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 PLK-1 dans le cancer de la prostate.

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Denis
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MessageSujet: Re: PLK-1 dans le cancer de la prostate.   Lun 27 Juin 2016 - 4:49

Mise à jour, l'article date d'avril 2016

Researchers at VCU Massey Cancer Center have uncovered a novel function of the gene PLK1 (polo-like kinase 1) that helps prostate cancer cells metastasize (spread) to other parts of the body. This mechanism highlights new potential targets for cancer therapies and challenges the previous understanding of PLK1's role in cancer growth and progression.

Recently published in the journal eLife and featured in a poster session at this year's American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting, preclinical experiments show for the first time that PLK1 promotes the migration of prostate cancer cells by setting in motion a process that induces what is known as the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). The EMT is a biological process wherein epithelial cells (cells that line the cavities and surfaces of blood vessels and organs) become mesenchymal (skeletal) stem cells that can move throughout the body and differentiate into a variety of cell types.

"We challenged a current dogma in the field that emphasized PLK1's role in mitosis (cell division) as a primary mechanism for cancer growth," says Zheng Fu, Ph.D., lead investigator on the study, member of the Cancer Molecular Genetics research program at VCU Massey Cancer Center and assistant professor in the Department of Human and Molecular Genetics at the VCU School of Medicine. "We showed that PLK1 drives migration of normal prostate epithelial and prostate cancer cells through an entirely different process."

In preclinical experiments using human prostate cancer cell lines, Fu's team showed that increased PLK1 expression activated an oncogene known as c-RAF, which has previously been shown to play a role in regulating cell growth and division. However, c-RAF has also been shown to activate signaling through the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. MAPK regulates cell functions, including proliferation, gene expression, differentiation, cell division and a form of cell suicide known as apoptosis. The team demonstrated that this enhanced MAPK signaling was responsible for inducing the EMT and stimulating metastasis of prostate cancer cells.

"Our findings could significantly impact the development of PLK1 inhibitors for the treatment of advanced prostate cancer," says Fu. "Furthermore, the findings may extend to other cancers because previous research has shown a link between enhanced PLK1 expression and invasiveness of colorectal, breast and thyroid tumors."

Fu plans to further explore the link between PLK1 and MAPK signaling in prostate cancer patients and determine whether PLK1-induced EMT contributes to other cancer-promoting processes that go beyond cell migration and metastasis.


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Des chercheurs de VCU Massey Cancer Center ont découvert une nouvelle fonction du gène PLK1 (polo-like kinase 1) qui aide les cellules cancéreuses de la prostate à métastaser à d'autres parties du corps. Ce mécanisme met en évidence de nouvelles cibles potentielles pour les traitements contre le cancer et remet en question la compréhension précédente du rôle de PLK1 dans la croissance du cancer et de la progression.

Récemment publiée dans la revue eLife et présenté dans une séance d'affiches à l'Association cette année américaine pour la recherche sur le cancer (AACR) réunion annuelle, les expériences précliniques montrent pour la première fois que PLK1 favorise la migration des cellules cancéreuses de la prostate en mettant en branle un processus qui induit ce qui est connu comme la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). Le EMT est un processus biologique dans lequel des cellules epitheliales (cellules qui tapissent les cavités et les surfaces des vaisseaux sanguins et organes) deviennent mésenchymateuses (squelette) des cellules souches qui peuvent se déplacer dans tout le corps et de se différencier en une variété de types de cellules.

"Nous avons contesté un dogme courant dans le champ qui a souligné le rôle de PLK1 dans la mitose (division cellulaire) en tant que principal mécanisme de la croissance du cancer», explique Zheng Fu, Ph.D. "Nous avons montré que PLK1 entraîne la migration des cellules épithéliales de la prostate et le cancer de la prostate normale grâce à un processus tout à fait différent."

