Les résistances au Glivec étudiées de plus près.

The group went on to show that the interaction of HDACi and IM inhibited genes involved in regulating leukemia stem cell survival. "Our studies indicate that treatment with HDACi combined with IM is effective against CML leukemia stem cells that resist elimination by IM alone," concludes Dr. Bhatia. "Several HDACi are in clinical development, and our studies support clinical trials of HDACi in combination with tyrosine kinase inhibitors to eliminate leukemia stem cells in patients with CML."

Notre étude indique que le traitement avec les inhibiteurs de HDAC combiné avec le glivex est efficace contre les cellules souches de leucémie qui résistent à l'élimination par le glivec seul. Plusieurs inhibiteur de HDAC dont en développment clinique et nos études supportent des essais cliniques de ces inhibiteurs en combinaison avec des inhibiteurs de tyrosine kinase pour éliminer les cellules souches leucémiques chez le patient.

(Jan. 10, 2010) — Johns Hopkins Kimmel Cancer Center researchers say preliminary studies show that a vaccine made with leukemia cells may be able to reduce or eliminate the last remaining cancer cells in some chronic myeloid leukemia (CML) patients taking the drug Imatinib mesylate (Gleevec).


Des chercheurs disent que des études montrent qu'un vaccin peut être réalisé à partir de cellules leucémiques pour éliminer ou réduire les dernières cellules restantes cancéreuses dans la leucémie myéloïde chronique pour les patients sous Glivec.

University of Michigan researchers have developed an animal model that provides strong evidence why imatinib, marketed as Gleevec, helps patients with chronic myeloid leukemia survive longer, but does not keep the disease from returning if treatment ends.


Des chercheurs ont développé un modèle animal qui fournit la preuve que le GLivec n'empêche pas la maladie de revenir.

Leukemia-initiating cells are able to live below the drug's radar and enable the disease to recur in most cases after treatment stops, the researchers report in the August issue of Cancer Cell.

Les cellules qui initient la maladie sont capables de vivre sous le radar des médicaments et faire que la maladie reparte après que les traitements sont arrêtés

The researchers already are using their findings to test combinations of imatinib and other drugs to find ways to sensitize the leukemia-initiating cells to imatinib and enhance its power.

Les chercheurs emploient déja leur découverte pour tester des combinaisons de médicaments avec le GLivec pour sensibiliser les cellules initiatrices de la maladie aux traitements et renforcer son pouvoir (le pouvoir du Glivec)

[...]

Ross says that the study findings point to a new goal in CML treatment: to find ways to make imatinib specifically kill the leukemia-initiating cells that at present remain unaffected by the drug.

Ross dit que l'étude a un nouveau but pour le Glivec celui de trouver des moyens de faire que le médicament tue les cellules initiatrices qui restent inattaquées jusqu'à maintenant.

She and her team are currently testing several two-drug combinations using their mouse model. Imatinib is being combined either with interferon, rapamycin (also known as sirolimus), arsenic or GM-CSF (marketed as Neupogen). They hope to find combinations that will make the initiating cells more vulnerable to imatinib's action. If successful in mice, the combined therapy eventually can be tested in people.

L'imatinib est donc combiné avec soit l'interféron, soit la rapamycine (sirolimus) soit de l'arsenic (GM-CSF ou Neupogen). Si une des combinaisons s'avère efficace sur les souris, elle sera essayée sur l'humain.

(Oct. 20, 2008) — A recently identified cancer-causing protein makes the anti-leukemia drug imatinib, less effective. By blocking the protein, an international team of researchers was able to slow the spread of leukemia cells in culture.

Une protéine qui rend le glivec moins efficace a été découverte récemment. En bloquant la protéine, une équipe de chercheur a été capable de ralentir la croissance de la leucémie en culture.

The study, which will appear online on October 20 in the Journal of Experimental Medicine, suggests that the most effective treatment for leukemia may rely on a combination of targeted drugs, rather than a single miracle drug.

L'étude montre qu'une combinaison de médicaments est préférable au seul médicament miracle.

Imatinib is currently the most popular therapy for chronic myeloid leukemia (CML). CML is a type of blood cancer that is most common among middle-aged adults and accounts for 15-20% of all cases of adult leukemia in the western world. Accumulation of cancer cells in the patient's blood causes infections, anemia, and other potentially life-threatening complications.

Le glivec est le médicament le plus populaire pour la CML qui est une forme de leucémie. L'accumulation des cellules cancéreuses dans le sang du patient cause des infections, de l'anémie et d'autres complications.

