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 Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)

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Denis
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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Lun 5 Déc 2016 - 16:38

An existing drug known as a JAK inhibitor may help patients who don't respond to the so-called checkpoint inhibitor immunotherapy drugs overcome that resistance, suggests a new preclinical study published online in Cell today by Penn Medicine researchers. Importantly, the results demonstrate that shutting down the interferon pathway, shown here to be critical to a tumor's resistance to immunotherapy, with a JAK inhibitor may improve checkpoint inhibitor drugs and even bypass the need for combinations of these drugs, which often come with serious side effects.

Today's checkpoint inhibitor drugs target receptors such as PD1 and CTLA-4, which act as a type of "off switch" on a T cell to prevent it from attacking other cells. Inhibiting these pathways with one or a more of the drugs releases these "brakes" so the immune system can fight the disease. However, over half of patients on the drugs relapse or their cancer progresses.

"The proposed approach has some elegance to it -- rather than try to figure out all inhibitory pathways that the tumor has enabled, find a critical pathway that regulates many of the inhibitory signals and cripple that instead," said senior author Andy J. Minn, MD, PhD, an assistant professor of Radiation Oncology in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. "Interferon signaling is like a critical node in a network. Disable it and a large part of that network collapses."

Using breast cancer and melanoma mouse models, Minn, first-author Joseph L. Benci, a graduate student in Penn's Cell and Molecular Biology Graduate Group, and their colleagues from the departments of Radiation Oncology, Abramson Family Cancer Research Institute and Penn's Parker Institute for Cancer Immunotherapy showed that prolonged interferon signaling in tumor cells increased resistance to checkpoint inhibitors through multiple inhibitory pathways, and that blocking this response resulted in improved survival and powerful tumor responses.

Authors on the paper also include Robert Vonderheide, MD, DPhil, the Hanna Wise Professor in Cancer Research, Amit Maity, MD, PhD, a professor of Radiation Oncology, and E. John Wherry, PhD, a professor of Microbiology and director of the Institute for Immunology at Penn.

Studies have shown that combining checkpoint inhibitors, ipilimumab and pembrolizumab, for instance, as well as adding radiation therapy, as described in a Penn paper from the same researchers in Nature in 2015, elicits promising tumor responses in patients. But many still do not respond because of additional unidentified "brakes."

Researchers modeled this unknown resistance in breast cancer and melanoma mouse models with various lab techniques, including the genetic tool CRISPR, and found that treating the mice with checkpoint inhibitors (against PD1 and/or CTLA4) with or without radiation, along with the JAK inhibitor ruxolitinib, effectively restored complete responses and long-term survival in mice with tumors that are normally highly resistant to therapy. Inhibiting this pathway could also bypass the need for multiple checkpoint inhibitors: one checkpoint inhibitor (anti-CTLA4) and the JAK inhibitor in the breast cancer mouse model resulted in a 100 percent complete response and survival.

JAK inhibitors, U.S. Food and Drug Administration-approved drugs to treat myelofibrosis and psoriasis, target the well-studied interferon pathway, typically considered to be immunostimulatory. However, the authors found that over time interferon signaling changes how cells respond epigenetically to molecular signals in the tumor, switching from stimulatory to suppressive, similar to what happens in a chronic viral infection. Thus, blocking it switched off the tumor's resistance in mice.

"To our surprise, blocking interferon driven resistance not only antagonizes multiple inhibitory pathways that hinders combination therapies in mice," Minn said, "but it may also provide a general strategy to the challenge of designing complex combination checkpoint blockade therapies that seek to address the well-known problem of resistance."

Downgrading the number of checkpoint inhibitors for therapy has its advantages, given the severe and sometimes life-threatening toxicities that come along with combination therapies, including autoimmune complications such as colitis and fatal myocarditis.

"There is a real translational implication here," Minn said. "Because the interferon signaling pathway is targetable pharmacologically, we could perhaps mimic what we did in mice using JAK inhibitors that already exist for other purposes."

The team is looking to begin a new clinical study in lung cancer patients based on their findings in the upcoming months. The researchers also identified two potential biomarkers, MX1 and IFIT1, that may help identify tumors in patients under the influence of this interferon suppression.

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Un médicament existant connu sous le nom d'un inhibiteur de JAK peut aider les patients qui ne répondent pas à ce que l'on appelle inhibiteurs de contrôle pour surmonter cette résistance, suggère une nouvelle étude préclinique publiée en ligne par les chercheurs du Penn. Il est important de noter que les résultats démontrent que l'arrêt de la voie de l'interféron, qui est ici critique pour la résistance d'une tumeur à l'immunothérapie, avec un inhibiteur de JAK peut améliorer les médicaments inhibiteurs de point de contrôle et même contourner le besoin combinaisons de ces médicaments qui viennent souvent avec de nombreux effets.

Les inhibiteurs de point de contrôle d'aujourd'hui ciblent des récepteurs tels que PD1 et CTLA-4, qui agissent comme un type de «commutateur off» sur une cellule T pour l'empêcher d'attaquer d'autres cellules. Inhibition de ces voies avec un ou plusieurs des médicaments libère ces «freins» de sorte que le système immunitaire peut lutter contre la maladie. Toutefois, pour plus de la moitié des patients sur ces médicaments les tumeurs réapparaissent ou leur cancer progresse.

"L'approche proposée a quelque élégance - plutôt que d'essayer de comprendre toutes les voies inhibitrices que la tumeur a permis, trouver une voie critique qui régule beaucoup de signaux inhibiteurs et paralyser cette dernière à la place," a dit l'auteur principal Andy J. Minn , MD, Ph.D., professeur adjoint de radio-oncologie à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. "La signalisation d'interféron est comme un nœud critique dans un réseau. Désactivez-le et une grande partie de ce réseau s'effondre."

En utilisant le cancer du sein et les modèles de souris de mélanome , Minn, premier auteur Joseph L. Benci, un étudiant gradué dans le groupe de cellules de Penn et de biologie moléculaire Graduate, et leurs collègues des départements de l'oncologie de rayonnement, Abramson Family Cancer Research Institute et Penn's Parker Institute for Cancer Immunotherapy a montré que la signalisation prolongée d'interféron dans les cellules de tumeur a augmenté la résistance aux inhibiteurs de point de contrôle par de multiples voies inhibitrices, et que le blocage de cette réponse a résulté dans la survie améliorée et des réponses puissantes aux tumeurs.

Des études ont montré que combiner les inhibiteurs de point de contrôle, ipilimumab et pembrolizumab, par exemple, ainsi que l'ajout de la radiothérapie, comme décrit dans un papier Penn des mêmes chercheurs dans Nature en 2015, provoque des réponses tumorales prometteuses chez les patients. Mais beaucoup ne répondent toujours pas à cause de "freins" supplémentaires non identifiés.

Les chercheurs ont modélisé cette résistance inconnue dans souris modèles de cancer du sein et de mélanome avec diverses techniques de laboratoire, y compris l'outil génétique CRISPR, et ont constaté que le traitement des souris avec des inhibiteurs de point de contrôle (contre PD1 et / ou CTLA4) avec ou sans radiothérapie, avec l'inhibiteur de JAK, le Ruxolitinib, rétablit efficacement des réponses complètes et une survie à long terme chez des souris ayant des tumeurs qui sont normalement très résistantes à la thérapie. L'inhibition de cette voie pourrait également contourner la nécessité de plusieurs inhibiteurs de point de contrôle: un inhibiteur de point de contrôle (anti-CTLA4) et l'inhibiteur de JAK dans le modèle de souris de cancer du a donné une réponse complète et une survie à 100%.