Dans les expériences précliniques utilisant des lignées cellulaires de cancer de la prostate de l'homme, l'équipe de Fu a montré que l'augmentation de l'expression de PLK1 active un oncogène connu sous le nom de c-RAF, qui a été montré précédemment à jouer un rôle dans la régulation de la croissance et la division cellulaire. Cependant, c-RAF a également été démontré pour activer la signalisation par l'intermédiaire de la voie MAP kinases (MAPK). MAPK régule les fonctions cellulaires, y compris la prolifération, l'expression génique, la différenciation, la division cellulaire et une forme de suicide cellulaire appelé apoptose. L'équipe a démontré que cette signalisation MAPK qui a été amélioré est responsable de l'induction de la stimulation de l'EMT et des métastases des cellules cancéreuses de la prostate.

"Nos résultats pourraient avoir une incidence significative sur le développement d'inhibiteurs Plk1 pour le traitement du cancer avancé de la prostate», dit Fu. "En outre, les résultats peuvent étendre à d'autres cancers, car des recherches antérieures ont montré un lien entre une expression accrue de PLK1 et l'invasivité des tumeurs colorectales, du sein et de la thyroïde."

Fu envisage d'explorer davantage le lien entre PLK1 et la signalisation MAPK chez les patients atteints de cancer de la prostate et de déterminer si l'EMT induite par PLK1 contribue à d'autres processus de promotion du cancer qui vont au-delà de la migration cellulaire et la métastase.


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Denis
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MessageSujet: Re: PLK-1 dans le cancer de la prostate.   Mer 28 Sep 2011 - 15:04

(Sep. 28, 2011) — Purdue University scientists believe they have found an effective target for killing late-stage, metastatic prostate cancer cells.

Des scientifiques croient qu'ils ont trouvé une cible efficace pour tuer les cellules cancéreuses de la en état de cancer avancé et métastasique.

Xiaoqi Liu, an assistant professor of biochemistry and member of Purdue's Center for Cancer Research, and graduate student Shawn Liu are focusing on the function of a gene called Polo-like kinase (Plk1), a critical regulator of the cell cycle. Plk1 is also an oncogene, which tends to mutate and can cause cancer.

Les chercheurs focussent sur un gène appelé Polo-like kinase1 (Plk1), un régulateur important du cycle de la cellule. Plk1 est aussi un oncogène qui tends à muter et peut causer le cancer.

The researchers found that later-stage prostate cancer cells are missing Pten, a tumor-suppressor gene. The loss of Pten causes problems during cell division. Instead of the parent cell giving equal copies of DNA to two daughter cells, those new cells receive disproportionate amounts, causing mutations.

Les chercheurs ont trouvé que ces cellules d'un cancer de la prostate avancée manque de Pten, un gène suppresseur de tumeur. La perte de Pten cause des problèmes durant la division de la cellule. À la place de donner deux copies égales de la cellule, la cellule parent donne des cellules filles inégales ce qui causent des mutations.

"This turns out to be a major driving factor in future cancer," said Xiaoqi Liu, whose findings were published in the Journal of Biological Chemistry. "Without Pten, there is huge potential to become a cancer cell."

C'est un facteur important qui conduit au cancer, sans Pten la cellule a de grandes chances de devenir cancéreuses.

When Pten is diminished, the cells become stressed. To compensate, they increase production of Plk1, which causes rapid cell division.

Quand Pten est diminué, les cellules deviennent stressé. Pour compenser, elles augmentent la production de Plk1 qui cause la division rapide des cellules.

"That's usually a hallmark of cancer formation," Xiaoqi Liu said.

This particular type of later-stage prostate cancer is troublesome because the cells do not respond to drugs aimed at stopping cell division and metastatic cancers spread to other areas. When Pten is missing, Xiaoqi Liu said, those drugs actually increase the production of more Plk1.

Cette particularité typique du cancer de la est problématique parce que les cellules ne répondent pas aux médicaments qui ont pour but de stopper cette division cancéreuse et les métastases qui s'en suivent. Quand Pten manque, ces médicaments augmentent la production de Plk1.