CML is associated with the abnormal fusion of a portion of chromosome 21 with a cell growth-promoting enzyme called ABL, which makes the enzyme perpetually active. Imatinib slows down the spread of cancer by blocking the enzyme's activity. But the drug doesn't work in everyone and resistance often develops, most likely because the drug only targets mature cells, leaving self-renewing cancer stem cells behind.

Le CML est associé avec une fusion anormale du chromosome 21 avec une enzyme appelé ABL qui promeut la croissance cancéreuse et fait que l'enzyme reste perpétuellement active. Le glivec ralentit le fait que le cancer se répand en bloquant l'activité de cet enzyme. Mais le médicament ne marche pas pour tout le monde et des résistances se développent souvent, principalement parce le médicament s'attaque aux cellules adultes et non aux cellules qui se renouvellent comme les cellules souches.

Now, Xiaoyan Jiang and a team of researchers from the British Columbia Cancer Agency in Vancouver and other institutions may have discovered what protects the stem cells from imatinib.

The team found that a protein called AHI-1, which has been found in leukemia cells in the past, is highly expressed in CML stem cells. When Zhou and colleagues blocked AHI-1 in cancer cells from imatinib-resistant CML patients, they restored the ability of the drug to kill the cells. The next step, says Jiang is finding a drug that blocks AHI-1, which could potentially be given in combination with imatinib in the future.

L'équipe a trouvé une protéine appelé AHI-1 qui a été trouvé dans les cellules leucémiques dans le passé. quand on a bloqué cete protéine dans des cellules provenants de patients résistants au glivec, cela a restauré la capacité du Glivec de tuer les cellules cancéreuses

Avant l’ère de l’imatinib, il était proposé aux patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) de bénéficier (si possible) d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, lorsque l’interféron échouait. L’efficacité sans précédent de l’imatinib et son profil de tolérance favorable ont profondément modifié les pratiques : l’imatinib a supplanté tout autre traitement en première ligne ou après échec de l’interféron. La mise à jour des résultats de l’essai clinique ayant testé l’efficacité de l’imatinib dans les PC tardives a été publiée récemment dans Blood (Hochhaus Blood 2008) montrant une survie sans progression et globale de 61 et 76 % respectivement à 6 ans, taux très honorables quoique inférieurs à ceux des patients traités par imatinib en première ligne.

Cela dit, la question imatinib versus allogreffe reste d’actualité dans les pays dont l’économie ou le système de santé ne permet pas de supporter le coût d’un traitement par imatinib à vie. Au Brésil, l’imatinib n’est « gratuit » que pour les patients en phase avancée ou en PC tardive. Les brésiliens ont conduit une étude rétrospective comparant le devenir des patients atteints de LMC-PC intolérants ou en échec de l’IFN et traités par imatinib (n=174) ou bien allogreffe de moelle à conditionnement myéloablatif (n=90 dont 83 greffes apparentées). Il ne s’agit donc pas d‘une étude randomisée « donor » versus « no donor ». Les populations des groupes imatinib et allogreffe ont été considérées comme comparables excepté pour l’âge (médiane 32,8 ans dans le groupe allogreffe et 40,7 ans dans le groupe imatinib), mais les scores de Sokal ou de Hasford sont inconnus, l’on ne sait pas si la répartition résistants/intolérants à l’IFN est similaire ni quelles sont les durées de traitement par IFN dans les 2 groupes. En tous cas, l’imatinib a été initié en médiane 19 mois après le diagnostic et l’allogreffe, réalisée en médiane 16 mois après le diagnostic de LMC. Le suivi médian à partir du J1 de l’imatinib ou de l’allogreffe est de 3 ans. Les résultats sont en faveur du groupe imatinib : la probabilité de survie sans événement à 5 ans (perte de réponse hématologique ou cytogénétique, progression, décès) est de 61,9 % dans le groupe imatinib et de 51,8 % dans le groupe allogreffe (quel que soit le score EBMT). La survie globale à 5 ans est de 92,7 % dans le groupe imatinib et de 58,8 % dans le groupe allogreffe (quel que soit le score EBMT).

Malgré tous les biais inhérents au caractère rétrospectif de l’étude et au caractère incomplet des données, les résultats sont nettement en faveur de l’imatinib, ce qui n’est pas étonnant. D’ailleurs, les résultats des brésiliens sont superposables à ceux rapportés par d’autres. Les raisons ne sont pas analysées ici, mais sont liées à la TRM (transplant-related mortality). Faudra t-il une autre étude brésilienne de ce type comparant cette fois ci l’imatinib en première ligne à l’allogreffe pour permettre l’accès gratuit à l’imatinib des patients nouvellement diagnostiqués ?