Les inhibiteurs de JAK, des médicaments approuvés par l'US Food and Drug Administration pour traiter la myélofibrose et le psoriasis, ciblent la voie d'interféron bien étudiée, généralement considérée comme immunostimulatrice. Cependant, les auteurs ont constaté qu'au fil du temps, la signalisation de l'interféron modifie la manière dont les cellules réagissent de manière épigénétique aux signaux moléculaires de la tumeur, passant du stimulant au suppressif, comme dans le cas d'une infection virale chronique. Ainsi, le blocage de celui-ci a éteint la résistance de la tumeur chez la souris.

«À notre grande surprise, le blocage de la résistance dirigée contre l'interféron non seulement antagonise les multiples voies inhibitrices qui entravent les thérapies combinées chez la souris», a ajouté M. Minn, «mais il peut également fournir une stratégie générale pour relever le défi de concevoir des thérapies contre le problème bien connu de la résistance. "

La diminution du nombre d'inhibiteurs de point de contrôle pour la thérapie a ses avantages, compte tenu des toxicités graves et parfois mortelles qui viennent avec des thérapies combinées, y compris des complications auto-immunes telles que la colite et la myocardite mortelle.

"Il y a une implication réelle de traduction ici", a déclaré Minn. "Parce que la voie de signalisation de l'interféron est potentiellement pharmacologique, nous pourrions peut-être imiter ce que nous avons fait chez les souris utilisant des inhibiteurs de JAK qui existent déjà à d'autres fins."

L'équipe cherche à commencer une nouvelle étude clinique sur les patients atteints de cancer du en fonction de leurs résultats dans les prochains mois. Les chercheurs ont également identifié deux biomarqueurs potentiels, MX1 et IFIT1, qui peuvent aider à identifier les tumeurs chez les patients sous l'influence de cette suppression de l'interféron.

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Jeu 10 Nov 2016 - 13:42

A Ludwig Cancer Research study shows that an experimental drug currently in clinical trials can reverse the effects of troublesome cells that prevent the body's immune system from attacking tumors. The researchers also establish that it is these suppressive cells that interfere with the efficacy of immune checkpoint inhibitors. This class of immunotherapies lifts the brakes that the body imposes on the immune system's T cells to unleash an attack on cancer cells.

"Though checkpoint inhibitors have durable effects when they work, not all patients respond to the treatment," says Taha Merghoub, an investigator at the Ludwig Memorial Sloan Kettering Collaborative Laboratory who led the study with Director Jedd Wolchok. "Part of the reason for this is that some tumors harbor tumor-associated myeloid cells, or TAMCs, that prevent T cells from attacking tumor cells."

In a study published online in Nature, Merghoub and his team used mouse models of cancer to show that the effects of TAMCs can be reversed by an appropriately targeted therapy.

To show that TAMCs were indeed involved in resistance to checkpoint blockade, the researchers used a specific growth stimulant to increase their number in melanoma tumors to create a suitable model for their studies. They found that this made the tumors less susceptible to checkpoint blockade.

"We were able to make a tumor that was not rich in immune suppressing myeloid cells into one that was," says Merghoub.

Having established a link between TAMCs and checkpoint inhibitor resistance, the researchers next set out to test the hypothesis that blocking immune suppressor cell activity would improve immunotherapy response. To do this, they used an experimental drug manufactured by Infinity Pharmaceuticals called IPI-549. The drug, which is available for clinical use, blocks a molecule in the suppressor cells called PI3 kinase-gamma. Blocking this molecule changes the balance of these immune suppressor cells in favor of more immune activation.

"We effectively reprogrammed the TAMCs, turning them from bad guys into good guys," Merghoub said.

IPI-549 dramatically improved responses to immune checkpoint blockade (ICB) therapy for tumors with high concentrations of TAMCs. When checkpoint inhibitors were administered to mice with suppressed tumors, only 20% of the animals underwent complete remission. When the same drugs were administered with IPI-549, that number jumped to 80%. IPI-549 provided no benefit to tumors lacking the suppressor cells.

Merghoub and his team also showed that tumors that were initially sensitive to checkpoint inhibitors were rendered unresponsive when their TAMC concentrations were boosted with growth stimulants.

Taken together, these results indicate that TAMCs promote resistance to checkpoint inhibitors and that IPI-549 can selectively block these cells, thereby overcoming their resistance.

Merghoub said the findings help pave the way for a precision medicine approach to immunotherapy that will allow cancer treatments to be tailored to a patient's particular tumor profile. "We can now potentially identify patients whose tumors possess immune suppressor cells and add a drug to their treatment regimen to specifically disarm them," he added.

IPI-549 is currently undergoing a Phase I trial in the United States to assess its safety when administered alone and in combination with the FDA-approved checkpoint inhibitor drug nivolumab (Opdivo®).

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Une étude Ludwig Cancer Research montre qu'un médicament expérimental actuellement dans les essais cliniques peut inverser les effets des cellules qui empêchent le système immunitaire du corps d'attaquer les tumeurs. Les chercheurs ont également établi que ce sont ces cellules suppressives qui interfèrent avec l'efficacité des inhibiteurs de contrôle immunitaire. Cette classe d'immunothérapies soulèvent les freins que le corps impose aux cellules T du système immunitaire pour déclencher une attaque contre les cellules cancéreuses.

«Bien que les inhibiteurs des points de contrôle aient des effets durables lorsqu'ils fonctionnent, tous les patients ne répondent pas au traitement», explique Taha Merghoub, chercheuse au Ludwig Memorial Sloan Kettering Collaborative Laboratory qui a dirigé l'étude avec le directeur Jedd Wolchok. "Une partie de la raison de ceci est que certaines tumeurs portent des cellules myéloïdes associées aux tumeurs, ou TAMC, qui empêchent les cellules T d'attaquer les cellules tumorales."

Dans une étude publiée en ligne dans Nature, Merghoub et son équipe ont utilisé des modèles de souris de cancer pour montrer que les effets des TAMC peuvent être inversés par une thérapie appropriée ciblée.

Pour montrer que les TAMC étaient effectivement impliqués dans la résistance au blocage du checkpoint, les chercheurs ont utilisé un stimulant de croissance spécifique pour augmenter leur nombre dans les tumeurs de mélanome pour créer un modèle approprié pour leurs études. Ils ont découvert que cela rendait les tumeurs moins sensibles au blocage du point de contrôle.

«Nous avons pu faire une tumeur qui n'était pas riche en cellules myéloides en une qui l'était», dit Merghoub.

