La thalidomide pour le traitement de la leucémie et +

Thalidomide: Research advances in cancer and other conditions

Despite its history, thalidomide has proved effective in treating some diseases. Consider the benefits and risks of thalidomide to help you decide whether this drug may be right for you.
By Mayo Clinic Staff

In the 1950s and the early 1960s, thalidomide was used to treat morning sickness during pregnancy. But it was found to cause severe birth defects.

Now, decades later, thalidomide is being used to treat a skin condition and cancer. It's being investigated as a treatment for many other disorders.
Thalidomide proves useful for skin lesions and multiple myeloma

Research into potential uses for thalidomide has determined that thalidomide may be an effective treatment for several conditions. The Food and Drug Administration (FDA) has approved thalidomide (Thalomid) for treating:

Skin lesions caused by leprosy (erythema nodosum leprosum)
Multiple myeloma

Areas of thalidomide research

Researchers continue to investigate thalidomide for use in treating a variety of diseases and conditions. Though more study is needed, thalidomide has shown promise in treating:

Inflammatory diseases that affect the skin, such as cutaneous lupus and Behcet's disease
HIV-related mouth and throat ulcers, as well as HIV-related weight loss and body wasting
Cancer, including blood and bone marrow cancers, such as leukemia and myelofibrosis, as well as cancers found elsewhere in the body

Special procedures required to prevent pregnancy

If you and your doctor decide thalidomide is appropriate for you, you will need to agree to the terms of a restricted distribution program required by the FDA to prevent birth defects.

To prevent pregnancy while you're taking thalidomide, you'll:

Receive a packet of patient education materials
Sign a consent form
Use two forms of contraception and undergo frequent pregnancy testing if you're a woman
Use a condom if you're a man

If you suspect you're pregnant, stop taking thalidomide and contact your doctor immediately. Remember: No method of birth control is completely reliable except for avoiding sexual intercourse.
Side effects other than birth defects

People taking thalidomide might also experience other side effects, such as:

Peripheral neuropathy
Blood clots
Drowsiness
Rash
Dizziness

Take your medication exactly as prescribed by your doctor. Check with your doctor before taking any other prescription or over-the-counter medications.
Creating a safer thalidomide

Drugs that work like thalidomide but have fewer side effects may one day be available. Researchers are working on drugs chemically similar to thalidomide (thalidomide analogs).

Thalidomide analogs include:

Lenalidomide (Revlimid), which is approved for treating myelodysplastic syndrome (with 5q- syndrome), multiple myeloma and mantle cell lymphoma
Pomalidomide (Pomalyst), which is approved for treating multiple myeloma

Talk to your doctor if you have concerns about thalidomide. Understanding thalidomide's history, its risks and its potential benefits can help you decide if it's right for you.

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Thalidomide: les progrès de la recherche dans le cancer et d'autres conditions

Malgré son histoire, la thalidomide s'est avérée efficace dans le traitement de certaines maladies. Envisagez les avantages et les risques de la thalidomide pour vous aider à décider si ce médicament peut vous convenir.

Dans les années 1950 et au début des années 1960, la thalidomide a été utilisée pour traiter les nausées matinales pendant la grossesse. Mais il a été trouvé pour causer des malformations congénitales graves.

Maintenant, des décennies plus tard, thalidomide est utilisé pour traiter un état de peau et le cancer. Il est étudié comme un traitement pour de nombreux autres troubles.

La thalidomide s'avère utile pour les lésions cutanées et le myélome multiple

La recherche sur les utilisations potentielles de la thalidomide a déterminé que la thalidomide peut être un traitement efficace pour plusieurs affections. La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé la thalidomide (Thalomid) pour traiter:

Les lésions cutanées causées par la lèpre (érythème noueux lèpre)
Le myélome multiple

Domaines de recherche sur la thalidomide

Les chercheurs continuent d'étudier la thalidomide pour une utilisation dans le traitement de diverses maladies et affections. Bien que plus d'étude est nécessaire, la thalidomide a montré des promesses dans le traitement de:

Les maladies inflammatoires qui affectent la peau, comme le lupus cutané et la maladie de Behcet
Les ulcères de la bouche et de la gorge liés au VIH, ainsi que la perte de poids liée au VIH et la perte de corps
Cancer, y compris les cancers du sang et de la moelle osseuse, tels que la leucémie et la myélofibrose, ainsi que les cancers trouvés ailleurs dans le corps

Procédures spéciales requises pour prévenir la grossesse

Si vous et votre médecin décident que la thalidomide est appropriée pour vous, vous devrez accepter les termes d'un programme de distribution restreinte requis par la FDA pour prévenir les malformations congénitales.