Dr Delphine Rea



Bittencourt H. et coll. : Imatinib mesylate versus allogeneic BMT for patients with chronic myeloid leukaemia in first chronic phase. Bone Marrow Transplantation. Publication avancée en ligne 4 août 2008.

Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center researchers have identified that a combination of novel anti-cancer compounds is able to kill chronic myelogenous leukemia cells previously resistant to conventional forms of therapy.

Une combinaison de nouvelles molécules anti-cancer est capable de tuer les cellules de CLL (leucémie chronique) résistantes aux formes conventionnelles de thérapie.

Chronic myelogenous leukemia, or CML, is a cancer of the bone marrow caused by a specific genetic abnormality and is one of the more common forms of leukemia. Imatinib mesylate, or Gleevec, is a highly effective anti-cancer agent that has revolutionized the course of therapy for patients with CML. It works by inhibiting the activity of a mutant protein, known as Bcr/Abl, which is responsible for the disease. However, despite initial success, patients eventually become resistant to imatinib mesylate, often through the development of further mutations in the Bcr/Abl protein.

LE CML est un cancer de la moelle des os causé par une anormalité génétique et une des formes les plus commune de la leucémie. Le Glivec est un agent anti-cancer hautement efficace qui a révolutionné la thérapie des patients ateints de CML. Le médicament fonctionne en inhibant l'activité d'une protéine mutante, la BCR/Abl, qui est responsable de la maladie. Toutefois, en dépit des succès initiaux, les patients deviennent résistant éventuellement au Glivec souvent au travers de mutations autres dans la protéine de BCR/Abl.

According to Steven Grant, M.D., Massey's associate director for translational research and co-leader of the cancer center's cancer cell biology program, and senior author of the study, resistance to imatinib mesylate prompted the search for newer agents that are active against the mutated forms of Bcr/Abl. Such agents include MK-0457, a Bcr/Abl kinase inhibitor that also targets another protein called an aurora kinase. Aurora kinase plays an important role in mitosis and cell division. In preclinical studies, MK-0457 is active against the T315I Bcr/Abl mutation, a major cause of imatinib resistance, and has shown promise in early clinical trials, Grant said.


La résistance au Glivec pousse les chercheurs à chercher d'autres agents actifs contre les mutations de Bcr/Abl. Le MK/0457 est un de ces agents qui cible une protéine appelée aurora kinase. L'aurora kinase joue un rôle important dans la mitose et la division cellulaire. Dans des études pré-cliniques, le mk-0457 est un agent actif contre la mutation t3151 de Bcr/Abl, une mutation majeure de la résistance au glivec et il a déja montrer des résultats prometteurs dans des essais précliniques.

In this study, Grant and colleagues examined the effects of combining MK-0457 with vorinostat, a novel targeted agent that has recently been approved for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. They found that this combination leads to a dramatic induction of apoptosis, or programmed cell death in CML cells, including imatinib-resistant cells bearing the T315I or other mutations. The article was pre-published as a First Edition Paper in Blood, the journal of the American Society of Hematology, which appeared online May 27.

Dans cette étude, Grant et ses collègues ont examiné les effets de la combinaison MK-0457 avec le vorinostat, un nouvel agent ciblant qui a été récemment approuvé pour le lymphome cutané. Ils ont trouvé que cette combinaison conduit à une réduction dramatique de l'apoptose, ou de mort programmé, des cellules de CML incluant celles résistantes qui ont la mutation t3151 ou d'autre smutations.

Further, Grant said that the interaction between these agents may occur at multiple levels, including potentiation of Bcr/Abl inhibition as well as enhanced disruption of aurora kinase and mitosis. In addition, the group demonstrated that vorinostat-mediated up-regulation of Bim, a pro-apoptotic protein, contributed significantly to the effectiveness of this regimen.

Grant a dit que la réaction entre ces agents peut survenir à différents niveaux, incluant l'inhibition de Bcr/Acl et une augmentation d'interruption de l'aurora kinase et des mitoses. De plus, le groupe de chercheurs adémontré que la régulation en amont de BIM, une protéine pro-apoptique, contribue de façon significative à l'efficacité du médicament.

"Our findings suggest it may be possible to develop a clinical regimen combining a third-generation Bcr/Abl kinase and aurora kinase inhibitor, such as MK-0457, with histone deacetylase inhibitors, such as vorinostat," Grant said.

