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 Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)

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Denis
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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Jeu 17 Aoû 2017 - 21:27

Molecular biologists led by Leonid Pobezinsky and his wife and research collaborator Elena Pobezinskaya at the University of Massachusetts Amherst have published results that for the first time show how a microRNA molecule known as Lethal-7 (let-7) serves as a molecular control hub to direct the function of cytotoxic T lymphocytes by putting the brakes on their cell-killing activities.

Further, the researchers found that when let-7 levels are low or absent, the body's T cells can potentially turn into "super killers," Pobezinsky says. The discovery is a significant advance in the quest to enlist the body's own immune defenses, a technique known as adaptive immunotherapy. It may more effectively attack disease-causing agents such as invasive cancer and chronic infections like HIV, he adds. Details appear now in the open access journal eLife.

As Pobezinsky explains, "We get cancer because CD8 T-cells are not always efficient and cancer can overcome them. Our lab looks at the molecular mechanisms that regulate the cytotoxic efficiency of T cells." He and colleagues report finding the control mechanism in a tiny strand of microRNA, only 20-30 nucleotides long, that determines how effective T cells will be in attacking disease.

"This was very interesting because when microRNAs were discovered over 20 years ago, people thought it was a product of RNA degradation. They were considered used fragments, like dust. They are so tiny, nobody paid attention to them," he notes. "But since then, people have gradually been discovering what they really do. Our work is continuing that."

The research group led by the Pobezinskys includes his Ph.D. student and first author Alexandria Wells, UMass Amherst molecular biologist Michele Markstein, who provided the computational analysis to identify let-7 targets and how let-7 regulates the genome, and UMass Medical School immunologist Raymond Welsh, a specialist in cytotoxic CD8 T cells who provided a viral model for testing differentiation in the presence of virus.

Pobezinsky points out that normally RNA codes proteins, but microRNA do not.

Instead, these tiny RNA snips found in humans and mammals have regulatory activity on the whole genome. Further, he notes, "The specific microRNA known as Lethal 7 or let-7 is a very ancient RNA that existed in the first eukaryotes and has been conserved through evolution. Humans and animals have multiple genes that code for it instead of the usual one; only the most important genes are duplicated during evolution."

This series of experiments was sparked by the observation that T-cells produce a lot of let-7 molecules, and when T cells are in their inactive state with no pathogen present, "our T cells are full of these let-7 cells," Pobezinsky says. "But the moment they see an antigen, suddenly the let-7s are gone. So the question is what do they regulate and why do they need to disappear?"

The researchers hypothesized that in the presence of microRNA let-7 molecules, T cells are quiet, which for the organism is a safe condition with the immune system inactive. But when a threat is sensed, let-7 molecules disappear, which allows T cells to become functionally cytotoxic and able to clear pathogens, including tumor cells.

Pobezinsky says, "Our hypothesis turns out to be correct, in fact the microRNAs work as a brake on the cytotoxic T cells when there is no antigen present, so when we are healthy, they rest. As soon as they are gone, T cells initiate differentiation into cytotoxic T lymphocytes." To kill invaders, T cells inject a toxic molecules or granzymes into a cancer or virally infected cell that initiates its apoptosis, or programmed cell death.

In experiments with three groups of mice: wild type controls, mice genetically modified to have no let-7 and another group engineered to have a super abundance of let-7, the researchers found that the complete absence of let-7 yielded the strongest differentiation of T cells to killer status. "If you keep let-7, T cells cannot become cytotoxic even in the presence of tumor or virus," Pobezinsky says. "If you have none or almost none, function is enhanced. Nobody knew this before."

"We also figured out the molecular pathway using transcription factors that regulate the T cell differentiation and confirmed that let-7 microRNA is the most critical control," he adds. The researchers now hope that this might lead to the ability to modulate immune responses that are regulated by CD8 cells, and they are testing it on mouse tumor models to try to enhance immune response against tumors using this technique.

"We'd like to develop a way to suppress or enhance immune response," Pobezinsky says. "We might be able to combine this with adaptive immunotherapy to enhance immune function, so we would use a person's own T cells, treat them in vitro, then to put back super killer T cells to boost their immune response. It's very promising, I feel it's a real possibility to go from this fundamental research and have an immediate application. For us it is very, very satisfying to do something for society."

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Les biologistes moléculaires dirigés par Leonid Pobezinsky et son épouse et collaboratrice de recherche Elena Pobezinskaya à l'Université du Massachusetts Amherst ont publié des résultats qui montrent pour la première fois comment une molécule de microRNA connue sous le nom de Lethal-7 (let-7) sert de centre de contrôle moléculaire pour diriger la fonction des lymphocytes T cytotoxiques en mettant les freins sur leurs activités de destruction des cellules.

De plus, les chercheurs ont constaté que, lorsque les niveaux de let-7 sont faibles ou absents, les cellules T du corps peuvent potentiellement se transformer en «super-tueurs», dit Pobezinsky. La découverte est un progrès significatif dans la quête d'enrôler les défenses immunitaires du corps, une technique appelée immunothérapie adaptative. Il peut attaquer plus efficacement les agents pathogènes comme le cancer invasif et les infections chroniques comme le VIH, ajoute-t-il. Les détails apparaissent maintenant dans le journal d'accès ouvert eLife.

Comme Pobezinsky explique: «Nous avons un cancer parce que les lymphocytes T CD8 ne sont pas toujours efficaces et le cancer peut les surmonter. Notre laboratoire examine les mécanismes moléculaires qui régulent l'efficacité cytotoxique des lymphocytes T». Lui et ses collègues rapportent avoir trouvé le mécanisme de contrôle dans un minuscule brin de microARN, seulement 20 à 30 nucleotides, ce qui détermine l'efficacité des lymphocytes T dans la lutte contre la maladie.

"C'était très intéressant car lorsque les microARN ont été découverts il y a plus de 20 ans, les gens pensaient que c'était un produit de la dégradation de l'ARN. On les considérait comme des fragments utilisés, comme la poussière. Ils sont si minuscules, personne ne leur a fait attention", constate-t-il. "Mais depuis lors, les gens ont peu à peu découvert ce qu'ils font réellement. Notre travail continue."

Le groupe de recherche dirigé par Pobezinskys comprend son doctorat. Étudiante et première auteur Alexandria Wells, biologiste moléculaire de l'UMass Amherst Michele Markstein, qui a fourni l'analyse de calcul pour identifier les cibles let-7 et comment let-7 régule le génome et l'immunologiste de l'École de médecine de l'UMass, Raymond Welsh, spécialiste des cellules T CD8 cytotoxiques qui A fourni un modèle viral pour tester la différenciation en présence de virus.

Pobezinsky souligne que normalement les ARN codent des protéines, mais les microARN ne le font pas.

Au lieu de cela, ces petites coupes d'ARN trouvées chez les humains et les mammifères ont une activité réglementaire sur l'ensemble du génome. En outre, il note: «Le microRNA spécifique connu sous le nom Lethal 7 ou let-7 est un ARN très ancien qui existait dans les premiers eucaryotes et a été conservé à travers l'évolution. Les humains et les animaux ont plusieurs gènes qui le codent plutôt que l'habituel , Seuls les gènes les plus importants sont dupliqués pendant l'évolution. "

Cette série d'expériences a été déclenchée par l'observation que les lymphocytes T produisent beaucoup de molécules let-7, et lorsque les cellules T sont dans leur état inactif sans présence d'agents pathogènes, «nos cellules T sont remplies de ces cellules let-7», Dit Pobezinsky. "Mais à l'instant où ils voient un antigène, tout à coup les let-7 sont partis. Alors, la question est ce qu'ils réglementent et pourquoi doivent-ils disparaître?"

Les chercheurs ont émis l'hypothèse que, en présence de microRNA let-7 molécules, les lymphocytes T sont silencieux, ce qui pour l'organisme est une condition de sécurité avec le système immunitaire inactif. Mais lorsqu'une menace est détectée, les molécules de let-7 disparaissent, ce qui permet aux cellules T de devenir fonctionnellement cytotoxiques et capables d'éliminer les agents pathogènes, y compris les cellules tumorales.

Pobezinsky dit: «Notre hypothèse s'avère être correcte, en fait, les microARN fonctionnent comme un frein sur les lymphocytes T cytotoxiques quand il n'y a pas d'antigène présent, alors, lorsque nous sommes en bonne santé, ils se reposent. Dès qu'ils sont partis, les cellules T Initier la différenciation en lymphocytes T cytotoxiques ". Pour tuer les envahisseurs, les lymphocytes T injectent des molécules toxiques ou des granzymes dans un cancer ou une cellule infectée par voie virale qui déclenche son apoptose ou la mort cellulaire programmée.

Dans les expériences avec trois groupes de souris: les contrôles de type sauvage, les souris génétiquement modifiées pour n'être pas let-7 et un autre groupe conçu pour avoir une super abondance de let-7, les chercheurs ont constaté que l'absence totale de let-7 a donné la plus forte différenciation Des cellules T au statut de tueur. "Si vous maintenez let-7, les cellules T ne peuvent pas devenir cytotoxiques même en présence de tumeur ou de virus", dit Pobezinsky. "Si vous n'en avez aucun ou presque aucun, la fonction est améliorée. Personne ne l'avait déjà compris".

"Nous avons également découvert la voie moléculaire en utilisant des facteurs de transcription qui régulent la différenciation des lymphocytes T et ont confirmé que let-7 microRNA est le contrôle le plus critique", ajoute-t-il. Les chercheurs espèrent maintenant que cela pourrait conduire à la capacité de moduler les réponses immunitaires qui sont réglementées par les cellules CD8, et ils testent cela sur des modèles de tumeur de souris pour essayer d'améliorer la réponse immunitaire contre les tumeurs en utilisant cette technique.

"Nous aimerions développer un moyen de supprimer ou d'améliorer la réponse immunitaire", dit Pobezinsky. "Nous pourrions être en mesure de combiner cela avec une immunothérapie adaptative pour améliorer la fonction immunitaire, nous utilisons donc les cellules T d'une personne, les traitons in vitro, puis on remettrait les cellules T super killer pour stimuler leur réponse immunitaire. C'est très prometteur, j'estime que c'est une possibilité réelle de partir de cette recherche fondamentale



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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Ven 11 Aoû 2017 - 10:47

Cancer immunotherapies that block two different checkpoints on T cells launch immune attacks on cancer by expanding distinct types of T cell that infiltrate tumors, researchers from The University of Texas MD Anderson Cancer Center report in the journal Cell.

"The mechanisms these two therapies use mostly do not overlap, which provides a reason why combining them works better than either alone," said Jim Allison, Ph.D., chair and professor of Immunology at MD Anderson.

Researchers analyzed infiltrating immune cells from mouse tumor models and human melanomas treated with either anti-CTLA-4 or anti PD-1 checkpoint inhibitors. Using mass cytometry, they analyzed 33 surface markers and 10 intracellular markers to characterize infiltrating cells.

"The clinical successes of checkpoint blockade have gotten out ahead of our understanding of how these drugs work," Allison said. "In some ways, that's a good problem to have, but we need greater understanding of the basic science behind these drugs to use them more effectively for patients."

Uncovering the cellular mechanisms used by each type of checkpoint inhibitor opens the door to more precise understanding of how to use the drugs separately and in combination with each other and other types of therapy, Allison said.

When they analyzed immune infiltrates, lead author Spencer Wei, Ph.D., a postdoctoral fellow in Allison's lab, and colleagues found:

Anti-CTLA-4 treatment expands the presence of CD4 effector T cells that are positive for ICOS, an immune-stimulating protein, and that these cells were strongly associated with smaller tumors in the mice.
Both anti-PD-1 and anti-CTLA-4 treatment greatly expand the presence of CD8 T cells, the most powerful killers in the T cell family, and this expansion was associated with smaller tumors in the mice.
These PD-1 positive CD8 T cells had what scientists call an exhausted-like phenotype. They have markers of inactivity, including the presence of other immune checkpoints, but are not necessarily known to be inactive and likely still have significant functional activity.

"These cells are boosted by anti-PD-1, but they keep their exhausted phenotype, which suggests they'll shut down when the PD-1 antibody is withdrawn," Allison said. This supports the need to give the drug for long periods, and current anti-PD-1 regimens provide a year or two of treatment.

The team ran these experiments in a mouse model of melanoma known to be highly immunogenic, so vulnerable to immunotherapy, and one model that is poorly immunogenic -- "more like prostate cancer than melanoma," Allison said.

The two drugs worked by expanding the same T cell infiltrates in both tumor types, so their mechanisms appear to be independent of tumor characteristics, but tumor characteristics are likely to affect the magnitude of responses.

Subsequent analyses of surgically removed human melanoma tumors showed that anti-CTLA-4 and anti-PD-1 each expanded T cell populations analogous to those found in the mouse models.

Additional research is needed to confirm and further understand these findings in larger studies, the researchers note.

Allison invented immune checkpoint blockade as a cancer therapy with his research leading to development of ipilimumab (Yervoy), and an approach of treating the immune system, rather than the tumor directly. By blocking CTLA-4, a protein on T cells that shuts down immune responses, ipilimumab unleashed the adaptive immune system to attack cancer.

Subsequently, other researchers developed inhibitors that block PD-1, a separate brake on T cells, or its main activating ligand, PD-L1, found on tumors and on normal cells.

Ipilimumab has been approved by the U.S. Food and Drug Administration alone or in combination against metastatic or inoperable melanoma. Two PD-1 inhibitors have been approved for melanoma, lung, bladder, kidney, head and neck cancers and non-Hodgkin lymphoma. Several PD-L1 inhibitors have also been approved for use in multiple tumor types.