Ayant établi un lien entre les TAMC et la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle, les chercheurs ont ensuite entrepris de tester l'hypothèse selon laquelle le blocage de l'activité des cellules immunoréprimées améliorerait la réponse de l'immunothérapie. Pour ce faire, ils ont utilisé un médicament expérimental fabriqué par Infinity Pharmaceuticals appelé IPI-549. Le médicament, qui est disponible pour l'utilisation clinique, bloque une molécule dans les cellules suppressor appelé PI3 kinase-gamma. Le blocage de cette molécule modifie l'équilibre de ces cellules immunodépresseurs en faveur d'une activation plus immunitaire.

"Nous avons réellement reprogrammé les TAMC, les transformant de méchantes en bonnes", a déclaré Merghoub.

L'IPI-549 a amélioré de façon spectaculaire les réponses à la thérapie par blocage immunitaire (ICB) pour des tumeurs à concentrations élevées de TAMC. Lorsque des inhibiteurs de points de contrôle ont été administrés à des souris avec des tumeurs supprimées, 20% seulement des animaux ont eu une rémission complète. Lorsque les mêmes médicaments ont été administrés avec IPI-549, ce nombre a bondi à 80%. IPI-549 n'a fourni aucun bénéfice aux tumeurs dépourvues des cellules suppressives.

Merghoub et son équipe ont également montré que les tumeurs qui étaient initialement sensibles aux inhibiteurs de point de contrôle ont été rendues insensibles lorsque leurs concentrations de TAMC ont été stimulées par des stimulants de croissance.

Pris ensemble, ces résultats indiquent que les TAMC favorisent la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle et que l'IPI-549 peut bloquer sélectivement ces cellules, en surmontant ainsi leur résistance.

Merghoub a dit que les résultats aident à ouvrir la voie à une approche de médecine de précision à l'immunothérapie qui permettra aux traitements du cancer d'être adaptés au profil de la tumeur d'un patient particulier. "Nous pouvons maintenant potentiellement identifier les patients dont les tumeurs possèdent des cellules suppressives immunitaires et ajouter un médicament à leur régime de traitement pour les désarmer spécifiquement», a-t-il ajouté.

L'IPI-549 fait actuellement l'objet d'un essai de phase I aux États-Unis afin d'évaluer sa sécurité lorsqu'il est administré seul et en combinaison avec le médicament inhibiteur du point de contrôle approuvé par la FDA, le nivolumab (Opdivo®).

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Lun 13 Juin 2016 - 17:45

One of the major obstacles with treating cancer is that tumors can conscript the body's immune cells and make them work for them. Researchers at EPFL have now found a way to reclaim the corrupted immune cells, turn them into signals for the immune system to attack the tumor, and even prevent metastasis.

Macrophages are cells of the immune system that protect the host from invading pathogens. But in cancer, macrophages can be "hijacked" by tumors, and made to support their malignant growth and spread. This is a drawback for a major cancer treatment, immunotherapy, which turns the body's immune system against the tumor. EPFL scientists, working with colleagues at the Roche Innovation Centers in Munich and Basel, have now identified a molecular "switch" that can convert the "hijacked" macrophages into cells that can stimulate the immune system to fight the growth and spread of cancer. The work is published in Nature Cell Biology.

"Traitor" macrophages

Along with attacking foreign pathogens like bacteria, macrophages also help the body's organs develop and its wounds heal. Their own behavior is fine-tuned by small molecules that they produce, called microRNAs.

When a tumor begins to develop, macrophages attempt to block its growth. But often tumors hijack them and convert them into what are known as "tumor-associated macrophages," or TAMs for short.

Now corrupted, TAMs use their microRNAs to shield the tumor from the patient's immune system, helping it grow and metastasize. This phenomenon is common across many tumor types. It is one of the major obstacles in treating cancer, and often leads to a poor prognosis for the patient.

Reprogramming macrophages

Michele De Palma's team at EPFL found how to reclaim TAMs. The researchers genetically modified TAMs to remove their ability to produce microRNAs. As a result, the TAMs were reprogrammed dramatically. Instead of protecting the tumor, the TAMs now signaled the presence of the tumor to the immune system, triggering attacks against it -- and did so very efficiently.

Using a bioinformatics approach, the researchers found that the most likely culprit was a small family of microRNAs, called Let-7. This offers a more specific target: blocking Let-7 microRNAs may help instruct the TAMs to stimulate anti-tumor immunity.

Interestingly, the researchers observed that reprogramming TAMs also stops cancer cells from leaving the primary tumor. This could mean that the approach can also prevent tumor metastasis, the most threatening aspect of cancer. Moreover, the researchers found that the re-educated TAMs could enhance the anti-tumoral efficacy of certain cancer immunotherapies, some of which are already approved for patients.

However, more work is needed to translate all these findings to actual therapies, especially since there is currently no way to block the Let-7 microRNAs selectively in TAMs. But De Palma's lab is now working with bioengineers at EPFL to design drugs that can target the Let-7 microRNAs specifically in the TAMs.

Therapeutic opportunities

Some of the most promising cancer treatments are immunotherapies, which are based on provoking or enhancing the patient's immune response against their tumor. "The most exciting finding was that TAM reprogramming greatly improved the efficacy of immunotherapy," says Michele De Palma. "Our results in experimental models of cancer suggest a new therapeutic strategy based on inhibiting the microRNA machinery -- or the Let-7 microRNAs -- specifically in the TAMs, which may unleash the power of mainstream immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors."

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L'un des principaux obstacles avec le traitement du cancer est que les tumeurs peuvent conscrire les cellules immunitaires de l'organisme et les faire travailler pour elles. Des chercheurs de l'EPFL ont maintenant trouvé un moyen de récupérer les cellules immunitaires endommagées, de les transformer en signaux pour le système immunitaire pour attaquer la tumeur, et même prévenir les métastases.

Les macrophages sont des cellules du système immunitaire qui protège l'hôte contre les agents pathogènes envahisseurs. Mais dans le cancer, les macrophages peuvent être "détournés" par des tumeurs pour soutenir leur croissance maligne et leur propagation. Ceci est un inconvénient majeur pour le traitement du cancer, l'immunothérapie, qui fait que le système immunitaire de l'organisme attaque la tumeur. Les chercheurs ont maintenant identifié un "switch" moléculaire qui peut convertir les macrophages "détournés" en des cellules qui peuvent stimuler le système immunitaire pour lutter contre la croissance et la propagation du cancer. Le travail est publié dans Nature Cell Biology.

Les macrophages "Traitres"

En plus d'attaquer les agents pathogènes étrangers comme les bactéries, les macrophages aident également les organes du corps à se développer et à guérir de ses blessures. Leur propre comportement est affiné par de petites molécules qu'ils produisent, appelés microARN.

Quand une tumeur commence à se développer, les macrophages tentent de bloquer sa croissance. Mais les tumeurs souvent les détournent et les convertissent dans ce qu'on appelle les "macrophages associés aux tumeurs» ou TAMs.

Maintenant, corrompus, les TAMs utilisent leurs microARN pour protéger la tumeur du système immunitaire du patient, en l'aidant à croître et à métastaser. Ce phénomène est commun à de nombreux types de tumeurs. Il est l'un des obstacles majeurs dans le traitement du cancer, et conduit souvent à un mauvais pronostic pour le patient.

Reprogrammation des macrophages.

