it would be valuable to see if the findings extend to other types of cancer, such as solid tumors.

'Tricking the immune system'

The MIT team then tested a variety of cancer drugs in combination with alemtuzumab and discovered that cyclophosphamide can rewire the bone marrow microenvironment to make it much more receptive to macrophages, allowing them to destroy the tumor cells hiding there.

"After you treat with cyclophosphamide you get this flux of macrophages into the bone marrow, and these macrophages are now active and very capable of consuming the targeted tumor cells," Hemann says. "Essentially we are tricking the immune system to suddenly recognize an entity that it wouldn't typically recognize and aggressively go after antibody-bound tumor cells."

Following treatment with this combination of drugs, the mice survived, tumor-free, for the duration of the study -- about 18 months.

Cyclophosphamide is often given to cancer patients as part of frontline chemotherapy. However, the MIT team found that when given in combination with alemtuzumab, it was effective at much lower doses than are typically given, which could help reduce side effects.

They also found that the timing of the drug delivery was critical: The antibody drug and cyclophosphamide have to be given at the same time, so that cyclophosphamide can create the right type of environment for macrophages to become activated in the bone marrow.

The researchers also got good results by combining cyclophosphamide with another antibody drug, rituximab, which is used to treat lymphoma and leukemia. They now plan to test cyclophosphamide with other types of antibody drugs, including those that target breast and prostate tumors. Both of those cancers often metastasize to the bone marrow and are very difficult to treat once they spread.

Pallasch is also planning to begin testing the alemtuzumab-cyclophosphamide combination in lymphoma patients.

"Altering the regimens and the timing of these regimens is quite feasible," Hemann says. "We're talking about more minor modifications in a trial that may have dramatic improvements in overall response."


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Les médicaments contre  le cancer qui recrutent des anticorps du propre système immunitaire du corps pour aider à tuer les tumeurs ont montré beaucoup de promesses dans le traitement de plusieurs types de cancer . Cependant , après le succès initial , les tumeurs reviennent souvent.

Une nouvelle étude du MIT révèle un moyen de lutter contre ces tumeurs récurrentes avec un médicament qui les rend plus vulnérables au traitement d'anticorps. Ce médicament, connu sous le nom cyclophosphamide, est déjà approuvé par la Food and Drug Administration ( FDA ) pour traiter certains cancers .

Les médicaments/anticorps travaillent par marquage des cellules tumorales pour la destruction par le système immunitaire du corps, mais ils ont peu d'effet sur les cellules tumorales qui se cachent dans la moelle osseuse. La Cyclophosphamide stimule la réponse immunitaire dans la moelle osseuse, ce qui élimine le réservoir de cellules cancéreuses qui peuvent produire de nouvelles tumeurs après le traitement.

"Nous ne parlons pas de la mise au point d'un nouveau médicament, nous parlons de l'utilisation modifiée d'une thérapie existante », explique Michael Hemann. " Nous pouvons opérer dans le cadre de régimes de traitement existants mais nous espérons parvenir à une amélioration drastique de l'efficacité de ces traitements . "

Jianzhu Chen, le professeur Ivan R. Cottrell, est également un des principaux auteurs de l'étude, qui paraît dans le numéro du 30 Janvier de la revue Cell . L'auteur principal est l'ancien postdoc du Koch Institut, Christian Pallasch , maintenant à l'Université de Cologne en Allemagne .

Trouver des cachettes de cancer

Les médicaments contre le cancer à base d'anticorps sont conçus pour se lier à des protéines présentes à la surface des cellules tumorales. Une fois que les anticorps ont signalé les cellules tumorales, les cellules immunitaires appelées macrophages les détruisent. Alors que de nombreux médicaments anticorps ont déjà été approuvés pour traiter les cancers humains, on sait peu sur les meilleures façons de les déployer, et quels médicaments pourraient augmenter leurs effets, dit Hemann .

Les anticorps sont très spécifiques à l'espèce , de sorte que pour cette étude, les chercheurs ont développé une souche de souris qui peut développer des lymphomes humains (cancers de globules blancs ) en leur implantant des cellules souches de sang humains qui sont génétiquement programmés pour devenir cancéreuses. Étant donné que ces souris présentent une version humaine de cancer, ils peuvent être utilisés pour tester des médicaments qui ciblent les cellules tumorales humaines .