"Cela montre qu'il est possible de faire une tri-thérapie combinant un inhibiteur de troisième génération de Bcr/Acl, un inhibiteur d'aurora kinase, comme le MK-0451 et un inhiteirs de histone deacetylase comme le vorinostat" a dit Grant.

"Theoretically, this combination could improve upon the results of Bcr/Abl kinase inhibitors administered alone, particularly in the case of imatinib-resistant disease," he said. Further preclinical studies are underway to test this hypothesis.

théroquement cette combinaison pourrait améliorer les résultats des inhibiteurs de Bcr/Abl administrés seuls, particulièrement dans les cacs de résistance au Glivec" des études plus poussés sont déja en marche pour tester cette hypothèse.

This work was supported by grants from the National Institutes of Health, the Leukemia and Lymphoma Society of America, the V Foundation, and the Department of Defense. Merck Pharmaceuticals supplied the agents tested in the preclinical studies.

voir aussi

Mar. 25, 2008 — Oregon Health & Science University Cancer Institute researchers have found that an experimental drug known as SGX393 is effective against Gleevec-resistant chronic myeloid leukemia (CML).

Les chercheurs ont trouvé qu'un médicament expérimental est efficace contre la résistance au Glivec contre le CML.

Gleevec, the targeted therapy identified by OHSU Cancer Institute Director Brian Druker, M.D., is the current first line therapy for CML. Gleevec works by inhibiting the activity of Bcr-Abl, an enzyme that is present only in CML cells and upon which these cells depend for survival. Although most patients with CML respond dramatically to Gleevec, some patients develop resistance to the drug. Most Gleevec-resistant CML cells carry a mutated form of Bcr-Abl, which prevents Gleevec from functioning properly. The second-generation drugs Sprycel and Tasigna have been developed as largely successful treatments for Gleevec-resistant patients. However, one mutated form of Bcr-Abl, called T315I, is resistant to all three clinical CML drugs and is a frequent cause of relapse.

Gleevec est la thérapie usuelle pour le CML. Le gilvec marche en inhibant l'Activité de Bcr-Abl, une enzyme qui est présente seulement chez les cellulles du CML et dont ces cellules dépendent pour survivre. Même si les patients avec le CML répondent beaucoup au Glivec, quelques patients développent une résistance à ce médicament. La plupart des patients qui développent cette résistance ont une mutation du Bcr-Abl ce qui empêche le glivec de fonctionner comme il faut. Les médicaments de seconde génération comme le Srycel et le Tasigna ont été développé comme des médicaments qui pour les patients résistants aux Glivec. Toutefois, une forme mutée à partir du Bcr-Agl, appelée T315I, est résistante aux 3 médicaments et est une cause fréquente de rechute.


Michael Deininger, M.D., Ph.D., head of the Hematologic Malignancies Section, and his research team in the OHSU Cancer Institute have shown that SGX393, developed by SGX Pharmaceuticals, Inc., San Diego, Calif., inhibits the T315I mutant and most, but not all, other Gleevec-resistant mutants. This was shown to be true using laboratory models as well as leukemia cells from patients with CML.

Researchers then took this success a step further. Using a method developed in their laboratory to rapidly and accurately forecast drug-resistant Bcr-Abl mutations, Deininger and colleagues established a resistance 'profile' for SGX393. Though SGX393 showed a handful of mutation weak spots, the T315I mutation was absent among thousands of samples surveyed in the laboratory. In contrast, T315I was frequently recovered when running the screen with any of the other drugs.

"Because the resistance profile of SGX393 nicely complemented those of the other drugs and none of the drugs individually controlled all of the mutations, we extended our study to look at using a combination of the drugs. Remarkably, we found that the combination of SGX393 with either Sprycel or Tasigna completely suppressed resistance," said Christopher Eide, research technician. He is a co-author with fellow OHSU Cancer Institute researchers Thomas O'Hare, Ph.D., Jeffrey Tyner, Ph.D., Amie Corbin, and Matthew Wong.

"Our pre-clinical study suggests that rationally combining two Bcr-Abl inhibitors with different resistance profiles could provide a dragnet to protect against resistance," O'Hare said. "The idea is that each drug is especially adept at handling certain Bcr-Abl mutants and that the drugs can team up to eliminate cells carrying mutants that neither drug could eliminate on its own."

"The effectiveness and safety of Gleevec for most patients remains remarkable," said Deininger. "However, it is important for patients to know that, with the addition of a drug such as SGX393 to the set of current approved CML drugs, we may have the therapeutic tools to achieve and maintain even more effective and longer control of their cancer. This is not equivalent to a cure, but it could potentially represent an important advance in the management of CML."