CTLA-4 blockade is thought to act at the initiation of immune response, while PD1 is used by tumors to shut down an immune response that is under way by using PD-L1 to turn T cells off. About 15 to 25 percent of patients respond to these drugs, and researchers are seeking biomarkers to guide treatment and exploring new combinations to improve and expand responses.

Co-authors with Wei and Allison are Alexandria Cogdill, and Nana-Ama A.S. Anang of Immunology; Miles Andrews, Ph.D., and Jennifer Wargo, M.D., of Surgical Oncology; Yang Zhao and Jing Wang, Ph.D., of Bioinformatics and Computational Biology, Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., of the Genitourinary Medical Oncology and Immunology; and Jacob Levine, Ph.D., and Dana Pe'er, Ph.D., of Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York.

Allison and Sharma are co-directors of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy at MD Anderson. Allison holds the Lilian H. Smith Distinguished Chair in Immunology. Wei is an MD Anderson Odyssey postdoctoral fellow.

Cogdill is a graduate student in the MD Anderson UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences.

Allison in the past has received royalties from Bristol-Myers Squibb for ipilimumab but no longer receives such payments.

This research was funded by support and grants from MD Anderson's Cancer Center Support Grant from the National Cancer Institute of the National Institutes of Health (P30CA16672), the Cancer Prevention and Research Institute of Texas, Memorial Sloan Kettering Cancer Center Cancer Center Support Grant (P30CA008748) and NIH grants (DP1-HD084071, RO1CA164729 and RO1CA163793).

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Les immunothérapies contre le cancer qui bloquent deux points de contrôle différents sur les lymphocytes T lancent des attaques immunitaires contre le cancer en développant différents types de cellules T qui s'infiltrent dans les tumeurs, des chercheurs de l'Université du Texas, MD Anderson Cancer Center, rapport dans le journal Cell.

"Les mécanismes que ces deux thérapies utilisent principalement ne se chevauchent pas, ce qui fournit une raison pour laquelle les combiner fonctionne mieux que si on en emploie une toute seule", a déclaré Jim Allison, Ph.D., président et professeur d'immunologie chez MD Anderson.

Les chercheurs ont analysé l'infiltration de cellules immunitaires à partir de modèles de tumeur de souris et de mélanomes humains traités avec des inhibiteurs anti-CTLA-4 ou anti-PD-1. En utilisant la cytométrie de masse, ils ont analysé 33 marqueurs de surface et 10 marqueurs intracellulaires pour caractériser les cellules infiltrantes.

"Les succès cliniques du blocage des points de contrôle ont dépassé notre compréhension de la façon dont ces médicaments fonctionnent", a déclaré M. Allison. "À certains égards, c'est un bon problème à avoir, mais nous avons besoin d'une meilleure compréhension de la science fondamentale derrière ces médicaments pour les utiliser plus efficacement pour les patients".

La découverte des mécanismes cellulaires utilisés par chaque type d'inhibiteur de point de contrôle ouvre la porte à une compréhension plus précise de la façon d'utiliser les médicaments séparément et en combinaison les uns avec les autres et pour d'autres types de thérapie, a déclaré Allison.

Lorsqu'ils ont analysé les infiltrés immunitaires, l'auteur principal Spencer Wei, Ph.D., un boursier postdoctoral dans le laboratoire d'Allison, et ses collègues ont trouvé:

Le traitement anti-CTLA-4 élargit la présence de lymphocytes T effecteurs CD4 qui sont positifs pour l'ICOS, une protéine stimulant l'immunité, et que ces cellules étaient fortement associées à des tumeurs plus petites chez les souris.
Le traitement anti-PD-1 et anti-CTLA-4 augmente considérablement la présence de cellules T CD8, les tueurs les plus puissants de la famille de lymphocytes T, et cette expansion a été associée à des tumeurs plus petites chez les souris.
Ces cellules T CD8 CD-1 positives avaient ce que les scientifiques appellent un phénotype épuisé. Ils ont des marqueurs d'inactivité, y compris la présence d'autres points de contrôle immunitaires, mais ne sont pas nécessairement connus pour être inactifs et ont probablement une activité fonctionnelle importante.

"Ces cellules sont renforcées par anti-PD-1, mais elles conservent leur phénotype épuisé, ce qui suggère qu'elles se fermeront lorsque l'anticorps PD-1 sera retiré", a déclaré M. Allison. Cela soutient la nécessité de donner le médicament pendant de longues périodes, et les régimes anti-PD-1 actuels fournissent un an ou deux de traitement.

L'équipe a mené ces expériences dans un modèle de mélanome de souris connu pour être hautement immunogène, donc vulnérable à l'immunothérapie et un modèle peu immunogène - "plus comme le cancer de la prostate que le mélanome", a déclaré Allison.

Les deux médicaments ont fonctionné en développant les mêmes infiltrats de lymphocytes T dans les deux types de tumeurs, de sorte que leurs mécanismes semblent être indépendants des caractéristiques tumorales, mais les caractéristiques de la tumeur sont susceptibles d'affecter l'ampleur des réponses.

Les analyses subséquentes des tumeurs de mélanome humaine supprimées chirurgicalement ont montré que les populations de cellules T anti-CTLA-4 et anti-PD-1 augmentaient toutes les populations de cellules T analogues à celles trouvées dans les modèles de souris.

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Jeu 18 Mai 2017 - 17:42

Antibodies to the proteins PD-1 and PD-L1 have been shown to fight cancer by unleashing the body's T cells, a type of immune cell. Now, researchers at the Stanford University School of Medicine have shown that the therapy also fights cancer in a completely different way, by prompting immune cells called macrophages to engulf and devour cancer cells.

The finding may have important implications for improving and expanding the use of this cancer treatment, the researchers said.

A study describing the work, which was done in mice, published online May 17 in Nature. The senior author is Irving Weissman, MD, professor of pathology and of developmental biology. The lead author is graduate student Sydney Gordon.

PD-1 is a cell receptor that plays an important role in protecting the body from an overactive immune system. T cells, which are immune cells that learn to detect and destroy damaged or diseased cells, can at times mistakenly attack healthy cells, producing autoimmune disorders like lupus or multiple sclerosis. PD-1 is what's called an "immune checkpoint," a protein receptor that tamps down highly active T cells so that they are less likely to attack healthy tissue.

How cancer hijacks PD-1

About 10 years ago, researchers discovered that cancer cells learn to use this immune safeguard for their own purposes. Tumor cells crank up the production of PD-L1 proteins, which are detected by the PD-1 receptor, inhibiting T cells from attacking the tumors. In effect, the proteins are a "don't kill me" signal to the immune system, the Stanford researchers said. Cancer patients are now being treated with antibodies that block the PD-1 receptor or latch onto its binding partner, PD-L1, to turn off this "don't kill me" signal and enable the T cells' attack.

"Using antibodies to PD-1 or PD-L1 is one of the major advances in cancer immunotherapy," said Weissman, who is also the Virginia and D.K. Ludwig Professor for Clinical Investigation in Cancer Research, director of the Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine and director of the Ludwig Center for Cancer Stem Cell Research and Medicine at Stanford. "While most investigators accept the idea that anti-PD-1 and PD-L1 antibodies work by taking the brakes off of the T-cell attack on cancer cells, we have shown that there is a second mechanism that is also involved."

What Weissman and his colleagues discovered is that PD-1 activation also inhibits the anti-cancer activity of other immune cells called macrophages. "Macrophages that infiltrate tumors are induced to create the PD-1 receptor on their surface, and when PD-1 or PD-L1 is blocked with antibodies, it prompts those macrophage cells to attack the cancer," Gordon said.

Similar to anti-CD47 antibody

This mechanism is similar to that of another antibody studied in the Weissman lab: the antibody that blocks the protein CD47. Weissman and his colleagues showed that using anti-CD47 antibodies prompted macrophages to destroy cancer cells. The approach is now the subject of small clinical trials in human patients.

As it stands, it's unclear to what degree macrophages are responsible for the therapeutic success of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies.

The practical implications of the discovery could be important, the researchers said. "This could lead to novel therapies that are aimed at promoting either the T-cell component of the attack on cancer or promoting the macrophage component," Gordon said.

Another implication is that antibodies to PD-1 or PD-L1 may be more potent and broadly effective than previously thought. "In order for T cells to attack cancer when you take the brakes off with antibodies, you need to start with a population of T cells that have learned to recognize specific cancer cells in the first place," Weissman said. "Macrophage cells are part of the innate immune system, which means they should be able to recognize every kind of cancer in every patient."

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Les anticorps contre les protéines PD-1 et PD-L1 se sont révélés pour lutter contre le cancer en libérant les cellules T du corps, un type de cellule immunitaire. Maintenant, les chercheurs de la Faculté de médecine de l'Université de Stanford ont montré que la thérapie lutte contre le cancer d'une manière complètement différente, en incitant les cellules immunitaires appelées macrophages à engloutir et à dévorer les cellules cancéreuses.

La découverte peut avoir des implications importantes pour améliorer et élargir l'utilisation de ce traitement contre le cancer, ont indiqué les chercheurs.

Une étude décrivant le travail, qui a été réalisée chez la souris, a été publiée en ligne le 17 mai dans Nature. L'auteur principal est Irving Weissman, MD, professeur de pathologie et de biologie du développement. L'auteur principal est l'étudiant diplômé Sydney Gordon.

La PD-1 est un récepteur cellulaire qui joue un rôle important dans la protection du corps contre un système immunitaire hyperactif. Les cellules T, qui sont des cellules immunitaires qui apprennent à détecter et à détruire des cellules endommagées ou malades, peuvent parfois attaquer par erreur des cellules saines, provoquant des troubles auto-immunes comme le lupus ou la sclérose en plaques. Le PD-1 est ce qu'on appelle un "point de contrôle immunitaire", un récepteur de protéines qui modèrent les cellules T hautement actives de sorte qu'elles sont moins susceptibles d'attaquer des tissus sains.

Comment le cancer enlève PD-1

Il y a environ 10 ans, les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses apprenaient à utiliser cette protection immunitaire pour leurs propres besoins. Les cellules tumorales créent la production de protéines PD-L1, qui sont détectées par le récepteur PD-1, empêchant les cellules T d'attaquer les tumeurs. En effet, ces protéines sont un signal "ne me tuez pas" au système immunitaire, ont indiqué les chercheurs de Stanford. Les patients atteints de cancer sont maintenant traités avec des anticorps qui bloquent le récepteur PD-1 ou le verrouillage sur son partenaire de liaison, PD-L1, pour éteindre ce signal «Ne me tuez pas» et permettre l'attaque des cellules T.

«L'utilisation d'anticorps anti-PD-1 ou PD-L1 est l'un des progrès majeurs dans l'immunothérapie contre le cancer», a déclaré Weissman, qui est également Virginia et D.K. Ludwig Professeur d'investigation clinique en recherche sur le cancer, directeur de l'Institut Stanford pour la biologie des cellules souches et de la médecine régénératrice et directeur du Centre Ludwig pour la recherche et la médecine des cellules souches du cancer à Stanford. "Alors que la plupart des chercheurs acceptent l'idée que les anticorps anti-PD-1 et PD-L1 fonctionnent en tirant les freins de l'attaque des cellules T sur les cellules cancéreuses, nous avons montré qu'il existe un deuxième mécanisme qui est également impliqué".

Ce que Weissman et ses collègues ont découvert, c'est que l'activation de PD-1 inhibe également l'activité anticancéreuse d'autres cellules immunitaires appelées macrophages. "Les macrophages qui infiltrent les tumeurs sont induits à créer le récepteur PD-1 sur leur surface, et lorsque PD-1 ou PD-L1 est bloqué par des anticorps, il invite ces cellules de macrophages à attaquer le cancer", a déclaré Gordon.

Semblable à l'anticorps anti-CD47

Ce mécanisme est similaire à celui d'un autre anticorps étudié dans le laboratoire Weissman: l'anticorps qui bloque la protéine CD47. Weissman et ses collègues ont montré que l'utilisation d'anticorps anti-CD47 entraînait des macrophages à détruire les cellules cancéreuses. L'approche fait maintenant l'objet de petits essais cliniques chez des patients humains.

Dans l'état actuel des choses, il n'est pas clair dans quelle mesure les macrophages sont responsables du succès thérapeutique des anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1.

Les implications pratiques de la découverte pourraient être importantes, ont indiqué les chercheurs. "Cela pourrait conduire à de nouvelles thérapies qui visent à promouvoir soit la composante des cellules T de l'attaque contre le cancer, soit la promotion de la composante macrophage", a déclaré Gordon.

Une autre conséquence est que les anticorps anti-PD-1 ou PD-L1 peuvent être plus puissants et plus efficaces que ce qu'on pensait auparavant. "Pour que les lymphocytes T attaquent le cancer lorsque vous enlevez les freins avec des anticorps, vous devez commencer par une population de cellules T qui ont appris à reconnaître des cellules cancéreuses spécifiques en premier lieu", a déclaré Weissman. "Les cellules de macrophages font partie du système immunitaire inné, ce qui signifie qu'ils devraient pouvoir reconnaître chaque type de cancer chez chaque patient".

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Ven 3 Mar 2017 - 19:57

The University of Texas MD Anderson Cancer Center report in Science Translational Medicine.

Whole exome sequencing of tumor biopsies taken before, during and after treatment of 56 patients showed that outright loss of a variety of tumor-suppressing genes with influence on immune response leads to resistance of treatment with both CTLA4 and PD1 inhibitors.

The team's research focuses on why these treatments help 20-30 percent of patients -- with some complete responses that last for years -- but don't work for others. Their findings indicate that analyzing loss of blocks of the genome could provide a new predictive indicator.

