AccueilCalendrierFAQRechercherS'enregistrerMembresGroupesConnexion

Partagez | 
 

 Un moyen d'arrêter des protéines considérées comme "undruggable" jusqu'à maintenant.

Voir le sujet précédent Voir le sujet suivant Aller en bas 
AuteurMessage
Denis
Rang: Administrateur
avatar

Nombre de messages : 16090
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: Un moyen d'arrêter des protéines considérées comme "undruggable" jusqu'à maintenant.    Mar 14 Mar 2017 - 15:39

Scientists at the University of Dundee have reported a major breakthrough in targeting the causes of many diseases, using a `kiss of death' to destroy proteins which had previously been regarded as `undruggable'.

Much is known about proteins such as Ras and Myc which are known to be culpable in human cancer, and Huntingtin, which causes Huntingdon's disease, but as yet they have proved stubbornly resistant to efforts to find ways of tackling them with drugs.

Now researchers led by Professor Alessio Ciulli in the School of Life Sciences at Dundee have found a way of targeting similar proteins, using a small molecule approach in an unconventional way to target `bad' proteins by binding them to neutralising agents to start a process of degradation, and thereby removing them entirely.

"We know of many proteins which are active in causing diseases, but which we have been unable to block from going `rogue' or to stop them when they do," said Professor Ciulli.

"The major problem is that we have been unable to find the small molecules which can successfully bind to these proteins and at the same time hamper their function. It is a highly complex area -- these proteins can often fool regulators within the cell and be extremely difficult to pin down with inhibitors.

"Research in our lab in the past few years has contributed towards establishing a different approach, one that has been theorised for many years but which is only now fully realised by this latest work. Instead of using the small molecule to try and disable the bad protein, we have developed a way of modifying it so that it can be used to attract the neutralising proteins, which then bind to their bad neighbour and act against it, starting a cascade process of degradation.

"Crucially, we have also found that it is not enough for this neutralising protein to sit close to the bad protein, it has to make direct contact with it, to `kiss' it. And not just a little peck, but a real `Gone With The Wind' embrace. We call this a 'kiss of death', as it is the key to ensure the degradation of the bad protein."

Professor Ciulli and colleagues focused their attention on a bivalent chemical degrading molecule called `PROTAC' (Proteolysis-targeting chimeric molecules). They have been able to create the first X-ray crystal structure of a PROTAC bound to both the 'bad' protein and the 'neutralising' agent (an E3 ubiquitin ligase), and found that it can successfully be deployed as a `magnet' to draw the two target proteins together.

"This discovery provides the first ever insights into how PROTACs work and how we can target proteins for degradation in a highly selective manner," said Professor Ciulli.

"This presents a paradigm shift in how we can ensure selective chemical intervention against proteins which we know are factors in causing disease but which until now have been impossible to successfully target. It points towards the possibility of drugging the `undruggable'."

The results of the research are published in the journal Nature Chemical Biology.

The work done by the Dundee team focused on pairing one of the BET bromodomain proteins, BRD4, which is an attractive drug target for cancer, with a selective BRD4 `degrader' called MZ1. They found that MZ1 could pull the two proteins together by folding into itself. Once the two proteins are joined in their `kiss' the interactions between them lead to degradation of the target. They showed how similar proteins BRD2 and BRD3 do not kiss the neutralizing protein as well, and guided by this information they were able to design new degraders that spare those proteins completely from the degradation process. This is important because it elucidates how degrading molecules could be designed in future to minimize off-target effects in ways that may not be possible using conventional inhibitors.

The Dundee team working on the project included postdoctoral researchers in Professor Ciulli's laboratory Morgan Gadd, Andrea Testa, Xavier Lucas and Kwok-Ho Chan, and Wengzhan Chan and Dougie Lamont from the Dundee Fingerprints Proteomics Facility.

Professor Ciulli said there were already promising signs from the pharmaceutical industry of significant investment in this research area.

"We now understand better how to turn inhibitors into degraders. The road to turning degraders into drugs will be long and winding and we cannot get there on our own. It is exciting to see signs of serious commitment from the pharmaceutical industry, which adds to optimism that we will be able to get to a point where we can drug the `undruggable'."