L'équipe de Michele De Palma à l'EPFL a trouvé comment récupérer TAMs. Les chercheurs ont génétiquement modifié les TAMs pour éliminer leur capacité à produire les microARNs. Par conséquent, les TAMs ont été reprogrammé de façon importante. Au lieu de protéger la tumeur, le signal de TAMs signale maintenant la présence de la tumeur dans le système immunitaire, ce qui déclenche des attaques contre elle - et le fait très efficacement.

En utilisant une approche de la bio-informatique, les chercheurs ont constaté que la cause la plus probable était une petite famille de microARN, appelé Let-7. Cela offre une cible plus précise: bloquer le microARN Let-7 peut aider à instruire les TAMs pour stimuler l'immunité anti-tumorale.

Fait intéressant, les chercheurs ont observé que la reprogrammation de TAMs arrête également les cellules cancéreuses de quitter la tumeur primaire. Cela pourrait signifier que l'approche peut également prévenir les métastases tumorales, l'aspect le plus menaçant du cancer. En outre, les chercheurs ont constaté que les TAMs rééduqués pourraient améliorer l'efficacité anti-tumorale de certaines immunothérapies du cancer, dont certains sont déjà approuvés pour les patients.

Cependant, plus de travail est nécessaire pour traduire toutes ces conclusions aux thérapies actuelles, en particulier car il n'y a actuellement aucun moyen de bloquer les microARN let-7 sélectivement dans TAMs. Mais le laboratoire de De Palma travaille maintenant avec des bioingénieurs à l'EPFL pour concevoir des médicaments qui peuvent cibler les microARN Let-7 spécifiquement dans les TAMs.

possibilités thérapeutiques

Certains des traitements les plus prometteurs du cancer sont des immunothérapies, qui sont basés sur le fait de provoquer ou d'améliorer la réponse immunitaire du patient contre leur tumeur. "La découverte la plus excitante est que la reprogrammation des TAMs a grandement amélioré l'efficacité de l'immunothérapie», dit Michele De Palma. "Nos résultats dans des modèles expérimentaux de cancer suggèrent une nouvelle stratégie thérapeutique basée sur l'inhibition de la machinerie de microRNA - ou microARN Let-7 - en particulier dans le TAMs, qui peut exploiter la puissance d'immunothérapies traditionnels, tels que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire."

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Mer 5 Aoû 2015 - 20:31

Cancer researchers already know of some oncogenes and other factors that promote the development of colon cancers, but they don't yet have the full picture of how these cancers originate and spread. Now researchers from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania have illuminated another powerful factor in this process.

"This work reveals and unravels an additional pathway for the origin of colon cancer," said senior author Anil K. Rustgi, MD, the T. Grier Miller Professor of Medicine and chief of the Gastroenterology division.

Explorations of this pathway could lead to new ways of categorizing and treating colon cancers, which, together with less common rectal cancers, kill about 5,000 Americans every year.

The research, published this week in PLoS Genetics, follows a 2013 study in Genes and Development from Rustgi's group, which found that a protein called LIN28B promotes cancerous growth in intestinal cells by suppressing the Let-7 family of molecules.

LIN28B has attracted keen interest among biologists in recent years. The protein's suppression of Let-7 molecules normally helps keep embryonic stem cells in their stem-like state, not only in humans and other mammals but in evolutionarily distant species too. When Let-7 molecules are allowed to work, cells tend to move out of the stem-like state and mature into specific cell types, with much less capacity for uninhibited growth.

This ancient interaction between LIN28B and Let-7 is clearly important for the normal development of animals to maturity and for other growth-related processes such as tissue regeneration after injury. But as Rustgi and other scientists have been finding, LIN28B's suppression of Let-7 is also abnormally switched on in many cancers.

In the new study, Rustgi's team, including first author Blair B. Madison, PhD, who at the time was a postdoctoral fellow in the Rustgi laboratory and is now an assistant professor of Medicine at Washington University, looked downstream of the LIN28B/Let-7 interaction, to determine how Let-7 molecules normally keep intestinal cells from turning cancerous.

Let-7 molecules are not proteins. They are short stretches of RNA (microRNAs, or miRNAs) that work within cells to regulate the expression of various genes. To understand better what Let-7 miRNAs normally do to prevent cancer, Rustgi's team created transgenic mice that produce no Let-7 miRNAs in the intestinal lining.

The researchers observed that adenomas adenomatous polyps, as well as adenocarcinomas resembling typical human colon tumors, sprouted in the intestines of all these no-Let-7 mice by mid-adulthood, increasing their mortality compared to normal mice. Analyses of the tumors, and of derived "tumoroid" three-dimensional cell clusters cultured in the lab dish, pointed to a protein called Hmga2 as a major factor in the tumors' development.

Hmga2 is normally produced during the fast-growth period of fetal life and is thereafter suppressed by Let-7 miRNAs. Rustgi's team observed that in the intestinal lining of the no-Let-7 mice, as well as in tumors and derived tumoroids, Hmga2's gene was expressed at unusually high levels. Using antibodies to mark Hmga2 proteins, they found it to be particularly abundant in tumors that had begun to spread beyond the intestinal lining.

The researchers also found that experimentally lowering Hmga2's production, introduced by another line of transgenic mice, significantly suppressed tumors induced by Lin28b, and suppression of Let-7. What's more, experimentally lowering Hmga2 production in cultures of intestinal tissue from such mice significantly reduced the cells' tendency to proliferate, whereas increasing Hmga2 levels boosted that proliferation.

Analyses of gene expression in the tumors showed a strong relationship between the elevated expression of Hmga2 and the elevated expression of genes considered classic markers of stem cells. That observation adds to findings in recent years that many cancers, including colon cancers, may be driven in part by cancer cells that are in a stem-like state--which may enable them not only to proliferate more easily, but also to better withstand therapies.

Clearly, other factors were also at work in spurring the development of tumors in the Let-7-suppressed mice. Indeed, the researchers found evidence in the tumors of the overactivation of the Wnt signaling pathway, a known promoter of colon cancer--which in these cases may have become spontaneously switched on in some cells. "We suspect that that's the main dysregulation that occurs after Let-7 suppression to boost tumor progression," said Rustgi.

To check the relevance of these mouse results to humans, Rustgi's group examined several hundred human colorectal cancer samples, and found, among other things, lower-than-normal expression of Let-7 miRNAs, and higher-than-normal expression of HMGA2 (the human version of the mouse Hmga2 protein) as well as stem cell markers. In these human cancer samples, HMGA2 expression was also associated with a more advanced stage of tumor growth and reduced survival.

The findings point to a surge in HMGA2 as one of the key factors that promotes colon cancer in the many cases where Let-7 levels are suppressed. HMGA2 is already being considered as a target for new treatments for other cancer types, and this study suggests that targeting HMGA2--perhaps in concert with Wnt signaling factors--may make a difference in colon cancer too.

"We think that there's an axis of cancer promotion here, from LIN28B to Let-7 to the targets of Let-7, including HMGA2, and if one could disrupt the latter with therapeutics, that might help alleviate colon cancer progression and maybe metastasis as well," said Rustgi.

HMGA2 levels may also have a prognostic value, since in this study high HMGA2 levels correlated with more advanced and invasive tumors and a poorer outcome. "We might consider a different therapeutic approach for such patients," Rustgi noted.