"Is there a trivial or simple (genomic) explanation? There doesn't seem to be one," said co-senior author Andrew Futreal, Ph.D., professor and chair of Genomic Medicine and co-leader of MD Anderson's Moon Shots Program™. "There's no obvious correlation between mutations in cancer genes or other genes and immune response in these patients."

"There are, however, pretty strong genomic copy loss correlates of resistance to sequential checkpoint blockade that also pan out for single-agent treatment," Futreal said. Doctoral candidate Whijae Roh, co-lead author, Futreal, and co-senior author Jennifer Wargo, M.D., associate professor of Surgical Oncology and Genomic Medicine, and colleagues analyzed the genomic data for non-mutational effects.

"We found a higher burden of copy number loss correlated to response to immune checkpoint blockade and to lower immune scores, a measure of immune activation in the tumor's microenvironment," said Roh, a graduate student in the University of Texas MD Anderson UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences. "We also found copy loss has an effect that is independent of mutational load in the tumors."

Mutational load + copy loss tells a story

Melanoma tumors with larger volumes of genetic alterations, called mutational load, provide more targets for the immune system to detect and are more susceptible to checkpoint blockade, although that measure is not conclusive alone. "Combining mutational load and copy number loss could improve prediction of patient response," Wargo said. When the team stratified patients in another data set of patients by whether they had high or low copy loss or high or low mutational load, they found that 11 of 26 patients with high mutational load and low copy loss had a clinical benefit, while only 4 or 26 with low mutational load and high copy loss benefited from treatment.

In the trial, patients were treated first with the immune checkpoint inhibitor ipilimumab, which blocks a brake called CTLA4 on T cells, the immune system's specialized warriors, freeing them to attack.

Patients whose melanoma did not react then went on to anti-PD1 treatment (nivolumab), which blocks a second checkpoint on T cells. Biopsies were taken, when feasible, before, during and after treatment for molecular analysis to understand response and resistance.

To better understand the mechanisms at work, the team analyzed tumor genomes for recurrent copy loss among 9 tumor biopsies from patients who did not respond to either drug and had high burden of copy number loss. They found repeated loss of blocks of chromosomes 6, 10 and 11, which harbor 13 known tumor-suppressing genes.

Analysis of a second cohort of patients confirmed the findings, with no recurrent tumor-suppressor loss found among any of the patients who had a clinical benefit or long-term survival after treatment.

Ipilimumab sometimes wins when it fails

The researchers also found a hint that treatment with ipilimumab, even if it fails, might prime the patient's immune system for successful anti-PD1 treatment.

The team analyzed the genetic variability of a region of the T cell receptors, a feature of T cells that allows them to identify, attack and remember an antigen target found on an abnormal cell or an invading microbe. They looked for evidence of T cell "clonality," an indicator of active T cell response.

Among eight patients with longitudinal samples taken before treatment with both checkpoint types, all three who responded to anti-PD1 therapy had shown signs of T cell activation after anti-CTLA treatment. Only one of the five non-responders had similar indicators of T cell clonality.

"That's evidence that anti-CTLA4 in some cases primes T cells for the next step, anti-PD1 immunotherapy. It's well known that if you don't have T cells in the tumor, anti-PD1 won't do anything, it doesn't bring T cells into the tumor," Futreal says.

Overall, they found that T cell clonality predicts response to PD1 blockade but not to CTLA-4 blockade."Developing an assay to predict response will take an integrated analysis, thinking about genomic signatures and pathways, to understand the patient when you start therapy and what happens as they begin to receive therapy," Wargo said. "Changes from pretreatment to on-therapy activity will be important as well."

APOLLO tracks response over time

The Science Translational Medicine paper is the third set of findings either published or presented at scientific meetings by the team, which is led by Futreal and Wargo, who also is co-leader of the Melanoma Moon Shot™.

Immune-monitoring analysis showed that presence of immune infiltrates in a tumor after anti-PD1 treatment begins is a strong predictor of success. They also presented evidence that the diversity and composition of a patient's gut bacteria also affects response to anti-PD1 therapy.

The serial biopsy approach is a hallmark of the Adaptive Patient-Oriented Longitudinal Learning and Optimization™ (APOLLO) platform of the Moon Shots Program™, co-led by Futreal that systematically gathers samples and data to understand tumor response and resistance to treatment over time.

The Moon Shots Program™ is designed to reduce cancer deaths by accelerating development of therapies, prevention and early detection from scientific discoveries.

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t The University of Texas MD Anderson Cancer Center report in Science Translational Medicine.

Whole exome sequencing of tumor biopsies taken before, during and after treatment of 56 patients showed that outright loss of a variety of tumor-suppressing genes with influence on immune response leads to resistance of treatment with both CTLA4 and PD1 inhibitors.

The team's research focuses on why these treatments help 20-30 percent of patients -- with some complete responses that last for years -- but don't work for others. Their findings indicate that analyzing loss of blocks of the genome could provide a new predictive indicator.

"Is there a trivial or simple (genomic) explanation? There doesn't seem to be one," said co-senior author Andrew Futreal, Ph.D., professor and chair of Genomic Medicine and co-leader of MD Anderson's Moon Shots Program™. "There's no obvious correlation between mutations in cancer genes or other genes and immune response in these patients."

"There are, however, pretty strong genomic copy loss correlates of resistance to sequential checkpoint blockade that also pan out for single-agent treatment," Futreal said. Doctoral candidate Whijae Roh, co-lead author, Futreal, and co-senior author Jennifer Wargo, M.D., associate professor of Surgical Oncology and Genomic Medicine, and colleagues analyzed the genomic data for non-mutational effects.

"We found a higher burden of copy number loss correlated to response to immune checkpoint blockade and to lower immune scores, a measure of immune activation in the tumor's microenvironment," said Roh, a graduate student in the University of Texas MD Anderson UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences. "We also found copy loss has an effect that is independent of mutational load in the tumors."

Mutational load + copy loss tells a story

Melanoma tumors with larger volumes of genetic alterations, called mutational load, provide more targets for the immune system to detect and are more susceptible to checkpoint blockade, although that measure is not conclusive alone. "Combining mutational load and copy number loss could improve prediction of patient response," Wargo said. When the team stratified patients in another data set of patients by whether they had high or low copy loss or high or low mutational load, they found that 11 of 26 patients with high mutational load and low copy loss had a clinical benefit, while only 4 or 26 with low mutational load and high copy loss benefited from treatment.

In the trial, patients were treated first with the immune checkpoint inhibitor ipilimumab, which blocks a brake called CTLA4 on T cells, the immune system's specialized warriors, freeing them to attack.

Patients whose melanoma did not react then went on to anti-PD1 treatment (nivolumab), which blocks a second checkpoint on T cells. Biopsies were taken, when feasible, before, during and after treatment for molecular analysis to understand response and resistance.

To better understand the mechanisms at work, the team analyzed tumor genomes for recurrent copy loss among 9 tumor biopsies from patients who did not respond to either drug and had high burden of copy number loss. They found repeated loss of blocks of chromosomes 6, 10 and 11, which harbor 13 known tumor-suppressing genes.

Analysis of a second cohort of patients confirmed the findings, with no recurrent tumor-suppressor loss found among any of the patients who had a clinical benefit or long-term survival after treatment.

Ipilimumab sometimes wins when it fails

The researchers also found a hint that treatment with ipilimumab, even if it fails, might prime the patient's immune system for successful anti-PD1 treatment.

The team analyzed the genetic variability of a region of the T cell receptors, a feature of T cells that allows them to identify, attack and remember an antigen target found on an abnormal cell or an invading microbe. They looked for evidence of T cell "clonality," an indicator of active T cell response.

Among eight patients with longitudinal samples taken before treatment with both checkpoint types, all three who responded to anti-PD1 therapy had shown signs of T cell activation after anti-CTLA treatment. Only one of the five non-responders had similar indicators of T cell clonality.

"That's evidence that anti-CTLA4 in some cases primes T cells for the next step, anti-PD1 immunotherapy. It's well known that if you don't have T cells in the tumor, anti-PD1 won't do anything, it doesn't bring T cells into the tumor," Futreal says.

Overall, they found that T cell clonality predicts response to PD1 blockade but not to CTLA-4 blockade."Developing an assay to predict response will take an integrated analysis, thinking about genomic signatures and pathways, to understand the patient when you start therapy and what happens as they begin to receive therapy," Wargo said. "Changes from pretreatment to on-therapy activity will be important as well."

APOLLO tracks response over time

The Science Translational Medicine paper is the third set of findings either published or presented at scientific meetings by the team, which is led by Futreal and Wargo, who also is co-leader of the Melanoma Moon Shot™.

Immune-monitoring analysis showed that presence of immune infiltrates in a tumor after anti-PD1 treatment begins is a strong predictor of success. They also presented evidence that the diversity and composition of a patient's gut bacteria also affects response to anti-PD1 therapy.

The serial biopsy approach is a hallmark of the Adaptive Patient-Oriented Longitudinal Learning and Optimization™ (APOLLO) platform of the Moon Shots Program™, co-led by Futreal that systematically gathers samples and data to understand tumor response and resistance to treatment over time.

The Moon Shots Program™ is designed to reduce cancer deaths by accelerating development of therapies, prevention and early detection from scientific discoveries.

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L'Université du Texas MD Anderson Cancer Center rapporte dans "Science Translational Medicine".

Que le séquençage complet de l'exome de biopsies de tumeur prises avant, pendant et après le traitement de 56 patients a montré que la perte pure et simple d'une variété de gènes suppresseurs de tumeur ayant une influence sur la réponse immunitaire conduit à la résistance du traitement avec des inhibiteurs CTLA4 et PD1.

La recherche de l'équipe se concentre sur pourquoi ces traitements aident 20-30 pour cent des patients - avec des réponses complètes qui durent des années - mais ne marchent pas pour d'autres. Leurs résultats indiquent que l'analyse de la perte de blocs du génome pourrait fournir un nouvel indicateur prédictif.

Andrew Futreal, Ph.D., professeur et titulaire de la chaire de médecine génomique et co-dirigeant de Moon Shots du MD Anderson, explique: «Y a-t-il une explication banale ou simple ?  "Il n'y a pas de corrélation évidente entre les mutations dans les gènes du cancer ou d'autres gènes et la réponse immunitaire chez ces patients."

"Il y a, cependant, des corrélations de perte de la copie génomique assez fortes de la résistance au blocage séquentiel du point de contrôle qui pan également pour le traitement d'un seul agent," dit Futreal. La candidate au doctorat Whijae Roh, co-auteur principal, Futreal et son co-auteur senior Jennifer Wargo, M.D., professeur agrégé d'oncologie chirurgicale et de médecine génomique, et ses collègues ont analysé les données génomiques pour les effets non mutationnels.

«Nous avons constaté un fardeau plus élevé de la perte de nombre de copies corrélée à la réponse au blocage du contrôle immunitaire et à des scores immunitaires inférieurs, une mesure de l'activation immunitaire dans le microenvironnement de la tumeur», a déclaré Roh, étudiant diplômé à l'Université du Texas MD Anderson UTHealth Graduate School Des sciences biomédicales. "Nous avons également trouvé que la perte de copie a un effet qui est indépendant de la charge mutationnelle dans les tumeurs."

Charge mutationnelle + perte de copie raconte une histoire

Les tumeurs du mélanome avec de plus grands volumes d'altérations génétiques, appelées charge mutationnelle, fournissent plus de cibles pour le système immunitaire à détecter et sont plus sensibles au blocage du point de contrôle, bien que cette mesure ne soit pas concluante seule. «La combinaison de la charge mutationnelle et de la perte de nombre de copies pourrait améliorer la prédiction de la réponse du patient», a déclaré Wargo. Lorsque l'équipe a stratifié les patients dans un autre ensemble de données de patients pour voir si elles avaient une perte de copie élevée ou faible ou une charge mutationnelle élevée ou faible, ils ont constaté que 11 des 26 patients avec une charge mutationnelle élevée et une faible perte de copie avait un avantage clinique, les 26 avec une faible charge mutationnelle et une perte de copie élevée ont bénéficié du traitement.

Dans l'essai, les patients ont été traités d'abord avec l'inhibiteur de point de contrôle immunisé ipilimumab, qui bloque un frein appelé CTLA4 sur les cellules T, les guerriers spécialisés du système immunitaire, les libérant d'attaquer.

Les patients dont le mélanome n'a pas réagi ont ensuite poursuivi le traitement anti-PD1 (nivolumab), ce qui bloque un deuxième point de contrôle sur les lymphocytes T. Des biopsies ont été effectuées, lorsque cela était possible, avant, pendant et après le traitement pour l'analyse moléculaire pour comprendre la réponse et la résistance.

Pour mieux comprendre les mécanismes à l'œuvre, l'équipe a analysé les génomes tumoraux pour la perte de copie récurrente parmi 9 biopsies de tumeur de patients qui n'ont pas répondu à l'un ou l'autre des médicaments et ont eu beaucoup de perte du nombre de copie. Ils ont constaté des pertes répétées de blocs de chromosomes 6, 10 et 11, qui hébergent 13 gènes suppresseurs de tumeur connus.

L'analyse d'une deuxième cohorte de patients a confirmé les résultats, sans aucune perte suppresseur de tumeur récurrente trouvée parmi aucun des patients qui avaient un avantage clinique ou une survie à long terme après le traitement.

Ipilimumab gagne parfois quand il échoue

Les chercheurs ont également trouvé un indice que le traitement avec ipilimumab, même si elle échoue, pourrait amorcer le système immunitaire du patient pour le succès du traitement anti-PD1.

L'équipe a analysé la variabilité génétique d'une région des récepteurs des lymphocytes T, une caractéristique des lymphocytes T qui leur permet d'identifier, d'attaquer et de se souvenir d'une cible antigénique trouvée sur une cellule anormale ou un microbe envahissant. Ils ont cherché des preuves de la «clonalité» des lymphocytes T, indicateur de la réponse active des lymphocytes T.