Les chercheurs ont d'abord étudié un médicament anticorps appelé alemtuzumab, qui est approuvé par la FDA et en essais cliniques pour certaines formes de lymphome. Le médicament a effacé avec succès la plupart des cellules cancéreuses, mais certaines sont resté cachées dans la moelle osseuse , qui a été précédemment identifiée comme étant un site de la résistance aux médicaments dans de nombreux types de cancer.

L'étude a révélé que dans la moelle osseuse , l'alemtuzumab se lie avec succès à des cellules tumorales, mais les macrophages n'attaquent pas les cellules en raison de la présence de composés lipidiques appelés prostaglandines, qui répriment l'activité des macrophages. Les scientifiques pensent que la moelle osseuse produit naturellement des prostaglandines pour aider à protéger les cellules immunitaires qui y viennent à échéance . Les cellules tumorales qui atteignent la moelle osseuse peuvent exploiter cet environnement protecteur pour aider leur propre survie .

Le résultat est une contribution importante à la compréhension des scientifiques de la façon dont les médicaments anticorps agissent contre ces types de lymphomes , dit Ravi Majeti , un professeur adjoint de médecine à l'Université de Stanford qui ne faisait pas partie de l'équipe de recherche .

" Il a clairement eu un manque de compréhension au sujet de pourquoi les thérapies d'anticorps ont été relativement peu de succès en monothérapie », dit Majeti , ajoutant qu'il serait intéressant de voir si les résultats s'appliquent à d'autres types de cancer , comme les tumeurs solides .

« Tromper le système immunitaire "

L'équipe du MIT a ensuite testé une variété de médicaments contre le cancer en combinaison avec l'alemtuzumab et a découvert que le cyclophosphamide peut recâbler le microenvironnement de la moelle osseuse pour le rendre beaucoup plus réceptifs aux macrophages , ce qui leur permet de détruire les cellules tumorales qui se cachent là-bas.

" Une fois que vous traitez avec la cyclophosphamide vous obtenez ce flux de macrophages dans la moelle osseuse , et ces macrophages sont maintenant actifs et très capables de consommer les cellules tumorales ciblées », explique Hemann . « Essentiellement, nous incitons le système immunitaire à reconnaître soudainement une entité qu'il ne reconnaîtrait pas normalement et aller chercher les cellules tumorales liées à l'anticorps de manière agressive."

Après le traitement avec la combinaison de médicaments , les souris ont survécu , sans tumeur , pour la durée de l'étude - 18 mois environ .

La Cyclophosphamide est souvent donnée aux patients atteints de cancer dans le cadre de la chimiothérapie de première ligne. Cependant , l'équipe du MIT a constaté que lorsqu'il est administré en combinaison avec l'alemtuzumab, il était efficace à des doses beaucoup plus faibles que celles qui sont généralement donné, ce qui pourrait aider à réduire les effets secondaires.

Ils ont également constaté que le moment de la livraison du médicament était critique : Le médicament d'anticorps et la cyclophosphamide doivent être donnés en même temps, de sorte que le cyclophosphamide peuvent créer le bon type d'environnement pour les macrophages activés pour venir dans la moelle osseuse .

Les chercheurs ont également obtenu de bons résultats en combinant la cyclophosphamide avec un autre médicament d'anticorps, le rituximab , qui est utilisé pour traiter le lymphome et la leucémie . Ils prévoient maintenant de tester la cyclophosphamide avec d'autres types de médicaments anticorps , y compris ceux qui ciblent les tumeurs du :sein:et de la  . Ces deux cancers métastasent souvent à la moelle osseuse et sont très difficiles à traiter une fois qu'ils se propagent .

Pallasch prévoit également de commencer à tester la combinaison de l'alemtuzumab - cyclophosphamide chez les patients ayant un lymphome .

" Modifiant les régimes et le calendrier de ces régimes est tout à fait possible », dit- Hemann . " Nous parlons de plusieurs modifications mineures dans un processus mais qui peuvent avoir des améliorations spectaculaires dans la réponse globale."

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MessageSujet: Re: Taxotere et cyclophosphamide (TC) mieux que AC   Jeu 21 Nov 2013 - 16:44

Les bactéries qui peuplent les intestins viennent en renfort de chimiothérapies anti-cancéreuses pour les rendre plus efficaces, selon des travaux publiés jeudi.