L'efficacité et la sécurité de Glivec pour la plupart des patients restent remarquable" dit Deininger. "Toutefois, cela est important pour les patients de savoir qu'avec l'addition de médicaments comme SGX393 aux médicaments approuvés, nous pouvons avoir des outils thérapeuthiques pour réaliset et maintenir un plus long contrôle de leur maladie. Cela n'est pas équivalent à une guérison mais cela représente une avancée sur le controle de la maladie.

Oregon Health & Science University Cancer Institute researchers have found a new, experimental drug candidate it to be effective against a highly resistant mutation in chronic myeloid leukemia (CML).

Les scientifiques de l'Orégon ont trouvé un nouveau médicament expérimental et espèrent qu'il sera eficace contre une mutation hautement résistante de la LCM.


This drug candidate could build on the legacy of Gleevec, which has been the gold standard for treating this leukemia and was developed by Brian Druker, M.D., director of the OHSU Cancer Institute. Despite Gleevec's success, some CML patients develop resistance to Gleevec, often due to mutations that interfere with drug binding. The second-generation drugs Sprycel and Tasigna have been developed as largely successful treatments for Gleevec-resistant patients. However, one mutation, termed T315I, is completely resistant to all three clinical CML drugs and is a frequent cause of relapse.

Le Glivec est maintenant la norme pour combattre cette maladie mais certains patients ont développé une résistante au Glivec souvent dûe à des mutations qui interfèrent avec ce avec quoi le médicament se lie. Des médicaments de seconde génération ont été développé avec beaucoup de succès contre la résistance de certaiens patients. Toutefois, une mutation appelée T3151 est résistante au trois médicaments (Sprycel Tasigna Glivec ) et est une cause fréquesnte de rechûte.

Now, however, a new drug candidate, SGX393, has been found to inhibit most resistant mutations, including T315I, both in mouse models and in patient cells in laboratory studies. SGX393 was identified by SGX Pharmaceuticals Inc., a biotechnology company focusing on cancer therapeutics.

Maintenant, un nouveau candidat SGX393 a été trouvé pour inhiber les plus résistantes des mutations incluant t3151 dans les souris de laboratoire et dans les études en laboratoire. SGX393 a été identifié par SGX pharmaceuticals inc une compagnie de biotechnologie qui se spécialise sur les thérapies anti-cancer.


The OHSU Cancer Institute researchers took this a step further.

"Because none of the drugs controlled all of the known mutations, we extended our study to look at using combinations of the drugs," said Christopher Eide, research technician, hematology/medical oncology, OHSU School of Medicine.

"Remarkably, we found that the combination of SGX393 with either Sprycel or Tasigna completely suppressed resistant growth. Our findings raise the exciting possibility that inhibitor 'cocktails' may be sufficient to completely pre-empt drug resistance in CML," Eide said.

"nous avons découvert que la combinaison SGX393 avec soit Sprycel ou soit Tasigna supprime la croissance résistante. Nos découvertes suggèrent qu'un cocktail d'inhibiteur pourrait être suffisant pour complètement controler la résistante aux médicament dans la leucémie chronique myéloïde."

He is a co-author with OHSU Cancer Institute research scientist Thomas O'Hare, Ph.D., research specialist, hematology/medical oncology, OHSU School of Medicine.

The study was performed in the laboratory of Michael Deininger, M.D., Ph.D., associate professor of medicine, hematology/medical oncology, OHSU School of Medicine.

"What patients should know is that, with the addition of this drug candidate to the currently available set of clinical CML drugs, we may have the therapeutic tools to achieve and maintain even more effective and longer control of their disease," Bumm said.

"Ce que le spatients devraient savoir c'est que avec l'addition de ce candidat médicament nous pourrons avoir un contrôle plus grand et plus long de la maladie."

Gleevec continues to be remarkably successful in the vast majority of patients. However, for those patients who develop resistance, incorporating a targeted T315I inhibitor such as SGX393 into the suite of available CML drugs in the clinic is urgently needed. This is not equivalent to cure, but it could potentially represent an important advance in disease management with CML inhibitor therapy.

Ce n'est pas équivalent à une guérison mais cela pourrait représenter une avancée importante dans le contrôle avec des inhibiteurs de la LCM.

SGX Pharmaceuticals, Inc. is targeting submitting an Investigational New Drug application for SGX393 in the first half of 2008.

Le médicament sera sousmis à l'approbation plubique dans la première moitié de 2008.