Parmi les huit patients avec des échantillons longitudinaux prélevés avant le traitement avec les deux types de points de contrôle, tous les trois qui ont répondu à la thérapie anti-PD1 et avaient montré des signes d'activation des lymphocytes T après traitement anti-CTLA. Seul un des cinq non-répondants avait des indicateurs similaires de la clonalité des lymphocytes T.

«C'est la preuve que l'anti-CTLA4 dans certains cas primes les cellules T pour l'étape suivante, l'immunothérapie anti-PD1. Il est bien connu que si vous n'avez pas de cellules T dans la tumeur, anti-PD1 ne fera rien, il n'apportera les cellules T dans la tumeur ", dit Futreal.

Dans l'ensemble, ils ont constaté que la clonalité des lymphocytes T prédit la réponse au blocage de la PD1, mais pas au blocage de la CTLA-4. "Développer un test pour prédire la réponse nécessitera une analyse intégrée, la réflexion sur les signatures génomiques et des voies, pour comprendre le patient quand vous commencez la thérapie et ce qui se passe quand il commence à recevoir la thérapie ", a déclaré Wargo. «Les changements du prétraitement à l'activité thérapeutique seront également importants.»

APOLLO suit la réponse au fil du temps

Le document Science Translational Medicine est le troisième ensemble de résultats publiés ou présentés à des réunions scientifiques par l'équipe, dirigée par Futreal et Wargo, qui est également co-leader du Melanoma Moon Shot ™.

L'analyse de la surveillance immunitaire a montré que la présence d'infiltrats immunitaires dans une tumeur après le début du traitement anti-PD1 est un indicateur puissant du succès. Ils ont également présenté des preuves que la diversité et la composition des bactéries intestinales d'un patient affecte également la réponse à la thérapie anti-PD1.

L'approche de la biopsie en série est une caractéristique de la plate-forme APOLLO (Adaptive Patient-Long Oriented Longitudinal Learning

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Jeu 5 Jan 2017 - 20:17

Results of an initial study of tumors from patients with lung cancer or head and neck cancer suggest that the widespread acquired resistance to immunotherapy drugs known as checkpoint inhibitors may be due to the elimination of certain genetic mutations needed to enable the immune system to recognize and attack malignant cells. The study, conducted by researchers on the cells of five of their patients treated at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, is described online Dec. 28 in Cancer Discovery.

"Checkpoint inhibitors are one of the most exciting recent advances for cancers, but the mechanism by which most patients become resistant to these therapies has been a mystery," says Victor E. Velculescu, M.D., Ph.D., program leader in the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy at Johns Hopkins and professor of oncology. Clinical trials with the drugs to date have shown that nearly half of patients with lung cancers eventually develop resistance to this class of drugs for reasons that have been unclear.

Checkpoint inhibitors, such as nivolumab and ipilimumab, approved by the FDA for use against lung cancer, metastatic melanoma, head and neck cancer, and Hodgkin lymphoma, help the immune system recognize cancer cells by revealing evidence of mutated proteins called neoantigens on the surface of cancer cells.

To investigate why checkpoint inhibitors so often stop working, Velculescu; Valsamo Anagnostou, M.D., Ph.D., instructor of oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine; Kellie N. Smith, Ph.D., a cancer immunology research associate at the Johns Hopkins University School of Medicine; and their colleagues at the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy studied tumors of four patients with non-small cell lung cancer and one patient with head and neck cancer who developed resistance to two different checkpoint inhibitors: a drug called nivolumab that uses an antibody called anti-PD-1, or nivolumab used alone or in combination with a second drug called ipilimumab, which uses an antibody called anti-CTLA4.

Using biopsies of the patients' tumors collected before the start of treatment and at the time patients developed resistance, the researchers performed large-scale genomic analyses to search for mutations specific to the cancer cells in all of each patient's 20,000 genes.

The scientists' genomic search narrowed in on genes that code for the production of antigens, which serve as a source of identification to the immune system. Cancer cells may contain mutations in genes that code for antigens, producing misshapen or otherwise altered antigens that are known to scientists as neoantigens. Such neoantigens are foreign to the immune system, and thus, the cancer cell is flagged for destruction, usually with the help of immunotherapy drugs.

The scientists found that after the patients developed resistance to immunotherapy, all of their tumors had shed between seven and 18 mutations in neoantigen-coding genes. By getting rid of those mutations, the tumor cells' neoantigens look less foreign to the immune system and may go unrecognized, say the scientists.

The researchers found that the tumors had lost these mutations by various means, including immune-mediated elimination of cancer cells containing these mutations, leaving behind cancer cells without the mutations, or by deleting large regions of their chromosomes in all cancer cells.

"In some instances," says Anagnostou, "we found that chromosomes in the cancer cells' nuclei were missing an entire arm containing these mutated genes."

To confirm that the missing mutations were important for generating an immune response, the researchers cultured a subset of the neoantigen protein fragments containing the tumor mutations with immune cells taken from three patients' blood samples. Between one and six of the eliminated neoantigens were shown to generate a specific immune cell response in each of the patients.

"Our findings offer evidence about how cancer cells evolve during immunotherapy," Velculescu says. "When the cancer cells shed these mutations, they discard the evidence that would normally lead them to be recognized by the body's protective immune cells."

Velculescu, Anagnostou, Smith and their colleagues say they plan to determine how broadly this phenomenon occurs in other cancer types and potentially use it to develop new ways to improve current cancer immunotherapies. For example, they say, the mutated neoantigens present in tumor cells before therapy could give clues as to which patients' tumors might develop resistance. The findings could also advance the development of new checkpoint inhibitors less likely to trigger resistance or personalized immunotherapy approaches.

Four checkpoint inhibitors are currently approved by the FDA -- nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab and ipilimumab -- to treat melanoma, lymphoma, bladder, lung and head and neck cancers. The drugs cost more than $10,000 per month, an expense that has fueled efforts to improve their value and patient selection.

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Les résultats d'une étude initiale sur les tumeurs de patients atteints de cancer du poumon ou de la tête et du cou suggèrent que la résistance acquise aux médicaments immunothérapeutiques connus sous le nom d'inhibiteurs de contrôle peut être due à l'élimination de certaines mutations génétiques nécessaires pour permettre au système immunitaire de reconnaître et d'attaquer Malignes. L'étude, menée par des chercheurs sur les cellules de cinq de leurs patients traités au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, est décrite en ligne Décembre 28 dans Cancer Discovery.

«Les inhibiteurs de point de contrôle sont l'un des progrès récents les plus passionnants pour les cancers, mais le mécanisme par lequel la plupart des patients deviennent résistants à ces thérapies a été un mystère», explique Victor E. Velculescu, MD, Ph.D., chef de programme dans le Bloomberg ~ Institut Kimmel pour l'Immunothérapie du Cancer à Johns Hopkins et professeur d'oncologie. Les essais cliniques avec les médicaments à ce jour ont montré que près de la moitié des patients atteints de cancer du poumon finissent par développer une résistance à cette classe de médicaments pour des raisons qui n'ont pas été claires.

Les inhibiteurs de point de contrôle, tels que le nivolumab et l'ipilimumab, approuvés par la FDA pour une utilisation contre le cancer du poumon, le mélanome métastatique, le cancer de la tête et du cou et le lymphome de Hodgkin, aident le système immunitaire à reconnaître les cellules cancéreuses en révélant des protéines mutées appelées néoantigènes à la surface de cellules cancéreuses.

Pour étudier pourquoi les inhibiteurs de point de contrôle cessent si souvent de travailler, Velculescu; Valsamo Anagnostou, M.D., Ph.D., instructeur d'oncologie à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins; Kellie N. Smith, Ph.D., associée de recherche en immunologie du cancer à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins; Et leurs collègues de l'Institut Bloomberg ~ Kimmel pour l'Immunothérapie du Cancer ont étudié les tumeurs de quatre patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et un patient atteint de cancer de la tête et du cou qui ont développé une résistance à deux inhibiteurs différents: un nivolumab qui utilise un anticorps appelé Anti-PD-1, ou nivolumab utilisé seul ou en combinaison avec un deuxième médicament appelé ipilimumab, qui utilise un anticorps appelé anti-CTLA4.

À l'aide de biopsies des tumeurs des patients recueillies avant le début du traitement et au moment où les patients ont développé une résistance, les chercheurs ont effectué des analyses génomiques à grande échelle pour rechercher des mutations spécifiques aux cellules cancéreuses dans chacun des 20 000 gènes de chaque patient.

La recherche génomique des scientifiques s'est rétrécie sur les gènes qui codent pour la production d'antigènes, qui servent de source d'identification au système immunitaire. Les cellules cancéreuses peuvent contenir des mutations dans les gènes codant pour les antigènes, produisant des antigènes difformes ou autrement altérés qui sont connus des scientifiques comme des néoantigènes. De tels néoantigènes sont étrangers au système immunitaire, et ainsi, la cellule cancéreuse est marquée pour la destruction, habituellement avec l'aide de médicaments immunothérapeutiques.

Les scientifiques ont constaté que, après que les patients ont développé une résistance à l'immunothérapie, toutes leurs tumeurs ont perdu entre sept et 18 mutations dans les gènes codant pour le néoantigène. En se débarrassant de ces mutations, les néoantigènes des cellules tumorales semblent moins étrangers au système immunitaire et peuvent ne pas être reconnus, disent les scientifiques.

Les chercheurs ont constaté que les tumeurs avaient perdu ces mutations par divers moyens, y compris l'élimination par médiation de l'immunisation des cellules cancéreuses contenant ces mutations, laissant derrière les cellules cancéreuses sans les mutations, ou en supprimant de grandes régions de leurs chromosomes dans toutes les cellules cancéreuses.

«Dans certains cas, dit Anagnostou, nous avons découvert que les chromosomes des cellules cancéreuses manquaient d'une région entière contenant ces gènes mutés.

Pour confirmer que les mutations manquantes étaient importantes pour générer une réponse immunitaire, les chercheurs ont cultivé un sous-ensemble des fragments de protéines néoantigènes contenant les mutations tumorales avec des cellules immunitaires prises à partir de trois échantillons de sang de patients. Entre un et six des néoantigènes éliminés, on a montré qu'ils généraient une réponse immunitaire spécifique dans chacun des patients.

"Nos résultats fournissent des preuves sur la façon dont les cellules cancéreuses évoluent au cours de l'immunothérapie", dit Velculescu. «Lorsque les cellules cancéreuses rejettent ces mutations, elles rejettent les preuves qui les conduiraient normalement à être reconnues par les cellules immunitaires protectrices du corps.

Velculescu, Anagnostou, Smith et leurs collègues disent qu'ils envisagent de déterminer comment ce phénomène se produit dans d'autres types de cancer et potentiellement l'utiliser pour développer de nouvelles façons d'améliorer les immunothérapies actuelles. Par exemple, disent-ils, les néoantigènes mutés présents dans les cellules tumorales avant la thérapie pourraient donner des indices quant aux tumeurs des patients qui pourraient développer une résistance. Les résultats pourraient également favoriser le développement de nouveaux inhibiteurs de point de contrôle moins susceptibles de déclencher des résistances ou des approches personnalisées d'immunothérapie.

Quatre inhibiteurs de point de contrôle sont actuellement approuvés par la FDA - nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab et ipilimumab - pour traiter les cancers du mélanome, du lymphome, de la vessie, du poumon et de la tête et du cou. Les médicaments coûtent plus de 10 000 $ par mois.

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Lun 5 Déc 2016 - 16:38

An existing drug known as a JAK inhibitor may help patients who don't respond to the so-called checkpoint inhibitor immunotherapy drugs overcome that resistance, suggests a new preclinical study published online in Cell today by Penn Medicine researchers. Importantly, the results demonstrate that shutting down the interferon pathway, shown here to be critical to a tumor's resistance to immunotherapy, with a JAK inhibitor may improve checkpoint inhibitor drugs and even bypass the need for combinations of these drugs, which often come with serious side effects.

Today's checkpoint inhibitor drugs target receptors such as PD1 and CTLA-4, which act as a type of "off switch" on a T cell to prevent it from attacking other cells. Inhibiting these pathways with one or a more of the drugs releases these "brakes" so the immune system can fight the disease. However, over half of patients on the drugs relapse or their cancer progresses.

"The proposed approach has some elegance to it -- rather than try to figure out all inhibitory pathways that the tumor has enabled, find a critical pathway that regulates many of the inhibitory signals and cripple that instead," said senior author Andy J. Minn, MD, PhD, an assistant professor of Radiation Oncology in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. "Interferon signaling is like a critical node in a network. Disable it and a large part of that network collapses."

Using breast cancer and melanoma mouse models, Minn, first-author Joseph L. Benci, a graduate student in Penn's Cell and Molecular Biology Graduate Group, and their colleagues from the departments of Radiation Oncology, Abramson Family Cancer Research Institute and Penn's Parker Institute for Cancer Immunotherapy showed that prolonged interferon signaling in tumor cells increased resistance to checkpoint inhibitors through multiple inhibitory pathways, and that blocking this response resulted in improved survival and powerful tumor responses.

Authors on the paper also include Robert Vonderheide, MD, DPhil, the Hanna Wise Professor in Cancer Research, Amit Maity, MD, PhD, a professor of Radiation Oncology, and E. John Wherry, PhD, a professor of Microbiology and director of the Institute for Immunology at Penn.

Studies have shown that combining checkpoint inhibitors, ipilimumab and pembrolizumab, for instance, as well as adding radiation therapy, as described in a Penn paper from the same researchers in Nature in 2015, elicits promising tumor responses in patients. But many still do not respond because of additional unidentified "brakes."