Ces observations assez étonnantes, quoique conduites sur des souris, pourraient avoir des applications pratiques pour les patients, d'après les chercheurs dont les travaux sont parus jeudi dans la revue Science.

L'équipe française dirigée par le Dr Laurence Zitvogel (Institut Gustave Roussy/Inserm), avec ses collègues (Institut Pasteur, Inra/recherche agronomique), montre que la flore intestinale stimule les réponses immunitaires pour combattre un cancer lors d'un traitement à base de cyclophosphamide (CTX), l'un des médicaments les plus utilisés en chimiothérapie, contre les cancers du sein, lymphomes et certains cancers du cerveau...

L'efficacité de ce médicament repose en partie sur sa capacité à entraîner le passage de certaines bactéries intestinales vers la circulation sanguine et les ganglions. Une fois dans les ganglions lymphatiques, ces bactéries (du groupe «Gram négatif») stimulent de nouvelles défenses immunitaires qui aident l'organisme à mieux combattre la tumeur cancéreuse.

La flore intestinale - ou «microbiote intestinal» -, composée de 100 000 milliards de bactéries, exerce des fonctions cruciales pour notre santé comme la dégradation des aliments ingérés pour une meilleure absorption intestinale et un métabolisme optimal.

Ces milliards de bactéries, qui colonisent l'intestin dès la naissance, jouent également un rôle clé dans la maturation des défenses immunitaires.

Au départ, c'est un effet secondaire du traitement (troubles digestifs, inflammation) qui favorise ce passage de quelques bactéries dans la circulation sanguine, en perturbant la barrière intestinale.

Une fois dans la circulation, les bactéries provoquent une réaction de défenses immunitaires, qui mène au recrutement de cellules, des lymphocytes T, différentes de celles mobilisées par la chimiothérapie.

«De façon surprenante, la réponse immunitaire dirigée contre ces bactéries va aider le patient à lutter encore mieux contre sa tumeur en stimulant de nouvelles défenses immunitaires», relève Laurence Zitvogel.

Maintenant que ces bactéries «bénéfiques» ont été identifiées, «on devrait réussir rapidement à en fournir plus à l'organisme, notamment via des pro- ou pré-biotiques et/ou une alimentation spécifique», avance cette spécialiste en immunologie.

Dans la même revue, Noriho Iida, Giorgio Trinchieri (National Cancer Institute, Frederick, Maryland, États-Unis) et leurs collègues montrent aussi que la flore renforce les effets de traitements anti-tumeurs (immunothérapie, médicaments à base de cisplatine).

Chez les souris débarrassées de toutes ces bactéries intestinales, l'efficacité du traitement diminue, selon ces travaux.

Les chercheurs suggèrent ainsi que certains antibiotiques utilisés au cours d'une chimiothérapie pourraient annuler l'effet bénéfique de ces bactéries.

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MessageSujet: Re: Taxotere et cyclophosphamide (TC) mieux que AC   Ven 14 Déc 2007 - 17:23

Un peu la même chose mais ils parlent d'un test possible aux États-unis pour savoir à quelles femmes pourraietn bénéfivier la chimio AT


Cancer du sein: la chimiothérapie inutile pour des milliers de femmes

Marilynn Marchione

Associated Press

San Antonio

Des milliers de femmes atteintes de cancer du sein pourraient échapper à la chimiothérapie ou recevoir des formes plus légères de ce traitement sans pour autant réduire leurs chances de combattre la maladie, selon de nouvelles études américaines.

La première d'entre elles souligne que certaines de ces femmes ont tiré des bénéfices, en termes de non-mortalité ou de non-rechute, lorsqu'elles recevaient un produit moins fort que l'Adriamycine, le traitement pourtant standard depuis des décennies.

Une seconde étude souligne qu'un test génétique peut aider à prédire quelle femme en tirera des bénéfices, y compris dans le cas de cancer propagé aux ganglions lymphatiques. Des cas qui, aujourd'hui, impliquent un traitement lourd.

Ces découvertes devraient permettre de ralentir le nombre croissant de femmes traitées par chimiothérapie pour ne plus cibler qu'un petit nombre d'entre elles en ayant réellement besoin, ont commenté des médecins jeudi à San Antonio, lors d'un symposium sur le cancer du sein.