Pour éviter une grossesse pendant que vous prenez de la thalidomide, vous allez:

Recevoir un paquet de matériel pédagogique pour les patients
Signer un formulaire de consentement
Utilisez deux formes de contraception et subissez des tests de grossesse fréquents si vous êtes une femme
Utilisez un préservatif si vous êtes un homme

Si vous pensez que vous êtes enceinte, arrêtez de prendre thalidomide et contactez votre médecin immédiatement. N'oubliez pas: Aucune méthode de contraception n'est complètement fiable, sauf éviter les rapports sexuels.

Effets secondaires autres que les anomalies congénitales

Les personnes prenant thalidomide pourraient également subir d'autres effets secondaires, tels que:

Neuropathie périphérique
Caillots sanguins
Somnolence
Rash
Vertiges

Prenez vos médicaments exactement comme prescrit par votre médecin. Consultez votre médecin avant de prendre tout autre médicament sur ordonnance ou en vente libre.
Créer une thalidomide plus sûre

Les médicaments qui fonctionnent comme la thalidomide mais qui ont moins d'effets secondaires pourraient un jour être disponibles. Les chercheurs travaillent sur des médicaments chimiquement similaires à la thalidomide (analogues de la thalidomide).

Les analogues de la thalidomide comprennent:

Lenalidomide (Revlimid), qui est approuvé pour traiter le syndrome myélodysplasique (syndrome 5q), le myélome multiple et le lymphome de la cellule du manteau
Pomalidomide (Pomalyst), qui est approuvé pour traiter le myélome multiple

Parlez-en à votre médecin si vous avez des inquiétudes au sujet de la thalidomide. Comprendre l'histoire de la thalidomide, ses risques et ses avantages potentiels peuvent vous aider à décider si c'est bon pour vous.

Le lénalidomide pourrait avoir un intérêt pour le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques

Publié le 06/12/2006



La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est l’hémopathie maligne la plus fréquente dans le monde occidental, mais reste une hémopathie incurable, malgré l’élargissement important de l’arsenal thérapeutique ces dernières années.

Le lénalidomide, un analogue de la thalidomide, a prouvé son intérêt dans d’autres hémopathies telles le myélome multiple et certains syndromes myélodysplasiques.

L’un des modes d’actions du lénalidomide réside en l’inhibition de la synthèse de cytokines et de facteurs de croissance intervenant dans la croissance tumorale comme le VEGF, l’IL-6 et le TNF-alpha.

De plus, le lénalidomidefavoriserait les réponses immunitaires T et NK anti-tumorales.

Il apparaissait donc logique de tester l’efficacité du lénalidomide dans la LLC, pathologie dans laquelle le microenvironnement tumoral comporte du VEGF et du TNF-alpha, mais aussi des cytokines immunosuppressives comme l’IL-10.

L’essai clinique exposé ici a inclus 45 patients d’âge médian 64 ans (42-75) atteints de LLC en rechute ou réfractaire après au moins une ligne de traitement. Le lénalidomide a été donné à la dose de 25 mg/jour en cycles de 21 jours toutes les 4 semaines.

Certains malades en progression sous lénalidomide ont reçu du rituximab en association. La plupart des patients étaient en phase très avancée de leur maladie puisque 64 % étaient en stade III ou IV de la classification de RAI et avaient reçu en médiane 3 lignes de traitement (1-10).