---

Les scientifiques de l'Université de Dundee ont signalé une percée majeure dans le ciblage des causes de nombreuses maladies, en utilisant un «baiser de la mort» pour détruire des protéines qui avaient auparavant été considérés comme «undruggable».

On sait beaucoup de protéines telles que Ras et Myc qui sont connues pour être coupables dans le cancer humain et dans l'huntingtin, qui cause la maladie de Huntingdon, mais jusqu'à présent, elles se sont résistées obstinément aux efforts pour trouver des moyens de les combattre avec des médicaments.

Les chercheurs menés, par le professeur Alessio Ciulli, à l'École des sciences de la vie de Dundee ont trouvé un moyen de cibler des protéines similaires en utilisant une approche par petites molécules de manière non conventionnelle pour cibler les «mauvaises» protéines en les liant à des agents neutralisants pour lancer un processus de Dégradation, et donc les éliminer complètement.

"Nous connaissons de nombreuses protéines qui sont actives pour causer des maladies, mais que nous avons été incapables d'empêcher de se transformer en  « voyous » ou d'arrêter quand elles le font», a déclaré le professeur Ciulli.

"Le problème majeur est que nous n'avons pas pu trouver les petites molécules qui peuvent se lier avec ces protéines et en même temps entraver leur fonction. C'est une zone très complexe - ces protéines peuvent souvent tromper les régulateurs à l'intérieur de la cellule et être extrêmement difficile à fixer avec des inhibiteurs.

"La recherche dans notre laboratoire au cours des dernières années a contribué à établir une approche différente, qui a été théorisée pendant de nombreuses années, mais qui est seulement maintenant pleinement réalisé par ce dernier travail. Au lieu d'utiliser la petite molécule pour essayer de désactiver le mauvais protéine, nous avons développé une façon de la modifier afin qu'elle puisse être utilisée pour attirer les protéines neutralisantes, qui se lient alors à leur mauvaise voisine et agissent contre elle, en commençant un processus en cascade de dégradation.

"Nous avons également constaté que ce n'est pas suffisant pour cette protéine neutralisante de s'installer près de la mauvaise protéine, il doit faire un contact direct avec elle, et l'embrasser. Et pas seulement un petit baiser, mais un vrai " Gone With The Wind '. Nous appelons cela un «baiser de la mort», car il est la clé pour assurer la dégradation de la mauvaise protéine.

Le professeur Ciulli et ses collègues ont concentré leur attention sur une molécule de dégradation chimique bivalente appelée «PROTAC» (molécules chimériques ciblant la protéolyse). Ils ont été en mesure de créer la première structure cristalline à rayons X d'un PROTAC lié à la fois à la protéine «mauvaise» et à l'agent «neutralisant» (une ubiquitine ligase E3) et a découvert qu'elle pouvait être déployée avec succès comme un «aimant», Pour rassembler les deux protéines cibles.

«Cette découverte fournit les tout premiers aperçus sur la façon dont les PROTAC fonctionnent et sur la façon dont nous pouvons cibler les protéines de manière hautement sélective pour la dégradation», a déclaré le professeur Ciulli.

"Cela présente un changement de paradigme dans la façon dont nous pouvons garantir une intervention chimique sélective contre les protéines que nous savons sont des facteurs dans la cause de la maladie, mais qui jusqu'à présent ont été impossibles à cibler avec succès.Il pointe vers la possibilité de droguer le« undruggable ».

Les résultats de la recherche sont publiés dans la revue Nature Chemical Biology.

Le travail effectué par l'équipe de Dundee s'est concentré sur l'appariement de l'une des protéines BET bromodomain, BRD4, qui est une cible de médicament attrayante pour le cancer, avec un «dégradateur» BRD4 sélectif appelé MZ1. Ils ont découvert que MZ1 pouvait réunir les deux protéines en se repliant sur elle-même. Une fois que les deux protéines sont jointes dans leur «baiser», les interactions entre elles conduisent à une dégradation de la cible. Ils ont montré comment des protéines BRD2 et BRD3 semblables n'embrassent pas non plus la protéine neutralisante et, guidées par cette information, elles ont pu concevoir de nouveaux dégradants qui épargnent complètement ces protéines du processus de dégradation. Ceci est important car cela élucide comment les molécules dégradantes pourraient être conçues à l'avenir pour minimiser les effets hors cible de façons ce qui peut ne pas être possible en utilisant des inhibiteurs classiques.