Researchers modeled this unknown resistance in breast cancer and melanoma mouse models with various lab techniques, including the genetic tool CRISPR, and found that treating the mice with checkpoint inhibitors (against PD1 and/or CTLA4) with or without radiation, along with the JAK inhibitor ruxolitinib, effectively restored complete responses and long-term survival in mice with tumors that are normally highly resistant to therapy. Inhibiting this pathway could also bypass the need for multiple checkpoint inhibitors: one checkpoint inhibitor (anti-CTLA4) and the JAK inhibitor in the breast cancer mouse model resulted in a 100 percent complete response and survival.

JAK inhibitors, U.S. Food and Drug Administration-approved drugs to treat myelofibrosis and psoriasis, target the well-studied interferon pathway, typically considered to be immunostimulatory. However, the authors found that over time interferon signaling changes how cells respond epigenetically to molecular signals in the tumor, switching from stimulatory to suppressive, similar to what happens in a chronic viral infection. Thus, blocking it switched off the tumor's resistance in mice.

"To our surprise, blocking interferon driven resistance not only antagonizes multiple inhibitory pathways that hinders combination therapies in mice," Minn said, "but it may also provide a general strategy to the challenge of designing complex combination checkpoint blockade therapies that seek to address the well-known problem of resistance."

Downgrading the number of checkpoint inhibitors for therapy has its advantages, given the severe and sometimes life-threatening toxicities that come along with combination therapies, including autoimmune complications such as colitis and fatal myocarditis.

"There is a real translational implication here," Minn said. "Because the interferon signaling pathway is targetable pharmacologically, we could perhaps mimic what we did in mice using JAK inhibitors that already exist for other purposes."

The team is looking to begin a new clinical study in lung cancer patients based on their findings in the upcoming months. The researchers also identified two potential biomarkers, MX1 and IFIT1, that may help identify tumors in patients under the influence of this interferon suppression.

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Un médicament existant connu sous le nom d'un inhibiteur de JAK peut aider les patients qui ne répondent pas à ce que l'on appelle inhibiteurs de contrôle pour surmonter cette résistance, suggère une nouvelle étude préclinique publiée en ligne par les chercheurs du Penn. Il est important de noter que les résultats démontrent que l'arrêt de la voie de l'interféron, qui est ici critique pour la résistance d'une tumeur à l'immunothérapie, avec un inhibiteur de JAK peut améliorer les médicaments inhibiteurs de point de contrôle et même contourner le besoin combinaisons de ces médicaments qui viennent souvent avec de nombreux effets.

Les inhibiteurs de point de contrôle d'aujourd'hui ciblent des récepteurs tels que PD1 et CTLA-4, qui agissent comme un type de «commutateur off» sur une cellule T pour l'empêcher d'attaquer d'autres cellules. Inhibition de ces voies avec un ou plusieurs des médicaments libère ces «freins» de sorte que le système immunitaire peut lutter contre la maladie. Toutefois, pour plus de la moitié des patients sur ces médicaments les tumeurs réapparaissent ou leur cancer progresse.

"L'approche proposée a quelque élégance - plutôt que d'essayer de comprendre toutes les voies inhibitrices que la tumeur a permis, trouver une voie critique qui régule beaucoup de signaux inhibiteurs et paralyser cette dernière à la place," a dit l'auteur principal Andy J. Minn , MD, Ph.D., professeur adjoint de radio-oncologie à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. "La signalisation d'interféron est comme un nœud critique dans un réseau. Désactivez-le et une grande partie de ce réseau s'effondre."

En utilisant le cancer du sein et les modèles de souris de mélanome , Minn, premier auteur Joseph L. Benci, un étudiant gradué dans le groupe de cellules de Penn et de biologie moléculaire Graduate, et leurs collègues des départements de l'oncologie de rayonnement, Abramson Family Cancer Research Institute et Penn's Parker Institute for Cancer Immunotherapy a montré que la signalisation prolongée d'interféron dans les cellules de tumeur a augmenté la résistance aux inhibiteurs de point de contrôle par de multiples voies inhibitrices, et que le blocage de cette réponse a résulté dans la survie améliorée et des réponses puissantes aux tumeurs.

Des études ont montré que combiner les inhibiteurs de point de contrôle, ipilimumab et pembrolizumab, par exemple, ainsi que l'ajout de la radiothérapie, comme décrit dans un papier Penn des mêmes chercheurs dans Nature en 2015, provoque des réponses tumorales prometteuses chez les patients. Mais beaucoup ne répondent toujours pas à cause de "freins" supplémentaires non identifiés.

Les chercheurs ont modélisé cette résistance inconnue dans souris modèles de cancer du sein et de mélanome avec diverses techniques de laboratoire, y compris l'outil génétique CRISPR, et ont constaté que le traitement des souris avec des inhibiteurs de point de contrôle (contre PD1 et / ou CTLA4) avec ou sans radiothérapie, avec l'inhibiteur de JAK, le Ruxolitinib, rétablit efficacement des réponses complètes et une survie à long terme chez des souris ayant des tumeurs qui sont normalement très résistantes à la thérapie. L'inhibition de cette voie pourrait également contourner la nécessité de plusieurs inhibiteurs de point de contrôle: un inhibiteur de point de contrôle (anti-CTLA4) et l'inhibiteur de JAK dans le modèle de souris de cancer du a donné une réponse complète et une survie à 100%.

Les inhibiteurs de JAK, des médicaments approuvés par l'US Food and Drug Administration pour traiter la myélofibrose et le psoriasis, ciblent la voie d'interféron bien étudiée, généralement considérée comme immunostimulatrice. Cependant, les auteurs ont constaté qu'au fil du temps, la signalisation de l'interféron modifie la manière dont les cellules réagissent de manière épigénétique aux signaux moléculaires de la tumeur, passant du stimulant au suppressif, comme dans le cas d'une infection virale chronique. Ainsi, le blocage de celui-ci a éteint la résistance de la tumeur chez la souris.

«À notre grande surprise, le blocage de la résistance dirigée contre l'interféron non seulement antagonise les multiples voies inhibitrices qui entravent les thérapies combinées chez la souris», a ajouté M. Minn, «mais il peut également fournir une stratégie générale pour relever le défi de concevoir des thérapies contre le problème bien connu de la résistance. "

La diminution du nombre d'inhibiteurs de point de contrôle pour la thérapie a ses avantages, compte tenu des toxicités graves et parfois mortelles qui viennent avec des thérapies combinées, y compris des complications auto-immunes telles que la colite et la myocardite mortelle.

"Il y a une implication réelle de traduction ici", a déclaré Minn. "Parce que la voie de signalisation de l'interféron est potentiellement pharmacologique, nous pourrions peut-être imiter ce que nous avons fait chez les souris utilisant des inhibiteurs de JAK qui existent déjà à d'autres fins."

L'équipe cherche à commencer une nouvelle étude clinique sur les patients atteints de cancer du en fonction de leurs résultats dans les prochains mois. Les chercheurs ont également identifié deux biomarqueurs potentiels, MX1 et IFIT1, qui peuvent aider à identifier les tumeurs chez les patients sous l'influence de cette suppression de l'interféron.

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Jeu 10 Nov 2016 - 13:42

A Ludwig Cancer Research study shows that an experimental drug currently in clinical trials can reverse the effects of troublesome cells that prevent the body's immune system from attacking tumors. The researchers also establish that it is these suppressive cells that interfere with the efficacy of immune checkpoint inhibitors. This class of immunotherapies lifts the brakes that the body imposes on the immune system's T cells to unleash an attack on cancer cells.

"Though checkpoint inhibitors have durable effects when they work, not all patients respond to the treatment," says Taha Merghoub, an investigator at the Ludwig Memorial Sloan Kettering Collaborative Laboratory who led the study with Director Jedd Wolchok. "Part of the reason for this is that some tumors harbor tumor-associated myeloid cells, or TAMCs, that prevent T cells from attacking tumor cells."

In a study published online in Nature, Merghoub and his team used mouse models of cancer to show that the effects of TAMCs can be reversed by an appropriately targeted therapy.

To show that TAMCs were indeed involved in resistance to checkpoint blockade, the researchers used a specific growth stimulant to increase their number in melanoma tumors to create a suitable model for their studies. They found that this made the tumors less susceptible to checkpoint blockade.

"We were able to make a tumor that was not rich in immune suppressing myeloid cells into one that was," says Merghoub.

Having established a link between TAMCs and checkpoint inhibitor resistance, the researchers next set out to test the hypothesis that blocking immune suppressor cell activity would improve immunotherapy response. To do this, they used an experimental drug manufactured by Infinity Pharmaceuticals called IPI-549. The drug, which is available for clinical use, blocks a molecule in the suppressor cells called PI3 kinase-gamma. Blocking this molecule changes the balance of these immune suppressor cells in favor of more immune activation.

"We effectively reprogrammed the TAMCs, turning them from bad guys into good guys," Merghoub said.

IPI-549 dramatically improved responses to immune checkpoint blockade (ICB) therapy for tumors with high concentrations of TAMCs. When checkpoint inhibitors were administered to mice with suppressed tumors, only 20% of the animals underwent complete remission. When the same drugs were administered with IPI-549, that number jumped to 80%. IPI-549 provided no benefit to tumors lacking the suppressor cells.

Merghoub and his team also showed that tumors that were initially sensitive to checkpoint inhibitors were rendered unresponsive when their TAMC concentrations were boosted with growth stimulants.

Taken together, these results indicate that TAMCs promote resistance to checkpoint inhibitors and that IPI-549 can selectively block these cells, thereby overcoming their resistance.

Merghoub said the findings help pave the way for a precision medicine approach to immunotherapy that will allow cancer treatments to be tailored to a patient's particular tumor profile. "We can now potentially identify patients whose tumors possess immune suppressor cells and add a drug to their treatment regimen to specifically disarm them," he added.

IPI-549 is currently undergoing a Phase I trial in the United States to assess its safety when administered alone and in combination with the FDA-approved checkpoint inhibitor drug nivolumab (Opdivo®).

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Une étude Ludwig Cancer Research montre qu'un médicament expérimental actuellement dans les essais cliniques peut inverser les effets des cellules qui empêchent le système immunitaire du corps d'attaquer les tumeurs. Les chercheurs ont également établi que ce sont ces cellules suppressives qui interfèrent avec l'efficacité des inhibiteurs de contrôle immunitaire. Cette classe d'immunothérapies soulèvent les freins que le corps impose aux cellules T du système immunitaire pour déclencher une attaque contre les cellules cancéreuses.

«Bien que les inhibiteurs des points de contrôle aient des effets durables lorsqu'ils fonctionnent, tous les patients ne répondent pas au traitement», explique Taha Merghoub, chercheuse au Ludwig Memorial Sloan Kettering Collaborative Laboratory qui a dirigé l'étude avec le directeur Jedd Wolchok. "Une partie de la raison de ceci est que certaines tumeurs portent des cellules myéloïdes associées aux tumeurs, ou TAMC, qui empêchent les cellules T d'attaquer les cellules tumorales."

Dans une étude publiée en ligne dans Nature, Merghoub et son équipe ont utilisé des modèles de souris de cancer pour montrer que les effets des TAMC peuvent être inversés par une thérapie appropriée ciblée.

Pour montrer que les TAMC étaient effectivement impliqués dans la résistance au blocage du checkpoint, les chercheurs ont utilisé un stimulant de croissance spécifique pour augmenter leur nombre dans les tumeurs de mélanome pour créer un modèle approprié pour leurs études. Ils ont découvert que cela rendait les tumeurs moins sensibles au blocage du point de contrôle.

«Nous avons pu faire une tumeur qui n'était pas riche en cellules myéloides en une qui l'était», dit Merghoub.

Ayant établi un lien entre les TAMC et la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle, les chercheurs ont ensuite entrepris de tester l'hypothèse selon laquelle le blocage de l'activité des cellules immunoréprimées améliorerait la réponse de l'immunothérapie. Pour ce faire, ils ont utilisé un médicament expérimental fabriqué par Infinity Pharmaceuticals appelé IPI-549. Le médicament, qui est disponible pour l'utilisation clinique, bloque une molécule dans les cellules suppressor appelé PI3 kinase-gamma. Le blocage de cette molécule modifie l'équilibre de ces cellules immunodépresseurs en faveur d'une activation plus immunitaire.

"Nous avons réellement reprogrammé les TAMC, les transformant de méchantes en bonnes", a déclaré Merghoub.

L'IPI-549 a amélioré de façon spectaculaire les réponses à la thérapie par blocage immunitaire (ICB) pour des tumeurs à concentrations élevées de TAMC. Lorsque des inhibiteurs de points de contrôle ont été administrés à des souris avec des tumeurs supprimées, 20% seulement des animaux ont eu une rémission complète. Lorsque les mêmes médicaments ont été administrés avec IPI-549, ce nombre a bondi à 80%. IPI-549 n'a fourni aucun bénéfice aux tumeurs dépourvues des cellules suppressives.

Merghoub et son équipe ont également montré que les tumeurs qui étaient initialement sensibles aux inhibiteurs de point de contrôle ont été rendues insensibles lorsque leurs concentrations de TAMC ont été stimulées par des stimulants de croissance.

Pris ensemble, ces résultats indiquent que les TAMC favorisent la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle et que l'IPI-549 peut bloquer sélectivement ces cellules, en surmontant ainsi leur résistance.

Merghoub a dit que les résultats aident à ouvrir la voie à une approche de médecine de précision à l'immunothérapie qui permettra aux traitements du cancer d'être adaptés au profil de la tumeur d'un patient particulier. "Nous pouvons maintenant potentiellement identifier les patients dont les tumeurs possèdent des cellules suppressives immunitaires et ajouter un médicament à leur régime de traitement pour les désarmer spécifiquement», a-t-il ajouté.