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Des chercheurs connaissent déjà certains oncogènes et d'autres facteurs qui favorisent le développement des cancers du côlon, mais ils n'ont pas encore une image complète de la façon dont ces cancers arrivent et comment se fait leur propagation. Maintenant, les chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie ont documenté un autre facteur puissant dans ce processus.

«Ce travail révèle et dénoue une voie supplémentaire pour l'origine du cancer du côlon», a déclaré l'auteur principal Anil K. Rustgi, MD, le professeur T. Grier Miller, chef de la division de gastroentérologie.

L'exploration de cette voie pourrait conduire à de nouvelles façons de catégoriser et de traiter les cancers du côlon, qui, avec les cancers du rectum moins communs, tuent environ 5.000 Américains chaque année.

La recherche, publiée cette semaine dans la revue PLoS Genetics, suite à une étude 2013 à Genes and Development du groupe de Rustgi, qui a découvert qu'une protéine appelée LIN28B favorise la croissance cancéreuse dans les cellules intestinales en supprimant la famille de molécules Let-7.

LIN28B a attiré un vif intérêt parmi les biologistes au cours des dernières années. La suppression de la protéine de Let-7 aide normalement pour garder les cellules souches embryonnaires dans leur état de cellule souche, non seulement chez les humains et d'autres mammifères, mais aussi des espèces évolutivement éloignés. Lorsque les molécules Let-7 sont autorisés à travailler, les cellules ont tendance à sortir de l'état de souche et à mûrir en types de cellules spécifiques, avec beaucoup moins de capacité de croissance décomplexée.

Cette ancienne interaction entre LIN28B et Let-7 est évidemment importante pour le développement normal des animaux à maturité et pour d'autres processus liés à la croissance tels que la régénération des tissus après une blessure. Mais comme Rustgi et d'autres scientifiques ont découvert, la suppression de Let-7 par LIN28B est également anormalement activée dans de nombreux cancers.

Dans la nouvelle étude, l'équipe de Rustgi, y compris le premier auteur Blair B. Madison, Ph.D., qui à l'époque était un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire Rustgi et qui est maintenant professeur adjoint de médecine à l'Université de Washington, avait l'air en aval de l'interaction de LIN28B / Let- 7 , afin de déterminer comment les molécules Let-7 empëchent normalement les cellules intestinales de devenir cancéreuses.

Les molécules Let-7 ne sont pas des protéines. Ce sont de courts segments d'ARN (microARN ou miARN) qui travaillent au sein de cellules pour réguler l'expression de divers gènes. Pour mieux comprendre ce miARN let-7 ne normalement pour prévenir le cancer, l'équipe de Rustgi a créé des souris transgéniques qui ne produisent pas de miARN Let-7 dans la muqueuse intestinale.

Les chercheurs ont observé des adénomes polypes adénomateux, ainsi que des adénocarcinomes typiques ressemblant à des tumeurs du côlon humaines, germaient dans les intestins de l'ensemble de ces souris non-Let-7 d'âge mi-adulte, ce qui augmente leur mortalité comparativement à des souris normales. Les analyses des tumeurs, et de dérivés tridimensionnelles des groupes de cellules tumoroides cultivées en laboratoire, ont souligné une protéine, appelée HMGA2, comme un facteur majeur dans le développement de tumeurs.

HMGA2 est normalement produite pendant la durée de la vie foetale et à croissance rapide est ensuite supprimée par le mi-ARN Let-7. L'équipe de Rustgi observer que, dans la muqueuse intestinale de la souris sans Let-7, ainsi que dans les tumeurs et tumoroids dérivés, le gène de HMGA2 a été exprimé à des taux anormalement élevés. En utilisant des anticorps pour marquer des protéines HMGA2, ils ont constaté qu'il est particulièrement abondant dans les tumeurs qui avaient commencé à se propager au-delà de la muqueuse intestinale.

Les chercheurs ont également constaté que d'abaisser expérimentalement la production de HMGA2, introduit dans une autre lignée de souris transgéniques, supprime significativement les tumeurs induites par Lin28b, et la suppression de Let-7. Qui plus est, en abaissant expérimentalement production HMGA2 dans des cultures de tissus intestinaux de ces souris on a réduit considérablement la tendance des cellules à proliférer, alors que l'augmentation des niveaux HMGA2 a stimulé la prolifération.

Les analyses de l'expression du gène dans les tumeurs ont montré une forte relation entre l'expression élevée de HMGA2 et l'expression élevée de gènes considérés comme les marqueurs classiques de cellules souches. Cette observation ajoute aux résultats au cours des dernières années que de nombreux cancers, notamment les cancers du côlon, peuvent être entraînés en partie par les cellules cancéreuses qui sont dans un état de cellule souche - qui peuvent leur permettre non seulement de proliférer plus facilement, mais aussi de mieux résister aux thérapies.

De toute évidence, d'autres facteurs sont également à l'œuvre pour stimuler le développement de tumeurs chez les souris avec les Let-7 supprimées. En effet, les chercheurs ont découvert des preuves dans les tumeurs de la suractivation de la voie de signalisation Wnt, un promoteur connu du cancer du côlon - qui dans ce cas ont pu être mis en marche spontanément dans certaines cellules. "Nous soupçonnons que cela est la dysrégulation principale qui survient après la suppression de Let-7, cela stimule la progression de la tumeur", a déclaré Rustgi.

Pour vérifier la pertinence de ces résultats de la souris à l'homme, le groupe de Rustgi a examiné plusieurs centaines d'échantillons humains de cancer colorectal, et a constaté, entre autres choses, l'expression inférieur à la normale des miARNs let-7 , et une expression plus élevée que la normale de HMGA2 ( la version humaine de la protéine de HMGA2 de la souris) ainsi que des marqueurs de cellules souches. Dans ces échantillons cancéreuses humaines, l'expression de HMGA2 a été également associé à un stade plus avancé de la croissance tumorale et de la survie réduite.

Les résultats mettent en évidence une forte augmentation HMGA2 comme l'un des facteurs clés qui favorise le cancer du dans les nombreux cas où les niveaux de let-7 sont supprimés. HMGA2 est déjà considéré comme une cible pour de nouveaux traitements pour les autres types de cancer, et cette étude suggère que le ciblage HMGA2 - peut-être fait de concert avec les facteurs de signalisation Wnt - et peut faire une différence dans le cancer du côlon aussi.

"Nous pensons qu'il y a un axe de promotion du cancer ici, de LIN28B à Let-7 aux cibles de Let-7, y compris HMGA2, et si l'on pouvait perturber ce dernier avec la thérapeutique, qui pourrait aider à atténuer la progression du cancer du côlon et peut-être bien des métastases ", a déclaré Rustgi.

Les niveaux de HMGA2 peuvent aussi avoir une valeur pronostique, puisque dans cette étude des niveaux élevés de HMGA2 sont corrélées avec des tumeurs plus avancées et invasives et un moins bon résultat. «Nous pourrions envisager une approche thérapeutique différente pour ces patients", a noté Rustgi.