La tolérance du traitement a été relativement acceptable avec, comme effets secondaires de grade 3 à 4, l’asthénie (10 %), l’embolie pulmonaire (5 %), les éruptions cutanées (11 %), le syndrome de lyse tumorale en début de traitement (5 %), et surtout les cytopénies (thrombocytopénies 45 %, neutropénies 70 %, anémie 18 %). Aucune neuropathie de grade 3 ou 4 n’a été constatée. Il n’est pas dit combien de cycles de traitement ont été administrés ni combien de patients ont reçu du rituximab.

Seuls 29 patients ont pu être évalués pour la réponse au traitement (retrait de consentement ou toxicité majeure dans les 2 premiers mois). En intention de traitement, 21 réponses ont été observées (47 %) dont 4 complètes et 17 partielles. Le recul a l’air assez court et la probabilité de survie sans progression est estimée à 81 %. La durée des réponses n’est pas précisée.

En conclusion, le lénalidomide montre un certain degré d’activité dans cette petite série de LLC.



Dr Delphine Rea

(article trouvé par Julie)

Un article publié dans "Gynecology Oncology" dit que la thalidomidese montre sécuritaire et peut fournir un traitement efficace pour des patientes avec un cancer ovarien. La thalidomide est une pilule qui aide à bloquer l'angiogenèse. La médication anti-angiogenèse bloque la formation de vaisseaux sanguins pour que l'accroisement du cacner soit limité. Le médicament est aussi connu pour stimuler le système immunitaire et donc pour aider à combattre les cellules cancéreuses.



Des chercheurs ont essayé la thalidomide sur 17 patientes. 3 de ces patientes ont eu une réponse anticancer et 6 ont vu stabilisations de leur maladie. Après 1 an de traitemetn près de 67% des patientes qui ont eu une réponse ou ont vu leur maladie se stabiliser n'ont pas vu leur maladie se remettre à progresser.

The addition of bortezomib or thalidomide to conventional chemotherapy to treat elderly patients with multiple myeloma improves response rates and prolongs survival, according to results of two prospective trials reported in the October issue of Blood. In both studies, side effects were "predictable and manageable," and serious adverse events were rare.

L'addition de bortezomib ou de thalidomide au chimiothérapies conventionnelles pour traiter les patients plus agés avec le myélome multiple améliore les taux de réponses et prolonge la survie selon les résultats de 2 essais rapporté dans le numéro d'octobre de "blood". Dans les 2 études, les effets secondaires étaient gérables et prévisibles et les accidents sérieux étaient rares.

The majority of patients with multiple myeloma are over the age of 65, but most are not candidates for high-dose therapy followed by stem cell transplantation, and many chemotherapeutic regimens are too toxic for frail patients, the authors of one of the studies notes.

La majorité des patients avec le myélome multiple étaient agé de 65 ans ou plus et la plupart n'étaient pas cancdidats pour des hautes doses de thérapies suivies par des transplantation de cellules souches. Pour beaucoup de ces patients les chimios habituelles étaient trop toxiques.

The Italian research team, led by Dr. Massimo Offidani, from Ospedali Riuniti Ancona, conducted a phase 2 trial of thalidomide added to pegylated liposomal doxorubicin, and dexamethasone (ThaDD) in patients over the age of 65.

L'équipe de recherche italienne a fait une étude de phase 2 avec de la doxorubicin et de la dexamethasone (ThaDD) sur des patients de plus de 65 ans.

The regimen included IV doxorubicin 40 mg/m² every 28 days, dexamethasone 40 mg on days 1-4 and 9-12, and thalidomide 100 mg each evening. The 50 patients, median age 71.5, had untreated multiple myeloma and underwent 5 or 6 cycles of ThaDD. Median follow-up was 18 months (range 6-36 months).

After four cycles, the overall response rate was 98%, with complete or near complete remission documented in 54%. Grades 3 and 4 neutropenia occurred in 12%, and venous thromboembolisms occurred in 14%. Projected event-free survival at 3 years was 57%, and overall survival was 74%.

Après 4 cycles, la réponse était de 98% avec des réponses complètes ou presque complètes pour 54% des patients.

For those with at least a "very good partial remission" (defined as a greater than 90% reduction in serum paraprotein), survival was significantly greater than among patients with less successful treatment. Event-free survival was 78% versus 37% (p = 0.021), and overall survival was 84% versus 61% (p = 0.053).