L'IPI-549 fait actuellement l'objet d'un essai de phase I aux États-Unis afin d'évaluer sa sécurité lorsqu'il est administré seul et en combinaison avec le médicament inhibiteur du point de contrôle approuvé par la FDA, le nivolumab (Opdivo®).

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Lun 13 Juin 2016 - 17:45

One of the major obstacles with treating cancer is that tumors can conscript the body's immune cells and make them work for them. Researchers at EPFL have now found a way to reclaim the corrupted immune cells, turn them into signals for the immune system to attack the tumor, and even prevent metastasis.

Macrophages are cells of the immune system that protect the host from invading pathogens. But in cancer, macrophages can be "hijacked" by tumors, and made to support their malignant growth and spread. This is a drawback for a major cancer treatment, immunotherapy, which turns the body's immune system against the tumor. EPFL scientists, working with colleagues at the Roche Innovation Centers in Munich and Basel, have now identified a molecular "switch" that can convert the "hijacked" macrophages into cells that can stimulate the immune system to fight the growth and spread of cancer. The work is published in Nature Cell Biology.

"Traitor" macrophages

Along with attacking foreign pathogens like bacteria, macrophages also help the body's organs develop and its wounds heal. Their own behavior is fine-tuned by small molecules that they produce, called microRNAs.

When a tumor begins to develop, macrophages attempt to block its growth. But often tumors hijack them and convert them into what are known as "tumor-associated macrophages," or TAMs for short.

Now corrupted, TAMs use their microRNAs to shield the tumor from the patient's immune system, helping it grow and metastasize. This phenomenon is common across many tumor types. It is one of the major obstacles in treating cancer, and often leads to a poor prognosis for the patient.

Reprogramming macrophages

Michele De Palma's team at EPFL found how to reclaim TAMs. The researchers genetically modified TAMs to remove their ability to produce microRNAs. As a result, the TAMs were reprogrammed dramatically. Instead of protecting the tumor, the TAMs now signaled the presence of the tumor to the immune system, triggering attacks against it -- and did so very efficiently.

Using a bioinformatics approach, the researchers found that the most likely culprit was a small family of microRNAs, called Let-7. This offers a more specific target: blocking Let-7 microRNAs may help instruct the TAMs to stimulate anti-tumor immunity.

Interestingly, the researchers observed that reprogramming TAMs also stops cancer cells from leaving the primary tumor. This could mean that the approach can also prevent tumor metastasis, the most threatening aspect of cancer. Moreover, the researchers found that the re-educated TAMs could enhance the anti-tumoral efficacy of certain cancer immunotherapies, some of which are already approved for patients.

However, more work is needed to translate all these findings to actual therapies, especially since there is currently no way to block the Let-7 microRNAs selectively in TAMs. But De Palma's lab is now working with bioengineers at EPFL to design drugs that can target the Let-7 microRNAs specifically in the TAMs.

Therapeutic opportunities

Some of the most promising cancer treatments are immunotherapies, which are based on provoking or enhancing the patient's immune response against their tumor. "The most exciting finding was that TAM reprogramming greatly improved the efficacy of immunotherapy," says Michele De Palma. "Our results in experimental models of cancer suggest a new therapeutic strategy based on inhibiting the microRNA machinery -- or the Let-7 microRNAs -- specifically in the TAMs, which may unleash the power of mainstream immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors."

---

L'un des principaux obstacles avec le traitement du cancer est que les tumeurs peuvent conscrire les cellules immunitaires de l'organisme et les faire travailler pour elles. Des chercheurs de l'EPFL ont maintenant trouvé un moyen de récupérer les cellules immunitaires endommagées, de les transformer en signaux pour le système immunitaire pour attaquer la tumeur, et même prévenir les métastases.

Les macrophages sont des cellules du système immunitaire qui protège l'hôte contre les agents pathogènes envahisseurs. Mais dans le cancer, les macrophages peuvent être "détournés" par des tumeurs pour soutenir leur croissance maligne et leur propagation. Ceci est un inconvénient majeur pour le traitement du cancer, l'immunothérapie, qui fait que le système immunitaire de l'organisme attaque la tumeur. Les chercheurs ont maintenant identifié un "switch" moléculaire qui peut convertir les macrophages "détournés" en des cellules qui peuvent stimuler le système immunitaire pour lutter contre la croissance et la propagation du cancer. Le travail est publié dans Nature Cell Biology.

Les macrophages "Traitres"

En plus d'attaquer les agents pathogènes étrangers comme les bactéries, les macrophages aident également les organes du corps à se développer et à guérir de ses blessures. Leur propre comportement est affiné par de petites molécules qu'ils produisent, appelés microARN.

Quand une tumeur commence à se développer, les macrophages tentent de bloquer sa croissance. Mais les tumeurs souvent les détournent et les convertissent dans ce qu'on appelle les "macrophages associés aux tumeurs» ou TAMs.

Maintenant, corrompus, les TAMs utilisent leurs microARN pour protéger la tumeur du système immunitaire du patient, en l'aidant à croître et à métastaser. Ce phénomène est commun à de nombreux types de tumeurs. Il est l'un des obstacles majeurs dans le traitement du cancer, et conduit souvent à un mauvais pronostic pour le patient.

Reprogrammation des macrophages.

L'équipe de Michele De Palma à l'EPFL a trouvé comment récupérer TAMs. Les chercheurs ont génétiquement modifié les TAMs pour éliminer leur capacité à produire les microARNs. Par conséquent, les TAMs ont été reprogrammé de façon importante. Au lieu de protéger la tumeur, le signal de TAMs signale maintenant la présence de la tumeur dans le système immunitaire, ce qui déclenche des attaques contre elle - et le fait très efficacement.

En utilisant une approche de la bio-informatique, les chercheurs ont constaté que la cause la plus probable était une petite famille de microARN, appelé Let-7. Cela offre une cible plus précise: bloquer le microARN Let-7 peut aider à instruire les TAMs pour stimuler l'immunité anti-tumorale.

Fait intéressant, les chercheurs ont observé que la reprogrammation de TAMs arrête également les cellules cancéreuses de quitter la tumeur primaire. Cela pourrait signifier que l'approche peut également prévenir les métastases tumorales, l'aspect le plus menaçant du cancer. En outre, les chercheurs ont constaté que les TAMs rééduqués pourraient améliorer l'efficacité anti-tumorale de certaines immunothérapies du cancer, dont certains sont déjà approuvés pour les patients.

Cependant, plus de travail est nécessaire pour traduire toutes ces conclusions aux thérapies actuelles, en particulier car il n'y a actuellement aucun moyen de bloquer les microARN let-7 sélectivement dans TAMs. Mais le laboratoire de De Palma travaille maintenant avec des bioingénieurs à l'EPFL pour concevoir des médicaments qui peuvent cibler les microARN Let-7 spécifiquement dans les TAMs.

possibilités thérapeutiques

Certains des traitements les plus prometteurs du cancer sont des immunothérapies, qui sont basés sur le fait de provoquer ou d'améliorer la réponse immunitaire du patient contre leur tumeur. "La découverte la plus excitante est que la reprogrammation des TAMs a grandement amélioré l'efficacité de l'immunothérapie», dit Michele De Palma. "Nos résultats dans des modèles expérimentaux de cancer suggèrent une nouvelle stratégie thérapeutique basée sur l'inhibition de la machinerie de microRNA - ou microARN Let-7 - en particulier dans le TAMs, qui peut exploiter la puissance d'immunothérapies traditionnels, tels que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire."

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Mer 5 Aoû 2015 - 20:31

Cancer researchers already know of some oncogenes and other factors that promote the development of colon cancers, but they don't yet have the full picture of how these cancers originate and spread. Now researchers from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania have illuminated another powerful factor in this process.

"This work reveals and unravels an additional pathway for the origin of colon cancer," said senior author Anil K. Rustgi, MD, the T. Grier Miller Professor of Medicine and chief of the Gastroenterology division.

Explorations of this pathway could lead to new ways of categorizing and treating colon cancers, which, together with less common rectal cancers, kill about 5,000 Americans every year.

The research, published this week in PLoS Genetics, follows a 2013 study in Genes and Development from Rustgi's group, which found that a protein called LIN28B promotes cancerous growth in intestinal cells by suppressing the Let-7 family of molecules.

LIN28B has attracted keen interest among biologists in recent years. The protein's suppression of Let-7 molecules normally helps keep embryonic stem cells in their stem-like state, not only in humans and other mammals but in evolutionarily distant species too. When Let-7 molecules are allowed to work, cells tend to move out of the stem-like state and mature into specific cell types, with much less capacity for uninhibited growth.

This ancient interaction between LIN28B and Let-7 is clearly important for the normal development of animals to maturity and for other growth-related processes such as tissue regeneration after injury. But as Rustgi and other scientists have been finding, LIN28B's suppression of Let-7 is also abnormally switched on in many cancers.

In the new study, Rustgi's team, including first author Blair B. Madison, PhD, who at the time was a postdoctoral fellow in the Rustgi laboratory and is now an assistant professor of Medicine at Washington University, looked downstream of the LIN28B/Let-7 interaction, to determine how Let-7 molecules normally keep intestinal cells from turning cancerous.

Let-7 molecules are not proteins. They are short stretches of RNA (microRNAs, or miRNAs) that work within cells to regulate the expression of various genes. To understand better what Let-7 miRNAs normally do to prevent cancer, Rustgi's team created transgenic mice that produce no Let-7 miRNAs in the intestinal lining.

The researchers observed that adenomas adenomatous polyps, as well as adenocarcinomas resembling typical human colon tumors, sprouted in the intestines of all these no-Let-7 mice by mid-adulthood, increasing their mortality compared to normal mice. Analyses of the tumors, and of derived "tumoroid" three-dimensional cell clusters cultured in the lab dish, pointed to a protein called Hmga2 as a major factor in the tumors' development.

Hmga2 is normally produced during the fast-growth period of fetal life and is thereafter suppressed by Let-7 miRNAs. Rustgi's team observed that in the intestinal lining of the no-Let-7 mice, as well as in tumors and derived tumoroids, Hmga2's gene was expressed at unusually high levels. Using antibodies to mark Hmga2 proteins, they found it to be particularly abundant in tumors that had begun to spread beyond the intestinal lining.

The researchers also found that experimentally lowering Hmga2's production, introduced by another line of transgenic mice, significantly suppressed tumors induced by Lin28b, and suppression of Let-7. What's more, experimentally lowering Hmga2 production in cultures of intestinal tissue from such mice significantly reduced the cells' tendency to proliferate, whereas increasing Hmga2 levels boosted that proliferation.

Analyses of gene expression in the tumors showed a strong relationship between the elevated expression of Hmga2 and the elevated expression of genes considered classic markers of stem cells. That observation adds to findings in recent years that many cancers, including colon cancers, may be driven in part by cancer cells that are in a stem-like state--which may enable them not only to proliferate more easily, but also to better withstand therapies.

Clearly, other factors were also at work in spurring the development of tumors in the Let-7-suppressed mice. Indeed, the researchers found evidence in the tumors of the overactivation of the Wnt signaling pathway, a known promoter of colon cancer--which in these cases may have become spontaneously switched on in some cells. "We suspect that that's the main dysregulation that occurs after Let-7 suppression to boost tumor progression," said Rustgi.

To check the relevance of these mouse results to humans, Rustgi's group examined several hundred human colorectal cancer samples, and found, among other things, lower-than-normal expression of Let-7 miRNAs, and higher-than-normal expression of HMGA2 (the human version of the mouse Hmga2 protein) as well as stem cell markers. In these human cancer samples, HMGA2 expression was also associated with a more advanced stage of tumor growth and reduced survival.

The findings point to a surge in HMGA2 as one of the key factors that promotes colon cancer in the many cases where Let-7 levels are suppressed. HMGA2 is already being considered as a target for new treatments for other cancer types, and this study suggests that targeting HMGA2--perhaps in concert with Wnt signaling factors--may make a difference in colon cancer too.

"We think that there's an axis of cancer promotion here, from LIN28B to Let-7 to the targets of Let-7, including HMGA2, and if one could disrupt the latter with therapeutics, that might help alleviate colon cancer progression and maybe metastasis as well," said Rustgi.

HMGA2 levels may also have a prognostic value, since in this study high HMGA2 levels correlated with more advanced and invasive tumors and a poorer outcome. "We might consider a different therapeutic approach for such patients," Rustgi noted.

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Des chercheurs connaissent déjà certains oncogènes et d'autres facteurs qui favorisent le développement des cancers du côlon, mais ils n'ont pas encore une image complète de la façon dont ces cancers arrivent et comment se fait leur propagation. Maintenant, les chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie ont documenté un autre facteur puissant dans ce processus.

«Ce travail révèle et dénoue une voie supplémentaire pour l'origine du cancer du côlon», a déclaré l'auteur principal Anil K. Rustgi, MD, le professeur T. Grier Miller, chef de la division de gastroentérologie.

L'exploration de cette voie pourrait conduire à de nouvelles façons de catégoriser et de traiter les cancers du côlon, qui, avec les cancers du rectum moins communs, tuent environ 5.000 Américains chaque année.

La recherche, publiée cette semaine dans la revue PLoS Genetics, suite à une étude 2013 à Genes and Development du groupe de Rustgi, qui a découvert qu'une protéine appelée LIN28B favorise la croissance cancéreuse dans les cellules intestinales en supprimant la famille de molécules Let-7.