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Sam 27 Juin 2009 - 2:31

Les promesses des petits ARN

Annick HAREL-BELLAN, Laboratoire « Epigénétique et Cancer », Institut André Lwoff,


Les petits ARN non codants ont littéralement révolutionné la biologie cellulaire et moléculaire dans les dix dernières années. Ils démontrent l’importance de la recherche fondamentale réalisée sur des organismes qui n’intéressent pas directement la médecine.

A l’origine, un ver
La première preuve de l’existence d’un petit ARN non codant a été apportée en 1997 par les expériences de l’équipe de Victor Ambros (alors à Harvard) sur les gènes impliqués dans le contrôle au cours du temps du développement du ver nématode Caenorhabditis elegans. Ces chercheurs ont mis en évidence que l’expression d’un de ces gènes, lin-28, était inhibée par un ARN de 700 nucléotides codé par un autre gène, lin-4. En recherchant dans ces 700 nucléotides les régions impliquées, Ambros et ses collaborateurs ont trouvé une petite région de 21 nucléotides partiellement complémentaire de l’ARN correspondant à la protéine Lin-28.

En 1998, Andrew Fire et Craig Mello (prix Nobel 2006) décrivent un processus d’inhibition d’ARN qu’ils appellent l’« interférence ARN ». Leur découverte provient de contrôles d’une expérience testant des oligonucléotides antisens sur C. elegans. A leur surprise, un fragment contrôle d’ARN double brin sens et antisens inhibe parfaitement un ARN cible, et même mieux que l’antisens testé. En étudiant le mécanisme sous-jacent, ils montrent que cet ARN double brin est découpé par une enzyme, Dicer, en petits ARN d’une vingtaine de nucléotides, qu’ils nomment « small interfering RNA » (siARN), et que ces petits ARN sont les effecteurs de l’inhibition, appelée de ce fait l’interférence ARN.

http://www.transversalesante.com/synthese_les_acides_nucleiques_03-2008.html
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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Lun 8 Juin 2009 - 20:15

(June 8, 2009) — A protein abundant in embryonic stem cells is now shown to be important in cancer, and offers a possible new target for drug development, report researchers from the Stem Cell Program at Children's Hospital Boston.

Une protéine abondante dans les cellules souches de l'embryon est pointée comme importante dans le cancer et devient la cible pour développer de nouveaux médicaments.

Last year, George Daley, MD, PhD, and graduate student Srinivas Viswanathan, in collaboration with Richard Gregory, PhD, also of the Stem Cell Program at Children's, showed that the protein LIN28 regulates an important group of tumor-suppressing microRNAs known as let-7. Increasing LIN28 production in a cell prevented let-7 from maturing, making the cell more immature and stem-like. Since these qualities also make a cell more cancerous, and because low levels of mature let-7 have been associated with breast and lung cancer, the discovery suggested that LIN28 might be oncogenic.

La protéine LIN28 régule un important groupe de microARN qui suppriment les tumeurs, le groupe des let-7. Une importante production de LIN28 dans une cellule arrête la capacité de Let-7 de maturer, rendant la cellule plus immature et semblable à une cellule souche. Parce que ces caractéristiques rendent la cellule plus cancéreuse et parce que les bas niveaux de let-7 ont été associé avec le cancer du et celui du la découverte suggère que LIN28 est oncogénique.

Now, publishing Advance Online in Nature Genetics on May 31, Daley, Viswanathan and colleagues show directly that LIN28 can transform cells to a cancerous state, and that it is abundant in a variety of advanced human cancers, particularly liver cancer, ovarian cancer, chronic myeloid leukemia, germ cell tumors and Wilm's tumor (a childhood kidney cancer). They believe that overall, LIN28 and a related protein, LIN28B, may be involved in some 15 percent of human cancers. By blocking or suppressing LIN28, it might be possible to revive the let-7 family's natural tumor-suppressing action.

"Linking this protein to advanced cancer is a very exciting new result," says Daley, Director of Stem Cell Transplantation at Children's, and also affiliated with Children's Division of Hematology/Oncology, the Dana-Farber Cancer Institute and the Harvard Stem Cell Institute. "It gives us a new target to attack, especially in the most resistant and hard-to-treat cases."

"Lier cette protéine au cancer est très excitant et nous donne une nouvelle cible à attaquer dans les cancers résistants et difficille à traiter."
LIN28, which is abundant in embryonic stem cells and prevents them from differentiating into specific cell types, was originally discovered to influence embryonic development in worms some 25 years ago. Development, stem cell generation and carcinogenesis are known to be closely related, but until last year's study connected LIN28 to let-7, it hadn't been clear how.

"LIN28 is a fascinating protein that acts both in stem cells and cancers, and is teaching us that cancer is often a disease of stem cells," says Daley.

Viswanathan, Daley and colleagues are busily searching for ways to inhibit LIN28, which could provide promising new drugs for advanced cancer.

The study was funded by the National Institutes of Health, the NIH Director's Pioneer Award, Burroughs Wellcome Fund, the Leukemia and Lymphoma Society and the Howard Hughes Medical Institute.
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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Dim 27 Juil 2008 - 19:02

Cancer afflicts 1.5 million people a year in the United States alone, and lung cancer is the most common and deadly form of cancer worldwide. This study indicates a direct role for a miRNA in cancer progression and introduces a new paradigm of using miRNAs as effective therapeutic agents to treat human cancer.

L'étude indique que d'utiliser des miARNs peut être un agent thérapeuthique efficace pour traiter le cancer chez l'humain.

"We believe this is the first report of a miRNA being used to a beneficial effect on any cancer, let alone lung cancers, the deadliest of all cancers worldwide," said senior author Frank Slack, associate professor of molecular, cellular and developmental biology at Yale.

"Nous pensons que c'est le premier rapport qui indique que l'utilisation des miARNs peut être bénifique pour n'importe quel cancer et non seulement le cancer du "

Slack's research group initially discovered the let-7 miRNA in C. elegans, a tiny worm used as a model system for studying how organisms develop, grow and age. They went on to show that in humans, let-7 negatively regulates a well-known determinant of human lung cancers, the RAS oncogene.

Let-7 régule à la baisse l'oncogène Ras sur le cancer du poumon.

In collaboration with scientists at Asuragen, the Slack lab has studied the tumor suppressor activity of this small RNA. Their work revealed that let-7 is commonly present at substantially reduced levels in lung tumors -- and that reduced levels of let-7 likely contribute to the development of the tumors. These discoveries focused public attention and research efforts to understand the potential use of naturally occurring microRNAs like let-7 to combat cancer.

Leur travail révèle que le let-7 est présent mais à des niveaux réduits ce qui contribue à la croissance du cancer

This new work demonstrates that let-7 inhibits the growth of lung cancer cells in culture and in lung tumors in mice. They also showed that let-7 can be applied as an intranasal drug to reduce tumor formation in a RAS mouse model lung cancer.

Le travail montre que le let-7 inhibe la croissance des tumeurs en culture et dans les poumons de souris. Il a aussi montré qu'appliqué en médicament par la voie nasal, le médicament réduit les tumeurs dans un modèle de souris.

"We believe that our studies provide the first direct evidence in mammals, that let-7 functions as a tumor suppressor gene," said Slack. "Because multiple cell lines and mouse models of lung cancer were used, it appears that therapeutic application of let-7 may provide benefits to a broad group of lung cancer patients."