«Nous abandonnons en partie la chimiothérapie que nous utiliserons de façon plus ciblée», chez certaines femmes, a déclaré le Dr Eric Winer de l'Institut de cancérologie Danafarber, à Boston.

Le test génétique, notamment, «va changer nos pratiques tout de suite», a renchéri le Dr Peter Ravdin du centre de cancérologie Anderson de l'Université du Texas, à Houston. «Les résultats montrent que ce test (...) aide à sélectionner les patientes qui tireront le plus grand bénéfice de la chimiothérapie».

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les Américaines. Cette année, les spécialistes s'attendent à plus de 178 000 nouveaux cas. Une partie de ces cancers sont dépendants des hormones, notamment des oestrogènes, et les traitements qui bloquent les hormones, notamment le tamoxifène, sont utilisés pour les traiter.

Le Dr Kathy Albain de l'Université Loyola (Chicago), a cherché le moyen de prévoir avec précision les bénéfices de la chimiothérapie chez 367 femmes, dont le cancer du sein hormono-dépendant s'est propagé aux ganglions lymphatiques. Dix ans après la fin de leur traitement, celles qui avaient un score faible au test génétique n'avaient tiré aucun bénéfice de la chimiothérapie, au contraire de celles dont le score était élevé. Le score étant bas dans 40% des cas, cela suggère que 18 000 femmes chaque année pourraient sans crainte éviter la chimiothérapie.

L'étude a été financée par l'Institut national du cancer et Genomic Health, la société qui fabrique le test. Le Dr Kelly Marcom, cancérologue à l'Université Duke, qui n'a pas de lien avec la société, estime qu'à l'avenir le test pourrait donner des informations de valeur dans la conduite du traitement. Elle l'a d'ailleurs utilisé chez 50 femmes l'an dernier.

Le test coûte cher: 3400 dollars, mais beaucoup de compagnies d'assurance le prennent en charge car il permet d'éviter la chimiothérapie, beaucoup plus onéreuse.

De son côté, le Dr Stephen Jones du centre de cancérologie de Baylor-Sammons a testé le Taxotere, un médicament sans danger pour le coeur, au contraire de l'Adriamycine, auprès de plus de 1000 femmes présentant un cancer du sein débutant. Au bout de 7 ans, 87% de celles qui avaient reçu du Taxotere étaient toujours vivantes, contre 82% de celles traitées par Adriamycine. De plus, celles qui avaient reçu du Taxotere avaient moins de récidives. L'étude a été financée par le fabricant de Taxotere, le Français Sanofi-Aventis, pour lequel Stephen Jones est consultant.

Une troisième étude publiée dans le New England Journal of Medicine d'octobre souligne qu'un autre médicament, le Taxol, ne donne pas de résultats pour la forme la plus fréquente de cancer du sein.
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Denis
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MessageSujet: Taxotere et cyclophosphamide (TC) mieux que AC   Ven 14 Déc 2007 - 17:09

Sanofi-Aventis annonce que des résultats présentés lors du 30e Symposium annuel sur le cancer du sein de San Antonio (San Antonio Breast Cancer Symposium / SABCS) ont montré qu'une chimiothérapie à base de Taxotere améliore significativement la survie des stades précoces de cancer du sein par rapport à la chimiothérapie standard à base d'anthracyclines.

' Dans cette analyse actualisée, la survie globale à 7 ans était statistiquement plus élevée parmi les femmes traitées par Taxotere et cyclophosphamide (TC) par rapport à celles traitées par doxorubicine et cyclophosphamide (AC) : 87% contre 82% ' indique le groupe, tout en ajoutant que la réduction de 31% du risque de décès était statistiquement significative.

Sanofi-Aventis souligne également que ' à 7 ans, la survie sans récidive était aussi statistiquement supérieure chez les femmes traitées par le schéma TC par rapport à celles traitées par le schéma AC : 81% contre 75%. La réduction de 26% du risque de récidive de cancer parmi les femmes traitées par le schéma TC était statistiquement significative '.
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MessageSujet: Re: Taxotere et cyclophosphamide (TC) mieux que AC   Aujourd'hui à 15:16

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