LIN28B a attiré un vif intérêt parmi les biologistes au cours des dernières années. La suppression de la protéine de Let-7 aide normalement pour garder les cellules souches embryonnaires dans leur état de cellule souche, non seulement chez les humains et d'autres mammifères, mais aussi des espèces évolutivement éloignés. Lorsque les molécules Let-7 sont autorisés à travailler, les cellules ont tendance à sortir de l'état de souche et à mûrir en types de cellules spécifiques, avec beaucoup moins de capacité de croissance décomplexée.

Cette ancienne interaction entre LIN28B et Let-7 est évidemment importante pour le développement normal des animaux à maturité et pour d'autres processus liés à la croissance tels que la régénération des tissus après une blessure. Mais comme Rustgi et d'autres scientifiques ont découvert, la suppression de Let-7 par LIN28B est également anormalement activée dans de nombreux cancers.

Dans la nouvelle étude, l'équipe de Rustgi, y compris le premier auteur Blair B. Madison, Ph.D., qui à l'époque était un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire Rustgi et qui est maintenant professeur adjoint de médecine à l'Université de Washington, avait l'air en aval de l'interaction de LIN28B / Let- 7 , afin de déterminer comment les molécules Let-7 empëchent normalement les cellules intestinales de devenir cancéreuses.

Les molécules Let-7 ne sont pas des protéines. Ce sont de courts segments d'ARN (microARN ou miARN) qui travaillent au sein de cellules pour réguler l'expression de divers gènes. Pour mieux comprendre ce miARN let-7 ne normalement pour prévenir le cancer, l'équipe de Rustgi a créé des souris transgéniques qui ne produisent pas de miARN Let-7 dans la muqueuse intestinale.

Les chercheurs ont observé des adénomes polypes adénomateux, ainsi que des adénocarcinomes typiques ressemblant à des tumeurs du côlon humaines, germaient dans les intestins de l'ensemble de ces souris non-Let-7 d'âge mi-adulte, ce qui augmente leur mortalité comparativement à des souris normales. Les analyses des tumeurs, et de dérivés tridimensionnelles des groupes de cellules tumoroides cultivées en laboratoire, ont souligné une protéine, appelée HMGA2, comme un facteur majeur dans le développement de tumeurs.

HMGA2 est normalement produite pendant la durée de la vie foetale et à croissance rapide est ensuite supprimée par le mi-ARN Let-7. L'équipe de Rustgi observer que, dans la muqueuse intestinale de la souris sans Let-7, ainsi que dans les tumeurs et tumoroids dérivés, le gène de HMGA2 a été exprimé à des taux anormalement élevés. En utilisant des anticorps pour marquer des protéines HMGA2, ils ont constaté qu'il est particulièrement abondant dans les tumeurs qui avaient commencé à se propager au-delà de la muqueuse intestinale.

Les chercheurs ont également constaté que d'abaisser expérimentalement la production de HMGA2, introduit dans une autre lignée de souris transgéniques, supprime significativement les tumeurs induites par Lin28b, et la suppression de Let-7. Qui plus est, en abaissant expérimentalement production HMGA2 dans des cultures de tissus intestinaux de ces souris on a réduit considérablement la tendance des cellules à proliférer, alors que l'augmentation des niveaux HMGA2 a stimulé la prolifération.

Les analyses de l'expression du gène dans les tumeurs ont montré une forte relation entre l'expression élevée de HMGA2 et l'expression élevée de gènes considérés comme les marqueurs classiques de cellules souches. Cette observation ajoute aux résultats au cours des dernières années que de nombreux cancers, notamment les cancers du côlon, peuvent être entraînés en partie par les cellules cancéreuses qui sont dans un état de cellule souche - qui peuvent leur permettre non seulement de proliférer plus facilement, mais aussi de mieux résister aux thérapies.

De toute évidence, d'autres facteurs sont également à l'œuvre pour stimuler le développement de tumeurs chez les souris avec les Let-7 supprimées. En effet, les chercheurs ont découvert des preuves dans les tumeurs de la suractivation de la voie de signalisation Wnt, un promoteur connu du cancer du côlon - qui dans ce cas ont pu être mis en marche spontanément dans certaines cellules. "Nous soupçonnons que cela est la dysrégulation principale qui survient après la suppression de Let-7, cela stimule la progression de la tumeur", a déclaré Rustgi.

Pour vérifier la pertinence de ces résultats de la souris à l'homme, le groupe de Rustgi a examiné plusieurs centaines d'échantillons humains de cancer colorectal, et a constaté, entre autres choses, l'expression inférieur à la normale des miARNs let-7 , et une expression plus élevée que la normale de HMGA2 ( la version humaine de la protéine de HMGA2 de la souris) ainsi que des marqueurs de cellules souches. Dans ces échantillons cancéreuses humaines, l'expression de HMGA2 a été également associé à un stade plus avancé de la croissance tumorale et de la survie réduite.

Les résultats mettent en évidence une forte augmentation HMGA2 comme l'un des facteurs clés qui favorise le cancer du dans les nombreux cas où les niveaux de let-7 sont supprimés. HMGA2 est déjà considéré comme une cible pour de nouveaux traitements pour les autres types de cancer, et cette étude suggère que le ciblage HMGA2 - peut-être fait de concert avec les facteurs de signalisation Wnt - et peut faire une différence dans le cancer du côlon aussi.

"Nous pensons qu'il y a un axe de promotion du cancer ici, de LIN28B à Let-7 aux cibles de Let-7, y compris HMGA2, et si l'on pouvait perturber ce dernier avec la thérapeutique, qui pourrait aider à atténuer la progression du cancer du côlon et peut-être bien des métastases ", a déclaré Rustgi.

Les niveaux de HMGA2 peuvent aussi avoir une valeur pronostique, puisque dans cette étude des niveaux élevés de HMGA2 sont corrélées avec des tumeurs plus avancées et invasives et un moins bon résultat. «Nous pourrions envisager une approche thérapeutique différente pour ces patients", a noté Rustgi.

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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Sam 27 Juin 2009 - 2:31

Les promesses des petits ARN

Annick HAREL-BELLAN, Laboratoire « Epigénétique et Cancer », Institut André Lwoff,


Les petits ARN non codants ont littéralement révolutionné la biologie cellulaire et moléculaire dans les dix dernières années. Ils démontrent l’importance de la recherche fondamentale réalisée sur des organismes qui n’intéressent pas directement la médecine.

A l’origine, un ver
La première preuve de l’existence d’un petit ARN non codant a été apportée en 1997 par les expériences de l’équipe de Victor Ambros (alors à Harvard) sur les gènes impliqués dans le contrôle au cours du temps du développement du ver nématode Caenorhabditis elegans. Ces chercheurs ont mis en évidence que l’expression d’un de ces gènes, lin-28, était inhibée par un ARN de 700 nucléotides codé par un autre gène, lin-4. En recherchant dans ces 700 nucléotides les régions impliquées, Ambros et ses collaborateurs ont trouvé une petite région de 21 nucléotides partiellement complémentaire de l’ARN correspondant à la protéine Lin-28.

En 1998, Andrew Fire et Craig Mello (prix Nobel 2006) décrivent un processus d’inhibition d’ARN qu’ils appellent l’« interférence ARN ». Leur découverte provient de contrôles d’une expérience testant des oligonucléotides antisens sur C. elegans. A leur surprise, un fragment contrôle d’ARN double brin sens et antisens inhibe parfaitement un ARN cible, et même mieux que l’antisens testé. En étudiant le mécanisme sous-jacent, ils montrent que cet ARN double brin est découpé par une enzyme, Dicer, en petits ARN d’une vingtaine de nucléotides, qu’ils nomment « small interfering RNA » (siARN), et que ces petits ARN sont les effecteurs de l’inhibition, appelée de ce fait l’interférence ARN.

http://www.transversalesante.com/synthese_les_acides_nucleiques_03-2008.html
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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Lun 8 Juin 2009 - 20:15

(June 8, 2009) — A protein abundant in embryonic stem cells is now shown to be important in cancer, and offers a possible new target for drug development, report researchers from the Stem Cell Program at Children's Hospital Boston.

Une protéine abondante dans les cellules souches de l'embryon est pointée comme importante dans le cancer et devient la cible pour développer de nouveaux médicaments.

Last year, George Daley, MD, PhD, and graduate student Srinivas Viswanathan, in collaboration with Richard Gregory, PhD, also of the Stem Cell Program at Children's, showed that the protein LIN28 regulates an important group of tumor-suppressing microRNAs known as let-7. Increasing LIN28 production in a cell prevented let-7 from maturing, making the cell more immature and stem-like. Since these qualities also make a cell more cancerous, and because low levels of mature let-7 have been associated with breast and lung cancer, the discovery suggested that LIN28 might be oncogenic.

La protéine LIN28 régule un important groupe de microARN qui suppriment les tumeurs, le groupe des let-7. Une importante production de LIN28 dans une cellule arrête la capacité de Let-7 de maturer, rendant la cellule plus immature et semblable à une cellule souche. Parce que ces caractéristiques rendent la cellule plus cancéreuse et parce que les bas niveaux de let-7 ont été associé avec le cancer du et celui du la découverte suggère que LIN28 est oncogénique.

Now, publishing Advance Online in Nature Genetics on May 31, Daley, Viswanathan and colleagues show directly that LIN28 can transform cells to a cancerous state, and that it is abundant in a variety of advanced human cancers, particularly liver cancer, ovarian cancer, chronic myeloid leukemia, germ cell tumors and Wilm's tumor (a childhood kidney cancer). They believe that overall, LIN28 and a related protein, LIN28B, may be involved in some 15 percent of human cancers. By blocking or suppressing LIN28, it might be possible to revive the let-7 family's natural tumor-suppressing action.

"Linking this protein to advanced cancer is a very exciting new result," says Daley, Director of Stem Cell Transplantation at Children's, and also affiliated with Children's Division of Hematology/Oncology, the Dana-Farber Cancer Institute and the Harvard Stem Cell Institute. "It gives us a new target to attack, especially in the most resistant and hard-to-treat cases."

"Lier cette protéine au cancer est très excitant et nous donne une nouvelle cible à attaquer dans les cancers résistants et difficille à traiter."
LIN28, which is abundant in embryonic stem cells and prevents them from differentiating into specific cell types, was originally discovered to influence embryonic development in worms some 25 years ago. Development, stem cell generation and carcinogenesis are known to be closely related, but until last year's study connected LIN28 to let-7, it hadn't been clear how.

"LIN28 is a fascinating protein that acts both in stem cells and cancers, and is teaching us that cancer is often a disease of stem cells," says Daley.

Viswanathan, Daley and colleagues are busily searching for ways to inhibit LIN28, which could provide promising new drugs for advanced cancer.

The study was funded by the National Institutes of Health, the NIH Director's Pioneer Award, Burroughs Wellcome Fund, the Leukemia and Lymphoma Society and the Howard Hughes Medical Institute.
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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Dim 27 Juil 2008 - 19:02

Cancer afflicts 1.5 million people a year in the United States alone, and lung cancer is the most common and deadly form of cancer worldwide. This study indicates a direct role for a miRNA in cancer progression and introduces a new paradigm of using miRNAs as effective therapeutic agents to treat human cancer.

L'étude indique que d'utiliser des miARNs peut être un agent thérapeuthique efficace pour traiter le cancer chez l'humain.

"We believe this is the first report of a miRNA being used to a beneficial effect on any cancer, let alone lung cancers, the deadliest of all cancers worldwide," said senior author Frank Slack, associate professor of molecular, cellular and developmental biology at Yale.

"Nous pensons que c'est le premier rapport qui indique que l'utilisation des miARNs peut être bénifique pour n'importe quel cancer et non seulement le cancer du "

Slack's research group initially discovered the let-7 miRNA in C. elegans, a tiny worm used as a model system for studying how organisms develop, grow and age. They went on to show that in humans, let-7 negatively regulates a well-known determinant of human lung cancers, the RAS oncogene.

Let-7 régule à la baisse l'oncogène Ras sur le cancer du poumon.

In collaboration with scientists at Asuragen, the Slack lab has studied the tumor suppressor activity of this small RNA. Their work revealed that let-7 is commonly present at substantially reduced levels in lung tumors -- and that reduced levels of let-7 likely contribute to the development of the tumors. These discoveries focused public attention and research efforts to understand the potential use of naturally occurring microRNAs like let-7 to combat cancer.

Leur travail révèle que le let-7 est présent mais à des niveaux réduits ce qui contribue à la croissance du cancer

This new work demonstrates that let-7 inhibits the growth of lung cancer cells in culture and in lung tumors in mice. They also showed that let-7 can be applied as an intranasal drug to reduce tumor formation in a RAS mouse model lung cancer.

Le travail montre que le let-7 inhibe la croissance des tumeurs en culture et dans les poumons de souris. Il a aussi montré qu'appliqué en médicament par la voie nasal, le médicament réduit les tumeurs dans un modèle de souris.

"We believe that our studies provide the first direct evidence in mammals, that let-7 functions as a tumor suppressor gene," said Slack. "Because multiple cell lines and mouse models of lung cancer were used, it appears that therapeutic application of let-7 may provide benefits to a broad group of lung cancer patients."

Let-7 bénificirait à beaucoup de cancers comme suppresseur de tumeurs.

"This has been a very productive industry-academic collaboration between Yale and Asuragen scientists" commented Matt Winkler CEO of Asuragen. "This work provides further evidence of the importance of miRNAs in the development of cancer and provides additional support for miRNA replacement therapy as an important component of effective cancer treatment regimens of the future."

Les miARNs seront une composante importante des thérapies futures.

Other authors on the paper were Aurora Esquela-Kerscher, Phong Trang and Joanne Weidhaas at Yale; Jason Wiggins, Lubna Patrawala, David Brown and Andreas Bader at Asuragen, Inc.; Angie Cheng and Lance Ford at Ambion, Inc. The work was funded by a grant from the State of Connecticut Department of Public Health and fellowships from the National Institutes of Health.