To test the theory that Plk1 is a key to cancer formation, the researchers tested a Plk1 inhibitor called BI 2356 on both human cancer cells and mice. In both tests, some cancer cells had Pten present while others had lost it.

Pour tester la théorie qui veut que Plk1 est importante dans la formation du cancer, les chercheurs ont mis à l'essai un inhibiteur de plk1 appelé BI 2356 sur des cellules cancéreuses humaines et de sur des souris. Dans les deux tests, quelques cellules canécreuses avaient Pten et d'autres non.

In both cases, the cells without Pten responded to the drug.

Dans les deux cas, les cellules sans Pten répondent au médicament.

"In later stages of prostate cancer, cells have lost Pten," Xiaoqi Liu said. "This means the Plk1 inhibitor can be a good drug for treatment of those tumors."

Dans les derniers stages de cancer de la prostate, les cellules ont perdues Pten, cela veut dire qu'un inhibiteur de Plk1 serait un bon médicament pour traiter ces tumeurs.

Xiaoqi Liu said tests also showed that BI 2536 could also be effective at low dosages, meaning side effects might be less severe.

Le chercheur a vérifié aussi que BI 2536 serait efficace à peites doses, ce qui minimiserait les effets secondaires.

Next, the researchers will try to replicate the findings in another mouse model. The National Institutes of Health funded the research.

Les recherches à ce sujet continuent.

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Denis
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MessageSujet: Re: PLK-1 dans le cancer de la prostate.   Sam 25 Oct 2008 - 16:33

Speaking in September before the symposium started, Prof Schöffski said: "I will present the most up-to-date responses at the Geneva meeting, but, so far, one patient with urothelial [bladder] cancer has had clinical benefit for more than 16 cycles with BI 6727 and achieved confirmed partial response with the tumour shrinking by 42% within four cycles. Previously, this patient had failed other standard and experimental treatments. The cancer has not progressed since BI 6727 therapy started.
"A second patient with ovarian cancer had a confirmed partial response after two and four cycles, but her disease progressed at the sixth cycle. Previously, she had been treated with several courses of standard ovarian cancer treatments, including taxanes and cisplatinum.

En septemble, le chercheur a dit devant un symposium " Je présenterai les réponses les plus à jour mais un des patients avec le cancer de la vessie a eu des bénifices cliniques pour plus de 16 cycles avec le BI 6727 et il a eu une réponse partiel avec une réduction de sa tumeur de 42% en 4 cycles. Avant ce patient avait essayé plusieurs autres traitements standards et expérimentaux. Son cancer n'a pas progressé depuis que la thérapie au BI a commencé. Une deuxième patiente avec le cancer de l'ovaire a eu une réponse partielle confirmée après 2 ou 4 cycles mais la maladie a progressé au sixième cycle, elle avait été traitée avant avec les traitements standards incluants taxanes et cisplatinum.

"The initial part of the trial is completed, and now we have recruited a further 12 patients to compare different durations of infusion of the drug. We expect to have results from this soon."

Prof Schöffski, who will be giving an invited "state of the science" lecture on Plk1 at the Geneva symposium, said the results for BI 6727 so far were promising. "This agent is among the few Polo-like kinase inhibitors in early clinical development. Boehringer Ingelheim has advanced this compound from its Plk1 inhibitor portfolio into phase II, due to favourable pharmacology and the promising safety and efficacy seen in this phase I trial."

Il y a une phase II d'essais prévue pour cet inhibiteur de kinase (polo-like)
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Denis
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MessageSujet: Re: PLK-1 dans le cancer de la prostate.   Ven 7 Avr 2006 - 12:29

Une expression élevé de polo-like kinase1 (plk1) a été trouvée dans beaucoup de tumeurs humaines. Une inhibition de l'activité de plk1 résulte en l'arrêt du dévelppement des tumeurs et leurs apoptoses. On01910 est une petite molécule qui inhibe l'activité de plk1 ce qui conduit aux suicides des cellules cancéreuses. In vivo cette molécule n'a pas montré de dommage au sang au foie ou aucune neurotoxicité et apparait comme un puissant inhibiteur de la croissance des tumeurs dans une variété de souris xénogreffées. ON01910 montre une grande synergie avec plussieurs agents chimiothérapeuthiques et conduit souvent à la régression complète des tumeurs.
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Edda