L'équipe de Dundee travaillant au projet comprenait des chercheurs postdoctoraux dans le laboratoire du Professeur Ciulli, Morgan Gadd, Andrea Testa, Xavier Lucas et Kwok-Ho Chan et Wengzhan Chan et Dougie Lamont de la Dundee Fingerprints Proteomics Facility.

Le Professeur Ciulli a déclaré qu'il y avait déjà des signes prometteurs de l'industrie pharmaceutique par rapport à des investissements significatifs dans ce domaine de recherche.

«Nous comprenons mieux comment transformer les inhibiteurs en dégradants. Le chemin vers la transformation des médicaments en dégradants sera long et sinueux et nous ne pouvons pas y arriver seuls. Mais c'est excitant de voir des signes sérieux engagements de l'insutrie pharmaceutique, ce qui augmente à l'optimisme que nous serons en mesure d'arriver à un point où nous pouvons médicamenter le 'undruggable'. "

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur
avatar

Nombre de messages : 16090
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: Un moyen d'arrêter des protéines considérées comme "undruggable" jusqu'à maintenant.    Lun 23 Nov 2015 - 11:01

The first pediatric patient to receive SF1126 was previously diagnosed with neuroblastoma and showed no side effects after their first treatment with SF1126. This agent holds a great potential to have a significant impact on the treatment of pediatric cancers in the future. We are excited to report this new pediatric cancer development in the clinic and the promise SF1126 brings to help kids with cancer.

The clinical evaluation of SF1126 in pediatric patients with neuroblastoma is being performed as part of the New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium (NANT) Study, funded by the St. Balderick's Foundation and the National Institutes of Health (NIH). SF1126 is a "first-in-pediatric class" targeted anticancer therapeutic agent being developed by SignalRx in collaboration with Donald L. Durden, MD PhD, at the UCSD/Moores Cancer Center and Rady Children's Hospital.

SF1126 was designed to inhibit PI3K, a proven central nodal element in cancer cells. SF1126 has a unique inhibition profile that also includes the inhibition of the epigenetic reader bromodomain protein BRD4, a protein responsible for the transcription of the oncogene MYC. Since PI3K inhibition has also been shown to enhance degradation of MYC, our dual PI3K/BRD4 inhibitor SF1126 represents a unique approach in cancer treatment to block multiple synergistic pathways important to many cancers. "By benefit of this dual inhibition maximally blocking MYC, SF1126 may be most effective in patients whose cancers are highly dependent on cMYC or MYCN such as in certain neuroblastoma patients. SignalRx Pharmaceuticals is dedicated to bringing new dual targeted therapies, like SF1126, into pediatric oncology trials" said Dr. Durden.

---

Le premier patient pédiatrique à recevoir SF1126 a déjà été diagnostiqué avec le neuroblastome et ne présentait aucun des effets secondaires après leur premier traitement avec SF1126. Cet agent détient un grand potentiel pour avoir un impact significatif sur le traitement des cancers pédiatriques à l'avenir. Nous sommes ravis d'annoncer ce nouveau développement pour le cancer pédiatrique à la clinique et la promesse SF1126 d'apporter de l'aide aux enfants atteints du cancer.

L'évaluation clinique de SF1126 chez les patients pédiatriques avec le neuroblastome est effectuée dans le cadre des nouvelles approches de la thérapie neuroblastome Consortium (NANT) étude, financée par la Fondation Saint-Balderick et les National Institutes of Health (NIH). SF1126 est un médicament de première classe, un agent thérapeutique anticancéreux ciblé développé par SignalRx en collaboration avec Donald L. Durden, MD, Ph.D., à l'UCSD / Moores Cancer Center et l'hôpital Rady Children.