Let-7 bénificirait à beaucoup de cancers comme suppresseur de tumeurs.

"This has been a very productive industry-academic collaboration between Yale and Asuragen scientists" commented Matt Winkler CEO of Asuragen. "This work provides further evidence of the importance of miRNAs in the development of cancer and provides additional support for miRNA replacement therapy as an important component of effective cancer treatment regimens of the future."

Les miARNs seront une composante importante des thérapies futures.

Other authors on the paper were Aurora Esquela-Kerscher, Phong Trang and Joanne Weidhaas at Yale; Jason Wiggins, Lubna Patrawala, David Brown and Andreas Bader at Asuragen, Inc.; Angie Cheng and Lance Ford at Ambion, Inc. The work was funded by a grant from the State of Connecticut Department of Public Health and fellowships from the National Institutes of Health.

Citation: Cell Cycle (March 15, 2008).
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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Jeu 20 Déc 2007 - 16:12

(Dec. 20, 2007) — By manipulating highly specific gene-regulating molecules called microRNAs, scientists at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) report that they have succeeded in singling out and repressing stem-like cells in mouse breast tissue -- cells that are widely thought to give rise to cancer.

En manipulant des gènes hautemement spécifiques qui régulent certaines molécules appelées microARNs, les scientifiques rapportent qu'ils ont réussi à isoler et à réprimer les cellules identiques aux cellules souches dans le tissu du cancer du sein chez la souris. Ces cellules sont soupçonnées d'être celles qui donnent le cancer.


"If certain forms of breast cancer do indeed have their origin in wayward stem cells, as we believe to be the case, then it is critical to find ways to selectively attack that tumor-initiating population," said Gregory Hannon, Ph.D., CSHL professor and Howard Hughes Medical Institute Investigator. Hannon also is head of a lab focusing on small-RNA research at CSHL and corresponding author of a paper reporting the new research, published in Genes and Development.

Si certaines formes du cancer ont bien leurs origines dans ces cellules comme nous croyons que c'est le cas, alors c'est très important de trouver des moyens de les attaquer sélectivement.

"We have shown that a microRNA called let-7, whose expression has previously been associated with tumor suppression, can be delivered to a sample of breast-tissue cells, where it can help us to distinguish stem-like tumor-initiating cells from other, more fully developed cells in the sample. Even more exciting, we found that by expressing let-7 in the sample, we were able to attack and essentially eliminate, very specifically, just that subpopulation of potentially dangerous progenitor cells."

"Nous avons montré qu'un micro ARN appelé let-7 dont l'expression a été auparavant associé avec la suppression de tumeur peut être délivré à un exemple de ces cellules dans un tissu du sein ou il peut nous aider à distinguer entre les cellules qui ressemblent aux cellules souches et les autres plus développées. Encore plus excitant, nous avons découvert qu'en exprimant let-7 dans ces exemples de tissus nous sommes capables d'attaquer et d'éliminer très spécifiquement ces populations de cellules dangereuses."

The study was done in collaboration with Senthil Muthuswamy Ph.D., an expert in breast cancer research who heads a CSHL lab focusing on understanding the changes in the biology of breast epithelial cells during the initiation and progression of cancer. Dr. Muthuswamy emphasized that a key ingredient that made this study successful is the use of a mouse breast-derived model cell system called COMMA-1D that not only includes differentiated cells but also stem-like progenitors, in varying stages of maturity, or differentiation.

Unexpected Impact of Conventional Chemotherapy

No therapies currently exist that target stem-like tumor-initiating cells, whose existence in diverse tissues including breast, lung, brain and colon, as well as in the blood, has been demonstrated in a line of research stretching back to 2001. In that year, John E. Dick of the University of Toronto identified cancer stem cells in the blood of leukemia patients.

The cancer stem cell hypothesis is controversial, in part, because of the challenge it represents for current cancer therapy, which regards all tumor cells as potentially capable of spreading the disease, and which seeks to reduce tumor mass and destroy the maximum possible number of tumor cells. In the cancer stem cell hypothesis, reduction of tumor volume alone will not suffice if the stem cells which originally gave rise to the cancer are not specifically targeted and destroyed.

The new Cold Spring Harbor Laboratory research not only suggests one possible way of accomplishing this therapeutic goal -- the Hannon lab is initiating a demonstration study in mice -- but it also demonstrated that one component of a chemotherapy cocktail currently used as first-line therapy against certain kinds of breast cancer has the potential to actually enrich the subpopulation of stem-like cells that serve as cancer progenitors.

"We found that administration of cyclophosphamide in our mouse cell sample had the effect of enriching for these cells," Hannon said, "which suggests that we need to look carefully at these therapies in model systems to see if the effects we see in cell culture are mirrored in real tumors -- and then, to gauge what effect that has on metastasis and relapse following therapy."

It has been known for some time that stem and progenitor cells possess unique defenses, as compared with mature, or differentiated cells, which, unlike their stem-like "mothers" do not have the capacity to renew themselves or to generate multiple cell-types. Stem cells, for instance, are thought to be able to "pump" toxins out of their cellular domain, much as do fully differentiated tumor cells that have developed resistance to chemotherapy.

Journal reference: "A Role for microRNAs in Maintenance of Mouse Mammary Epithelial Progenitor Cells" appears in Genes and Development on December 15, 2007. Authors: Ingrid Ibarra, Yaniv Erlich, Senthil K. Muthuswamy, Ravi Sachidanandam, and Gregory Hannon.
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MessageSujet: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, ▶️inhibiteurs de JAK)   Ven 14 Déc 2007 - 22:56

(Dec. 14, 2007) — One of the biggest stories in cancer research over the past few years has been, unexpectedly, stem cells. Not embryonic stem cells, but tumor stem cells. These mutated cells, which live indefinitely and can seed new tumors, are now suspected of causing many, if not all, cancers. What is worse, these persistent cells are not killed by chemotherapy or other current treatments. Their survival might explain why tumors frequently recur or spread after treatment. Increasingly, researchers view the challenge of getting rid of these bad seeds as the key to treating cancer far more effectively. However, because they are extremely rare, even in large tumors, studying them has been difficult.

Une des grosses histoires dans le cancer de la recherche depuis quelques années ce sont les cellules souches. Pas les cellules souches embryonnaire mais les cellules souches cancéreuses. Ces cellules mutées qui vivent indéfiniment et peuvent initier de nouvelles tumeurs sont maintenant suspectées de causer quelques uns si n'est tous les cancers.
Ce qui est pire, ces cellules permanentes ne sont pas tuées par la chimiothérapie et se répandent après le traitement. Petit à petit les chercheurs ont vu dans les cellules souches canécreuses la clé pour traiter le cancer plus efficacement. Toutefois, parce qu'elles sont extrêmement rares, même dans les larges tumeurs, les étudier a été très difficille.


Now, researchers have devised a way to generate large numbers of human breast cancer stem cells in mice and have discovered a genetic switch that regulates critical properties of the cells. The regulator, which belongs to a class of molecules called microRNAs (microRNAs), pushes the stem cells to become more differentiated and less tumorigenic through its ability to switch off particular genes.