Dr. Offidani's team concludes: "The response to thalidomide combined with chemotherapy is not dose dependent; high-dose dexamethasone proves to be crucial; and liposomal-pegylated doxorubicin seems more effective than both epirubicin and low-dose melphalan."

Moreover, they add, "the toxicity (of ThaDD) was manageable in older fragile patients, and complications such as infections and DVT can be prevented with adequate antibiotic and antithrombotic prophylaxes."

In a phase 1/2 trial conducted in Spain, Dr. Jesus-F. San Miguel, from Grupo Espanol de MM, and associates evaluated melphalan and prednisone with bortezomib (VMP).

Bortezomib (Velcade, Millennium Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts and Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, Beerse, Belgium) is an inhibitor of the 26S proteasome, which is "an enzyme involved in the catabolic pathway for numerous intracellular regulatory proteins," Dr. San Miguel and his associates explain.

In vitro studies suggested a synergistic relationship between bortezomib and cytotoxic agents, thus permitting lower doses than required with monotherapy.

The current study included 60 patients age 65 and older with untreated multiple myeloma. In the dose-escalation phase of the trial, no dose-limiting toxicities were observed, so a 2.3 mg/m² bortezomib dose was used in the second phase.

During four 6-week treatment cycles, bortezomib was administered eight times by day 32, along with melphalan 9 mg/m² and prednisone 60 mg/m² on days 1-4. A shorter maintenance phase followed. The entire duration of treatment was 49 weeks, and median time to response was 2.7 months.

"Results from the present study compare favorably with our historical control data for MP," Dr. San Miguel and his associates report. At 16 months, progression-free survival was 91% versus 66% (p = 0.002); overall survival was 90% versus 62% (p < 0.001).

Based on these encouraging findings, the authors add, an international phase 3 randomized trial is underway.

The trial by Dr. San Miguel's group was supported by Millenium and Johnson & Johnson.

Promising findings were reported today showing that the combination of thalidomide and dexamethasone (Thal/Dex) when used as initial therapy for multiple myeloma, slowed disease progression almost two-fold compared to dexamethasone alone. Mayo Clinic's S. Vincent Rajkumar, M.D., presented the results of the largest ever study looking at this treatment at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology.


Des découvertes prometteuses sont rapportés aujourd'hui montrant que la combinaison de thalidomide et de dexamethasone (thal/Dex) quand c'est utilisé en thérapie initiale pour le myélome multiple va ralentir la progression de la maladie de moitié comparé au dexamethasone seul.

J'ai cherché avec le mot thalidomide et j'ai trouvé que le journal Britannique sur le cancer avait beaucoup d'articles sur le sujet de la thalidomide par rapport au cancer. Le médicament semble avoir une efficacité pour la leucémie. J'ai vu aussi qu'il l'essayait sur différents cancers comme celui de la prostate et du cerveau (gliomes) par contre je n'ai pas trouvé ce que je cherchais c'est-à-dire quelque chose en rapport avec le chordome. Le chordome est un cancer assez rare aussi ce n'est pas surprenant qu'il ne le mentionne pas et ça ne veut pas dire qu'il n'est pas étudié aussi.

www.nature.com/bjc et taper thalidomide dans le moteur de recherches

Ça n'aide pas que les articles soient en anglais mais je pense que la recherche sur la thalidomide se passe beaucoup en Angleterre.
La thalidomide est classée comme anti-angiogénique c'est-à-dire qu'elle empêche la formation de vaisseaux pour alimenter la tumeur. L'avastin est classé aussi dans cette classe de médicament et la recherche est plus avancée, le médicament est déja sur le marché pour certaines applications comme le cancer du côlon.




Denis

Thalidomide makes comeback as cancer drug
Adam Cresswell, Health editor
January 18, 2006

THALIDOMIDE, the drug that achieved infamy in the 1960s after causing thousands of horrendous birth defects, will pull off a remarkable medical turnaround next month when it wins a taxpayer subsidy for patients with a type of blood cancer - 40 years after it was banned.