SF1126 a été conçu pour inhiber PI3K, un élément nodal central éprouvée dans les cellules cancéreuses. SF1126 a un profil d'inhibition unique qui comprend également l'inhibition de la protéine lectrice épigénétique bromodomain Brd4, une protéine responsable de la transcription de l'oncogène myc. L'inhibition de la PI3K a également été montré pour améliorer la dégradation du MYC, notre inhibiteur double (SF1126) PI3K/Brd4  représente une approche unique dans le traitement du cancer pour bloquer des voies multiples synergiques importants pour de nombreux cancers. «En avantage de cette double inhibition de blocage maximum MYC, SF1126 peut être plus efficace chez les patients dont les cancers sont fortement tributaires des cmyc ou MYCN comme dans certains patients atteints de neuroblastome. SignalRx Pharmaceuticals se consacre à apporter de nouvelles thérapies double ciblées, comme SF1126, en essais en oncologie », a déclaré le Dr Durden.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur
avatar

Nombre de messages : 16090
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: Un moyen d'arrêter des protéines considérées comme "undruggable" jusqu'à maintenant.    Mer 18 Nov 2015 - 18:32

Mise à jour, l'article semble daté de 2015 plus sur le sujet à venir...




_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur
avatar

Nombre de messages : 16090
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Un moyen d'arrêter des protéines considérées comme "undruggable" jusqu'à maintenant.    Jeu 3 Jan 2008 - 18:16

(Jan. 3, 2008) — Researchers at Emory University have developed a novel anti-tumor compound that represents a distinct strategy: targeting one of the most important "intercept points" for cancer cells.

Les chercheurs ont développé une nouvelle molécule anti-tumeur qui représente une stratégie à elle seule : Cibler un des points d'interception les plus important pour les celllules cancéreuses.

The results of research on the compound in mice appear in the Jan. 1 issue of Cancer Research. The compound was used for the first time in human patients with solid tumors in 2007.

Les résultats des recherches sur cette molécule sur des souris a été publié le premier Janvier dans le numéro de Cancer Research. La molécule a été utilisé pour la première fois chez des patients humains en 2007.

The idea behind the intercept point strategy is to shut down the transmission of a large number of growth signals in cancer cells at once, says senior author Donald L. Durden, MD, PhD, professor of pediatrics at Emory University School of Medicine and the Emory Winship Cancer Institute.

L'idée derrière cette stratégie de point d'interception est de fermer la transmission d'un grand nombre de signaux de croissance en une seule fois.

Dr. Durden, scientific director of the Aflac Cancer Center and Blood Disorders Service at Children's Healthcare of Atlanta, compares a cancer cell to a building with too many of the lights left on. "Doctors have been trying to treat cancer by turning out the lights in one room at a time, instead of going after the transformer box," he says.

"Les docteurs ont essayé de traiter le cancer en fermant les lumières dans une seule pièce (le corps est comparé à un édifice avec beaucoup de pièces) au lieu de trouver l,interrupteur principale de la bâtisse."

Dr. Durden and his colleagues targeted a class of enzymes called PI-3 kinases, which represent an intercept point and occupy valuable real estate in almost every cell in the body.

Le docteur Durden a ciblé une classe d'enzyme appelé PI-3 kinases qui représente un point d'interception et occupe une place importante dans presque chaque cellule.

"Nature made these enzymes central in controlling growth, differentiation and survival," he says. 'But you can't hit only one of them; they're redundant."

"La nature a fait de ces enzymes un point central pour contrôler la croissance, la différentiation et la survie. Mais vous ne pouvez frapper seulement un d'entre eux, ils sont tous redondants"

The intercept point concept of drug development was featured in a December 2007 review in Nature Clinical Practice Neurology by the Durden laboratory.

Scientists have found genes that encode the PI-3 kinases to be mutated in a large number of tumor types, putting them in overdrive. In addition, a single enzyme that opposes PI-3 kinases, called the PTEN phosphatase, is inactivated in a large fraction of human prostate, brain, endometrial and breast cancers--between 20 and 50 percent depending on the cell type.

les scientifiques ont découverts que les gènes qui encode les PI-3 kinases sont mutés dans beaucoup de type de cancer, les mettant sur "l'overdrive". En plus, la seule enzyme opposé aux PI-3 kinases, appelé PTEN phosphate est inactivée dans une grande partie des cancers de la du du entre 20 et 50% dépendant du type de cellule.