Maintenant, les chercheurs ont inventé un moyen de générer de grands nombres de cellules souches cancéreuses du sein chez les souris et ont découvert une switch génétique qui régule les propriétés critiques des cellules. Le régulateur qui appartient à une classe de molécules appelées microARNs pousse les cellules souches a devenir plus différenciées et moins cancéreuses à travers sa capacité d'inactiver certains gènes.


"People know that microRNAs are important regulators of cell differentiation, but nobody has shown that they regulate the critical properties of cancer stem cells, or any kind of stem cells," says Judy Lieberman, an investigator at the Immune Disease Institute and Harvard Medical School professor of pediatrics at Children's Hospital Boston. Lieberman and Erwei Song, a former postdoc in her lab now working as a breast cancer surgeon at Sun Yat-Sen University in Guangzhou, China, are the senior investigators on the work, which appears in the Dec. 14 issue of Cell.

"Les gens savent que les microARNs sont d'importants régulateurs de différentiation de cellules mais personne n'avait démontré qu'ils régulaient les propriétés critiques des cellules souches cancéreuses."

By showing that microRNAs can rein in tumor stem cells, the work suggests a novel way to target these cells to treat cancer with therapeutic RNAs, a promising new class of medicine under development for many diseases.

En démontrant que les microARNs peuvent régir les cellules cancéreuses, le travail suggère un nouveau moyen de cibler ces cellulles pour traiter le cancer avec des ARNs thérapeuthiques, une nouvelle classe de médicaments en développement prometteuse pour beaucoup de maladies.

In the study, Song and first author Fengyan Yu started working in China to isolate breast cancer stem cells from freshly removed tumors. Because cancer stem cells resist chemotherapy, the researchers predicted that breast tumors from women who had received such treatment before surgery might be enriched with stem-like cells, and their experiments confirmed this idea. In tumors from untreated women, less than 1 in 250 cells had the cell surface markers and growth characteristics of stem cells; in treated tumors, the number rose to 1 in 17.

Dans l'étude, les chercheurs ont travaillé en Chine pour isoler les cellules souches cancéreuses qui résiste à la chimio des tumeurs fraichement enlevées. Parce qu'elles résistent à la chimio, les chercheurs prédisent que les tumeurs retirées des femmes qui ont reçu des traitements de chimio auront plus de cellules souches cancéreuses que les autres et leurs expériences confirment cette idée.Dans les tumeurs des femmes qui n'ont pas été traitées, il y avait moins de 1 dans 250 cellules avec la surface et les caractéristiques de croissance de la cellule souche tandis que chez la femme traitée par chimio ce nombre s'élevait à 1 sur 17 cellules

The finding gave Song and Yu the idea of trying to generate larger quantities of tumor stem cells by growing human breast cancer cells in immunosuppressed mice dosed with a chemotherapeutic agent. After three months of such a regimen, nearly 75 percent of the cells in the retrieved tumors displayed the properties of stem cells: they had the expected cell surface markers, were highly tumorigenic and metastatic in mice, were relatively drug resistant, and could be induced to differentiate into multiple kinds of breast tissue cells.

cette découverte a donné à song et Yu l'idée d'essayer de générer une plus grande quantité de ces cellules souches en faisant se développer un cancer du sein humain chez des souris avec le système imminitaire suprimé et avec un agent chimiothérapeuthique. Après 3 mois d'un tel régime, près de 75% des cellules dans les tumeurs de ces souris présentaient les propriétés des cellules souches : elles avaient la surface attendue pour des cellules souches, étaient hautement cancérigène et métastasiques, elles étaient aussi résistante aux médicaments et pouvaient induire le cancer dans de multiple tissus,

With a ready supply of cancer stem cells, the researchers were able to measure levels of microRNAs, small gene regulators that are known to influence a gene's ability to create proteins important for cell growth and differentiation. They found that cancer stem cells contained low amounts of several microRNAs compared to more mature tumor cells or stem cells that had differentiated in culture.

Avec cette réserve de cellules souches, les chercheurs furent capables de mesurer les niveaux de microARNs, petits régulateurs de gènes qui sont connus pour influencer la capacité des gènes de créer des protéines importantes pour la croissance des cellules et leurs différewntiation. Ils ont trouvé que les cellulessouches cancéreuses contiennent de petits montants de plusieurs microARNs comparativement à des cellules plus matures ou à des cellules souches non-cancéreuses.

They zeroed in on a tumor-supressing microRNA called let-7. When the team activated let-7 in the stem cells, they lost their ability to self-renew and began to differentiate. The cells also became less able to form tumors in mice or to metastasize. Further studies showed that let-7 did this by switching off two cancer-related genes: the oncogene Ras, and HMG2A, which when switched off caused the cells to differentiate.

Ils ont ciblé un microARN suppresseur appelé let-7. Quand l'équipe a activé let-7 dans les cellules souches, elles ont perdu leur capacité de se renouveler elles-mêms et ont commencé à se différencier. Les cellules deviennent aussi moins capables de former des tumeurs chez les souris et de métastaser. Des études plus approfondies ont montré que let-7 a fait cela en désactivant 2 gènes relié;s au cancer L L'oncogène RAS et HMG2A qui ont causé la différentiation des cellules en tombant à "off".

If this finding applies to other tumor types, let-7 may offer a unique opportunity to attack tumor stem cells using therapeutic RNA. Delivery of the let-7 RNA to tumors could potentially deplete stem cells by pushing them down the path of differentiation. Using small RNAs to treat disease is a topic Lieberman is quite familiar with--in 2003, her lab was the first to show therapeutic RNAs could work in an animal model of liver disease, and their work has since focused on devising methods for targeting RNAs to all kinds of cells. Yu, now a visiting student in the Lieberman lab, is looking at ways to deliver the let-7 RNA mimics to stem cells.

Si cette découverte s'applique à d'autres sortes de tumeurs, let-7 pourrait bien offrir une opportunité unique d'attaquer les cellules souches cancéreuses en utilisant des ARNs thérapeuthiques. Livrer des ARN let-7 aux tumeurs pouraient bien pousser les cellules souches vers la différentiation. Utiliser les petits ARNs pour traiter la maladie est un sujet que Lieberman connait bien. en 2003, son laboratoire a été le premier à montrer que les ARNs thérapeuthiques pouvaietn marcher pour des maladies du foie chez les animaux et ses travaux ont depuis été focusser sur les méthodes de délivrer les ARNs à toutes les sorte de cellules.Yu est maintenant un étudiant en visite dans le laboratoire de Lieberman et essaie de trouver un moyen de livrer les ARNs.

"One of the fundamental problems of all the therapies that we have is that they are not doing anything to these cells," Lieberman says. "If those turn out to be the cells that go on and form metastases and are resistant to chemotherapy and are responsible for relapses, and if your therapy isn't dealing with those cells and is, in fact, selecting for them, that is very worrisome."

"Un des problemes fondamentales avec toutes les thérapies que nous avons c'est qu'elles ne font rien aux cellules souches cancéreuses" dit Lieberman "si elles sont les cellules qui continuent et forment les métastases et sont résistantes aux chimios et sont responsables des rechutes et si les thérapies ne leurs font rien en fait les sélectionner est très inquiétant."


Dernière édition par Denis le Lun 5 Déc 2016 - 16:40, édité 4 fois
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