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MessageSujet: Re: PLK-1 dans le cancer de la prostate.   Sam 4 Juin 2005 - 2:33

à propos de plk, j'ai ceci, mais c'est en anglais...

http://jcs.biologists.org/cgi/content/abstract/107/6/1509

Cell cycle analysis and chromosomal localization of human Plk1, a putative homologue of the mitotic kinases Drosophila polo and Saccharomyces cerevisiae Cdc5
RM Golsteyn, SJ Schultz, J Bartek, A Ziemiecki, T Ried and EA Nigg
Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC), Epalinges.

polo and CDC5 are two genes required for passage through mitosis in Drosophila melanogaster and Saccharomyces cerevisiae, respectively. Both genes encode structurally related protein kinases that have been implicated in regulating the function of the mitotic spindle. Here, we report the characterization of a human protein kinase that displays extensive sequence similarity to Drosophila polo and S. cerevisiae Cdc5; we refer to this kinase as Plk1 (for polo-like kinase 1). The largest open reading frame of the Plk1 cDNA encodes a protein of 68,254 daltons, and a protein of this size is detected by immunoblotting of HeLa cell extracts with monoclonal antibodies raised against the C-terminal part of Plk1 expressed in Escherichia coli. Northern blot analysis of RNA isolated from human cells and mouse tissues shows that a single Plk1 mRNA of 2.3 kb is highly expressed in tissues with a high mitotic index, consistent with a possible function of Plk1 in cell proliferation. The Plk1 gene maps to position p12 on chromosome 16, a locus for which no associations with neoplastic malignancies are known. The Plk1 protein levels and its distribution change during the cell cycle, in a manner consistent with a role of Plk1 in mitosis. Thus, like Drosophila polo and S. cerevisiae Cdc5, human Plk1 is likely to function in cell cycle progression.
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Denis
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MessageSujet: PLK-1 dans le cancer de la prostate.   Mar 31 Mai 2005 - 23:24

Les chercheurs de l'université de Temple aux États-Unis ont développé un nouveau médicament qui arrête la division cellulaire et promeut le décès des tumeurs. Le médicament interfère avec l'activité d'un gène appelé Plk1 et est actuellement en phase I d'essais cliniques du traitement du cancer humain. La recherche est publiée dans le journal Cancer Cell de mars 2005. Les études précédentes avaient montré des taux élevés de Plk1 dans les tumeurs cancéreuses et chez les patients qui avaient eu un taux de survie assez faible. Quand l'activité Plk1 est bloquée les cellules cancéreuses ne peuvent plus se diviser et les tumeurs ne peuvent plus survivre.

L'étude a été conduite par le Dr Prem Reddy, professeur de biochimie et directeur du Fels Institut for Cancer à l'université de Temple (USA). Les chercheurs ont développé et testé une petite molécule, l'ON01910, qui inhibe l'activité de Plk1 dans 94 cancers humains.

Ils ont trouvé que cette molécule était un puissant inhibiteur de la croissance tumorale et qu'elle agissait aussi en concomitance avec d'autres médicaments anti cancer et induisait souvent une complète régression des tumeurs.

La John Hopkins hôpital et le centre médical du Mt Sinaï sont actuellement occupés à faire la première étude clinique de cette molécule dans des cancers avancés et métastasiés. L'étude comprend 56 patients.

L'ON01910 agit de trois manières différentes : d'abord elle bloque l'invasion puis bloque l'angiogénèse et enfin elle induit la mort des tumeurs. Cette molécule apparaît en outre être très sûre.



source


Publié le 22-03-2005


Dernière édition par Denis le Lun 27 Juin 2016 - 4:50, édité 3 fois
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MessageSujet: Re: PLK-1 dans le cancer de la prostate.   Aujourd'hui à 14:09

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