The drug's inclusion on the federal Government's Pharmaceutical Benefits Scheme from February 1 for the treatment of multiple myeloma could prolong hundreds of patients' lives, as well as saving them thousands of dollars in treatment costs.

The listing on the PBS means the taxpayer will now shoulder almost all the cost, which is expected to range between $5000 and $15,000 a year for each patient, depending on the dose.

Previously, the 1200 Australians diagnosed every year with multiple myeloma faced paying $420 a month even for a relatively low dose of the drug, if they failed to respond to conventional chemotherapy or their disease returned after therapy.

Multiple myeloma - the second-most common blood cancer - accounts for 1 per cent of all cancers and 2 per cent of cancer deaths. It causes excessive numbers of abnormal plasma cells in the bone marrow, damaging the immune system. Anaemia, kidney damage and increased vulnerability to infection can result. Although incurable, the disease is treatable.




Thalidomide was banned in many countries in the early 1960s after thousands of women who had been given it to control morning sickness gave birth to babies with characteristic severe limb deformities. But researchers have renewed their interest in the drug in the past decade. It was approved for use in Australia by the Therapeutic Goods Administration for patients with multiple myeloma just over one year ago, after evidence that it dramatically improved survival rates.

Clinical trials have shown that patients on conventional chemotherapy had just a 26 per cent chance of still being alive after three years - but the chances improved to 60 per cent if the treatment included thalidomide. Side effects include lethargy and nerve damage in the limbs.

Des essais cliniques ont montrés que les patients ont 26% des chances d'être encore en vie avec la thérapie mais 60 % avec le traitement incluant la thalidomide.


Australian experts welcomed the PBS listing. Doug Joshua, professor of haematology at Sydney's Royal Prince Alfred Hospital, said thalidomide was now recognised as part of the gold-standard treatment for relapsed multiple myeloma.

THALIDOMIDE, the drug that caused severe defects in unborn children in the 1950s and 1960s, will be subsidised for use as a cancer treatment from next month.

Available in 46 countries before its devastating side effects became widely known, thalidomide was prescribed for morning sickness but was withdrawn from sale in 1961. Thalidomide babies were born with stunted arms or legs. Some were born with no limbs.

But clinical trials of the drug in treating multiple myeloma, a cancer of the bone marrow, have proved highly successful in managing the disease and the drug will be listed on the Pharmaceutical Benefits Scheme from February 1.

Multiple myeloma is the second most common cancer of the blood, generally occurring in patients aged over 60. About 1200 new patients are diagnosed in Australia each year.

Myeloma affects white blood cells in the bone, leading to destruction of the bone. It is one of the most rapidly increasing forms of cancer in the Western world.

The drug is not a cure, but highly effective in slowing the disease and reducing the level of myeloma, particularly in elderly patients who cannot tolerate continuing chemotherapy.

Miles Prince, professor of hematology at Melbourne's Peter MacCallum Cancer Centre, said patients had had limited access to thalidomide (since it was registered by the Therapeutic Goods Administration in 2003) because treatments cost about $3000 a month.

Les patients ont un accès limité à ce traitement qui coûte $3000/mois

"Thalidomide has been very effective … virtually all patients benefit from it in some way," Professor Prince said.

La thalidomide est très performante...presque tous les patients en tirent des bénéfices d'une quelconque façon" dit le professeur Prince

In the early 1960s the drug was shown to cause birth defects by blocking blood vessel development in the critical first three months of pregnancy. Recent studies have shown the drug also stops blood vessel development in cancerous cells.

Des récentes études ont démontrés que le médicament arrête le développement des vaisseaux sanguins dans le cellules cancéreuses.

Pat Lynas, of Gladstone Park, was diagnosed with multiple myeloma in 2001 after specialists found a tumour on her hip. She joined the Peter MacCallum clinical trial in 2003 and says that thalidomide dramatically improved her quality of life. The 62-year-old mother of two was originally told her life expectancy was "three to four years".

"I knew the history of thalidomide. It's ironic it's turned around and been such a great help to myeloma patients after such a bad history (and) all those poor children born with deformities," Mrs Lynas said. "But putting it on the PBS is terrific for a lot of Australians suffering from this particular cancer … it's given me a quality of life I wouldn't have had otherwise."

Dr Jeff Szer, head of clinical hematology and bone marrow transplant at the Royal Melbourne Hospital, said the drug had been approved for use for myeloma for which at least one other form of therapy had failed. "The next question is, 'If it's so good, why not use it up front?' " Dr Szer said. "The answer, I think, is that in future it will be used up front, but it's not quite ready for that yet."

A federal Health Department spokeswoman said the drug would be available through the PBS for $29.50 (for a pack of 28 tablets, which last a month) or $4.70 to concession-card holders.

The drug comes with a strict warning not to be used by pregnant women, women planning to become pregnant, or the male partners of women who are planning to become pregnant.

Because the disease usually strikes older people, Professor Prince said most patients were not fertile and those who had undergone chemotherapy were rendered infertile.

"But there's a small proportion of (younger) patients who may still be fertile … who have to have regular pregnancy tests and use two forms of contraception," he said.

James McDonnell, general manager of Pharmion Australia, thalidomide's manufacturer, said the company would continue supporting research into the potential benefits of thalidomide in treating other conditions.

Le thalidomide est efficace dans le traitement du myélome multiple en phase avancée

Il ne fait maintenant plus de doute que le thalidomide est une drogue active dans le myélome multiple. L'expérience la plus complète est celle de Barlogie et son groupe à Little Rock (États-Unis) qui ont prescrit le thalidomide à partir de décembre 1997 à des patients présentant un myélome multiple réfractaire, dans leur grande majorité des patients en rechute après traitement intensif. Le thalidomide avait été prescrit à des posologies variant de 200 à 800 mg/jour, permettant d'obtenir une réduction ? 25 % de la protéine monoclonale chez 32 % des patients traités. Les réponses étaient habituellement rapides, observées dans les deux mois chez environ 80 % des répondeurs, et souvent associées à une diminution de l'infiltration médullaire plasmocytaire et à une élévation du taux d'hémoglobine [1, 2].

D'autres groupes ont confirmé ces données d'efficacité [3-5]. Les résultats obtenus dans onze séries de la littérature présentées en 1999 et 2000 sont reproduits dans le Tableau I, le taux de réponse global étant de 44 % (de 22 % à 66 %). À la posologie de 200 mg/jour, un quart des patients traités ne présentent pas d'effet indésirable alors que ceux-ci sont observés chez la quasi-totalité des patients traités à une posologie plus élevée. Les effets secondaires fréquents sont la somnolence, la sensation de fatigue et la constipation, rapportés chez 30 % à 50 % des patients.





Mécanismes d'action

Le thalidomide possède de nombreuses propriétés qui pourraient expliquer son efficacité dans le myélome multiple [6]. Il modifie l'expression de certaines molécules d'adhésion, réduit la production du tumor necrosis factor alpha (TNFalpha), augmente celle de l'interleukine 10 et a des effets immunomodulateurs avec augmentation du nombre des cellules T CD4 et CD8+. Il exerce également d'importants effets anti-angiogéniques, potentiellement intéressants dans cette hémopathie où il existe une hypervascularisation médullaire. Il reste que les mécanismes d'action précis du thalidomide dans le myélome multiple sont à ce jour mal connus et presque certainement multiples.

Perspectives

L'obtention d'un taux de réponse de l'ordre de 40 % chez des patients volontiers considérés comme au-delà de toute ressource chimiothérapeutique constitue un résultat extrêmement encourageant. Le thalidomide est maintenant étudié à d'autres phases évolutives de l'hémopathie, en association avec la chimiothérapie ou en traitement d'entretien, aussi bien dans le cadre du traitement conventionnel que dans celui des traitements intensifs avec greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ainsi, l'Intergroupe francophone du myélome (IFM) développe actuellement les essais thérapeutiques IFM 99-06 et IFM 01-01 comparant chez des patients au diagnostic le traitement de référence melphalan-prednisone à l'association melphalan-prednisone-thalidomide. Le protocole IFM 99-02 teste l'intérêt du thalidomide en traitement d'entretien après autogreffe. Les résultats de ces études devraient être disponibles dans cinq ans environ. (L'article date de 2001)