Citation: Cell Cycle (March 15, 2008).
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Denis
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MessageSujet: Re: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Jeu 20 Déc 2007 - 16:12

(Dec. 20, 2007) — By manipulating highly specific gene-regulating molecules called microRNAs, scientists at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) report that they have succeeded in singling out and repressing stem-like cells in mouse breast tissue -- cells that are widely thought to give rise to cancer.

En manipulant des gènes hautemement spécifiques qui régulent certaines molécules appelées microARNs, les scientifiques rapportent qu'ils ont réussi à isoler et à réprimer les cellules identiques aux cellules souches dans le tissu du cancer du sein chez la souris. Ces cellules sont soupçonnées d'être celles qui donnent le cancer.


"If certain forms of breast cancer do indeed have their origin in wayward stem cells, as we believe to be the case, then it is critical to find ways to selectively attack that tumor-initiating population," said Gregory Hannon, Ph.D., CSHL professor and Howard Hughes Medical Institute Investigator. Hannon also is head of a lab focusing on small-RNA research at CSHL and corresponding author of a paper reporting the new research, published in Genes and Development.

Si certaines formes du cancer ont bien leurs origines dans ces cellules comme nous croyons que c'est le cas, alors c'est très important de trouver des moyens de les attaquer sélectivement.

"We have shown that a microRNA called let-7, whose expression has previously been associated with tumor suppression, can be delivered to a sample of breast-tissue cells, where it can help us to distinguish stem-like tumor-initiating cells from other, more fully developed cells in the sample. Even more exciting, we found that by expressing let-7 in the sample, we were able to attack and essentially eliminate, very specifically, just that subpopulation of potentially dangerous progenitor cells."

"Nous avons montré qu'un micro ARN appelé let-7 dont l'expression a été auparavant associé avec la suppression de tumeur peut être délivré à un exemple de ces cellules dans un tissu du sein ou il peut nous aider à distinguer entre les cellules qui ressemblent aux cellules souches et les autres plus développées. Encore plus excitant, nous avons découvert qu'en exprimant let-7 dans ces exemples de tissus nous sommes capables d'attaquer et d'éliminer très spécifiquement ces populations de cellules dangereuses."

The study was done in collaboration with Senthil Muthuswamy Ph.D., an expert in breast cancer research who heads a CSHL lab focusing on understanding the changes in the biology of breast epithelial cells during the initiation and progression of cancer. Dr. Muthuswamy emphasized that a key ingredient that made this study successful is the use of a mouse breast-derived model cell system called COMMA-1D that not only includes differentiated cells but also stem-like progenitors, in varying stages of maturity, or differentiation.

Unexpected Impact of Conventional Chemotherapy

No therapies currently exist that target stem-like tumor-initiating cells, whose existence in diverse tissues including breast, lung, brain and colon, as well as in the blood, has been demonstrated in a line of research stretching back to 2001. In that year, John E. Dick of the University of Toronto identified cancer stem cells in the blood of leukemia patients.

The cancer stem cell hypothesis is controversial, in part, because of the challenge it represents for current cancer therapy, which regards all tumor cells as potentially capable of spreading the disease, and which seeks to reduce tumor mass and destroy the maximum possible number of tumor cells. In the cancer stem cell hypothesis, reduction of tumor volume alone will not suffice if the stem cells which originally gave rise to the cancer are not specifically targeted and destroyed.

The new Cold Spring Harbor Laboratory research not only suggests one possible way of accomplishing this therapeutic goal -- the Hannon lab is initiating a demonstration study in mice -- but it also demonstrated that one component of a chemotherapy cocktail currently used as first-line therapy against certain kinds of breast cancer has the potential to actually enrich the subpopulation of stem-like cells that serve as cancer progenitors.

"We found that administration of cyclophosphamide in our mouse cell sample had the effect of enriching for these cells," Hannon said, "which suggests that we need to look carefully at these therapies in model systems to see if the effects we see in cell culture are mirrored in real tumors -- and then, to gauge what effect that has on metastasis and relapse following therapy."

It has been known for some time that stem and progenitor cells possess unique defenses, as compared with mature, or differentiated cells, which, unlike their stem-like "mothers" do not have the capacity to renew themselves or to generate multiple cell-types. Stem cells, for instance, are thought to be able to "pump" toxins out of their cellular domain, much as do fully differentiated tumor cells that have developed resistance to chemotherapy.

Journal reference: "A Role for microRNAs in Maintenance of Mouse Mammary Epithelial Progenitor Cells" appears in Genes and Development on December 15, 2007. Authors: Ingrid Ibarra, Yaniv Erlich, Senthil K. Muthuswamy, Ravi Sachidanandam, and Gregory Hannon.
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MessageSujet: Améliorer les inhibiteurs de points de contrôle (let-7, IPI-549, inhibiteurs de JAK)   Ven 14 Déc 2007 - 22:56

(Dec. 14, 2007) — One of the biggest stories in cancer research over the past few years has been, unexpectedly, stem cells. Not embryonic stem cells, but tumor stem cells. These mutated cells, which live indefinitely and can seed new tumors, are now suspected of causing many, if not all, cancers. What is worse, these persistent cells are not killed by chemotherapy or other current treatments. Their survival might explain why tumors frequently recur or spread after treatment. Increasingly, researchers view the challenge of getting rid of these bad seeds as the key to treating cancer far more effectively. However, because they are extremely rare, even in large tumors, studying them has been difficult.

Une des grosses histoires dans le cancer de la recherche depuis quelques années ce sont les cellules souches. Pas les cellules souches embryonnaire mais les cellules souches cancéreuses. Ces cellules mutées qui vivent indéfiniment et peuvent initier de nouvelles tumeurs sont maintenant suspectées de causer quelques uns si n'est tous les cancers.
Ce qui est pire, ces cellules permanentes ne sont pas tuées par la chimiothérapie et se répandent après le traitement. Petit à petit les chercheurs ont vu dans les cellules souches canécreuses la clé pour traiter le cancer plus efficacement. Toutefois, parce qu'elles sont extrêmement rares, même dans les larges tumeurs, les étudier a été très difficille.


Now, researchers have devised a way to generate large numbers of human breast cancer stem cells in mice and have discovered a genetic switch that regulates critical properties of the cells. The regulator, which belongs to a class of molecules called microRNAs (microRNAs), pushes the stem cells to become more differentiated and less tumorigenic through its ability to switch off particular genes.

Maintenant, les chercheurs ont inventé un moyen de générer de grands nombres de cellules souches cancéreuses du sein chez les souris et ont découvert une switch génétique qui régule les propriétés critiques des cellules. Le régulateur qui appartient à une classe de molécules appelées microARNs pousse les cellules souches a devenir plus différenciées et moins cancéreuses à travers sa capacité d'inactiver certains gènes.


"People know that microRNAs are important regulators of cell differentiation, but nobody has shown that they regulate the critical properties of cancer stem cells, or any kind of stem cells," says Judy Lieberman, an investigator at the Immune Disease Institute and Harvard Medical School professor of pediatrics at Children's Hospital Boston. Lieberman and Erwei Song, a former postdoc in her lab now working as a breast cancer surgeon at Sun Yat-Sen University in Guangzhou, China, are the senior investigators on the work, which appears in the Dec. 14 issue of Cell.

"Les gens savent que les microARNs sont d'importants régulateurs de différentiation de cellules mais personne n'avait démontré qu'ils régulaient les propriétés critiques des cellules souches cancéreuses."

By showing that microRNAs can rein in tumor stem cells, the work suggests a novel way to target these cells to treat cancer with therapeutic RNAs, a promising new class of medicine under development for many diseases.

En démontrant que les microARNs peuvent régir les cellules cancéreuses, le travail suggère un nouveau moyen de cibler ces cellulles pour traiter le cancer avec des ARNs thérapeuthiques, une nouvelle classe de médicaments en développement prometteuse pour beaucoup de maladies.

In the study, Song and first author Fengyan Yu started working in China to isolate breast cancer stem cells from freshly removed tumors. Because cancer stem cells resist chemotherapy, the researchers predicted that breast tumors from women who had received such treatment before surgery might be enriched with stem-like cells, and their experiments confirmed this idea. In tumors from untreated women, less than 1 in 250 cells had the cell surface markers and growth characteristics of stem cells; in treated tumors, the number rose to 1 in 17.

Dans l'étude, les chercheurs ont travaillé en Chine pour isoler les cellules souches cancéreuses qui résiste à la chimio des tumeurs fraichement enlevées. Parce qu'elles résistent à la chimio, les chercheurs prédisent que les tumeurs retirées des femmes qui ont reçu des traitements de chimio auront plus de cellules souches cancéreuses que les autres et leurs expériences confirment cette idée.Dans les tumeurs des femmes qui n'ont pas été traitées, il y avait moins de 1 dans 250 cellules avec la surface et les caractéristiques de croissance de la cellule souche tandis que chez la femme traitée par chimio ce nombre s'élevait à 1 sur 17 cellules

The finding gave Song and Yu the idea of trying to generate larger quantities of tumor stem cells by growing human breast cancer cells in immunosuppressed mice dosed with a chemotherapeutic agent. After three months of such a regimen, nearly 75 percent of the cells in the retrieved tumors displayed the properties of stem cells: they had the expected cell surface markers, were highly tumorigenic and metastatic in mice, were relatively drug resistant, and could be induced to differentiate into multiple kinds of breast tissue cells.

cette découverte a donné à song et Yu l'idée d'essayer de générer une plus grande quantité de ces cellules souches en faisant se développer un cancer du sein humain chez des souris avec le système imminitaire suprimé et avec un agent chimiothérapeuthique. Après 3 mois d'un tel régime, près de 75% des cellules dans les tumeurs de ces souris présentaient les propriétés des cellules souches : elles avaient la surface attendue pour des cellules souches, étaient hautement cancérigène et métastasiques, elles étaient aussi résistante aux médicaments et pouvaient induire le cancer dans de multiple tissus,

With a ready supply of cancer stem cells, the researchers were able to measure levels of microRNAs, small gene regulators that are known to influence a gene's ability to create proteins important for cell growth and differentiation. They found that cancer stem cells contained low amounts of several microRNAs compared to more mature tumor cells or stem cells that had differentiated in culture.

Avec cette réserve de cellules souches, les chercheurs furent capables de mesurer les niveaux de microARNs, petits régulateurs de gènes qui sont connus pour influencer la capacité des gènes de créer des protéines importantes pour la croissance des cellules et leurs différewntiation. Ils ont trouvé que les cellulessouches cancéreuses contiennent de petits montants de plusieurs microARNs comparativement à des cellules plus matures ou à des cellules souches non-cancéreuses.

They zeroed in on a tumor-supressing microRNA called let-7. When the team activated let-7 in the stem cells, they lost their ability to self-renew and began to differentiate. The cells also became less able to form tumors in mice or to metastasize. Further studies showed that let-7 did this by switching off two cancer-related genes: the oncogene Ras, and HMG2A, which when switched off caused the cells to differentiate.

Ils ont ciblé un microARN suppresseur appelé let-7. Quand l'équipe a activé let-7 dans les cellules souches, elles ont perdu leur capacité de se renouveler elles-mêms et ont commencé à se différencier. Les cellules deviennent aussi moins capables de former des tumeurs chez les souris et de métastaser. Des études plus approfondies ont montré que let-7 a fait cela en désactivant 2 gènes relié;s au cancer L L'oncogène RAS et HMG2A qui ont causé la différentiation des cellules en tombant à "off".

If this finding applies to other tumor types, let-7 may offer a unique opportunity to attack tumor stem cells using therapeutic RNA. Delivery of the let-7 RNA to tumors could potentially deplete stem cells by pushing them down the path of differentiation. Using small RNAs to treat disease is a topic Lieberman is quite familiar with--in 2003, her lab was the first to show therapeutic RNAs could work in an animal model of liver disease, and their work has since focused on devising methods for targeting RNAs to all kinds of cells. Yu, now a visiting student in the Lieberman lab, is looking at ways to deliver the let-7 RNA mimics to stem cells.

Si cette découverte s'applique à d'autres sortes de tumeurs, let-7 pourrait bien offrir une opportunité unique d'attaquer les cellules souches cancéreuses en utilisant des ARNs thérapeuthiques. Livrer des ARN let-7 aux tumeurs pouraient bien pousser les cellules souches vers la différentiation. Utiliser les petits ARNs pour traiter la maladie est un sujet que Lieberman connait bien. en 2003, son laboratoire a été le premier à montrer que les ARNs thérapeuthiques pouvaietn marcher pour des maladies du foie chez les animaux et ses travaux ont depuis été focusser sur les méthodes de délivrer les ARNs à toutes les sorte de cellules.Yu est maintenant un étudiant en visite dans le laboratoire de Lieberman et essaie de trouver un moyen de livrer les ARNs.

"One of the fundamental problems of all the therapies that we have is that they are not doing anything to these cells," Lieberman says. "If those turn out to be the cells that go on and form metastases and are resistant to chemotherapy and are responsible for relapses, and if your therapy isn't dealing with those cells and is, in fact, selecting for them, that is very worrisome."

"Un des problemes fondamentales avec toutes les thérapies que nous avons c'est qu'elles ne font rien aux cellules souches cancéreuses" dit Lieberman "si elles sont les cellules qui continuent et forment les métastases et sont résistantes aux chimios et sont responsables des rechutes et si les thérapies ne leurs font rien en fait les sélectionner est très inquiétant."


Dernière édition par Denis le Jeu 17 Aoû 2017 - 21:29, édité 8 fois
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