In the Cancer Research article, Dr. Durden and his colleagues show that a chemical inhibitor of all PI-3 kinases, modified with a tag that directs the compound to the blood vessels needed by growing tumors, stops the growth of seven types of tumors in mice.

Dans la recherche, le docteur Durden a monté qu'un inhibiteur chimique des PI-3 kinases modifié avec un "tag" qui dirige la molécule vers les vaisseaux sanguins en faisant croitre les tumeurs et en stoppant la croissance de 7 types de tumeurs chez les souris.

The compound, called SF1126, is active against prostate, breast, renal, multiple myeloma, neuroblastoma, glioblastoma and rhabdomyosarcoma, the authors show.

La molécule appelé SF1126 est active contre le cancer de la prostate, du sein, du rein, le myélome multiple, le glioblastome et le rhabdomyosarcome

The first author of the Cancer Research article is Joseph Garlich, PhD, chief scientific officer of Semafore Pharmaceuticals. The firm and Dr. Durden collaborated on identifying the SF1126 compound, based on his work while on the faculty at Indiana University School of Medicine.

At the end of 2007, doctors in Arizona and Indiana began to test SF1126 in a phase I clinical trial in people with solid tumors. Another phase I trial for multiple myeloma patients will begin at Emory's Winship Cancer Institute and elsewhere in 2008. It is anticipated that SF1126 will enter pediatric cancer trials within one year.

À la fin de 2007 les docteurs de l'arizona et de l'Inde ont commencé à tester le SF1126 dans une phase clinique 1 sur des gens avec des tumeurs solides. un autre essai clinique de phase 1 sur des patients avec le myélome multiple commencera en 2008 aileurs. On anticipe qu'on fera des essais sur le cancer pédiatrique dans 1 an.

Scientists use PI-3 kinase inhibitors in test-tube experiments every day; however, the enzyme-inhibiting part of SF1126 was never used clinically despite its identification more than a decade ago.

"It was a total non-drug: toxic, insoluble and broke down too fast," Dr. Durden says.

Attaching the tag, called a RGD peptide, makes the inhibitor dissolve easier and last longer in the body. It also lets molecules on blood vessel walls grab the compound and send it into tumors, the authors show.

Attaché le "tag" appelé peptide RGD fait que l'inhibiteur se dissout plus facilement et qu'il dure plus longtemps. Il laisse aussi les molécules sur les vaisseaux sanguins attrapé la molécules et l'envoyer sur la tumeurs comme l'étude le montre.

Tumors send out chemical signals for new blood vessels when they don't have enough oxygen. The authors found that in mice, the compound prevents tumors from growing new blood vessels by inhibiting part of their response to the lack of oxygen. SF1126 also sensitizes human tumors in mice to a chemotherapy agent called taxotere.

LE SF1126 sensibilise aussi les cancers humains implantés aux souris à un agent chimiothérapique appelé taxotere.

The authors found that tumor cell lines artificially engineered to be more "addicted" to PI-3 kinase growth signals are more sensitive to the drug. That predicts that some patients' tumors could be more sensitive than others, Dr. Durden says.


Dernière édition par Denis le Mar 14 Mar 2017 - 15:52, édité 2 fois
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Contenu sponsorisé




MessageSujet: Re: Un moyen d'arrêter des protéines considérées comme "undruggable" jusqu'à maintenant.    

Revenir en haut Aller en bas
 
Un moyen d'arrêter des protéines considérées comme "undruggable" jusqu'à maintenant.
Voir le sujet précédent Voir le sujet suivant Revenir en haut 
Page 1 sur 1
 Sujets similaires
-
» Manque de protéines? attention danger!
» protéines de soja structurées
» Vulgarisation 4 - Les protéines
» Protéines de soja (complément alimentaire)
» Protéines impliquées dans le processus de métastase

Permission de ce forum:Vous ne pouvez pas répondre aux sujets dans ce forum
ESPOIRS :: Cancer :: recherche-
Sauter vers: