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 Le cancer du pancréas (2)

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 25 Mai 2016 - 9:05

In roughly one-third of pancreatic cancer patients, tumors have grown around the pancreas to encompass critical blood vessels. Conventional wisdom has long held that surgery to remove the tumors is rarely an option, and life expectancies are usually measured in months. Mayo Clinic, teaming oncologists, gastrointestinal and vascular surgeons and others, is finding that many of these patients actually are candidates for surgery. Mayo has been fine-tuning a protocol to treat them, and in two studies, found survival now stretching into years.

The findings were presented at the Pancreas Club and Society for Surgery of the Alimentary Tract annual meetings in San Diego.

"We're definitely seeing a revolution," says Mark Truty, M.D., a gastrointestinal surgical oncologist at Mayo Clinic in Rochester, Minn., who is first author of one abstract and senior author of the other. "A lot of this has to do with better chemotherapy drugs and use of what we call multimodal therapy: chemotherapy, radiation and then an aggressive operation. Now we can potentially offer these therapies to patients who previously were told they had no options."

About 50,000 people are diagnosed with pancreatic cancer each year in the U.S. Historically, only about 7 percent of pancreatic cancer patients have lived at least five years after diagnosis.

Because the cancer tends to spread before symptoms appear, it is found early enough to make surgery a clear-cut option in only about 15 percent of patients. In about half of patients, the cancer has spread throughout the body by the time it is diagnosed, ruling out surgery.

In one-third of patients, cancer hasn't spread through the body, but has grown around veins and arteries in and around the pancreas. For decades, surgery was considered too risky and ineffective to be performed in most of those patients. The Mayo studies chronicle a transformation in treatment for these patients.

In the study presented at the Society for Surgery of the Alimentary Tract annual meeting, researchers analyzed surgical outcomes for the past 25 years among such stage 3 patients who had surgery requiring removal and reconstruction of arteries. They found that most of the operations on this group were performed in the past five years, since the advent of improved chemotherapy and radiation.

Although these surgeries carry more risk than operations not requiring removal and reconstruction of arteries, there appeared to be a significant long-term survival advantage in patients treated with chemotherapy and radiation followed by such aggressive operations. Those who had surgery without chemotherapy or radiation first didn't do well long-term, while patients who had chemotherapy and/or radiation before surgery did significantly better long-term, the researchers found. Looking at short-term outcomes, they discovered that complication rates have decreased over time.

"All in all, it shows that these patients, who would typically not be offered an operation, can have good short-term and long-term results with the appropriate protocol and treatment sequence," Dr. Truty says.

In the study presented at the Pancreas Club meeting, researchers analyzed modern surgical outcomes for stage 3 patients whose tumors involved blood vessels and who had a specific protocol of chemotherapy, radiation and aggressive surgery.

Eighty patients have now gone through the Mayo protocol with data available for review. The study found that the median survival time after patients complete the protocol is approaching four years, about four times that of patients who do not have surgery. The patients who do even better than that include:

    Those who receive more chemotherapy before surgery.
    People who have a particular tumor marker known as CA 19-9 that returns to normal after chemotherapy.
    Those whose tumors, when analyzed after removal, are found to have only minimal cancer left.

The study also found that in a majority of patients, CT scans before surgery showed that their tumors didn't shrink after chemotherapy. However, when the tumors were removed, it turned out most of the cancer was dead.

"We're hoping that data from this analysis will now spread to the rest of the country, and now people will have a road map for how to treat these patients and how to choose which patients will benefit from such complex operations," Dr. Truty says. He hopes patients feel a sense of optimism, that there are options.

"Not everyone wants to sign up for these big operations or these long protocols of chemotherapy and radiation. But they have the options available to them to make that educated decision about whether this is something that would benefit them," Dr. Truty says. "We're offering an additional bit of hope for a pretty substantial number of patients who had previously been ignored."

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Dans environ un tiers des patients atteints de cancer du pancréas, les tumeurs se sont développées autour du pancréas pour englober les vaisseaux sanguins critiques. La sagesse conventionnelle a longtemps que la chirurgie pour enlever les tumeurs est rarement une option, et l'espérance de vie sont généralement mesurée en mois. Mayo Clinic, les oncologues teaming, chirurgiens gastro-intestinaux et vasculaires et d'autres, est de trouver que beaucoup de ces patients sont en fait des candidats à la chirurgie. Mayo a été de réglage fin d'un protocole pour les traiter, et dans deux études, a constaté la survie d'étirement maintenant en années.

Les résultats ont été présentés au Pancréas Club et la Société pour la chirurgie des réunions annuelles tube digestif à San Diego.

"Nous allons certainement voir une révolution», dit Mark Truty, M.D., un chirurgien oncologue digestif à la Mayo Clinic à Rochester, Minn., Qui est le premier auteur d'un auteur abstrait et senior de l'autre. "Beaucoup de cela a à voir avec de meilleurs médicaments de chimiothérapie et de l'utilisation de ce que nous appelons la thérapie multimodale: chimiothérapie, radiothérapie, puis une opération agressive Maintenant, nous pouvons potentiellement offrir ces thérapies aux patients qui étaient auparavant dit qu'ils avaient pas d'options.».

Environ 50.000 personnes sont diagnostiquées avec un cancer du pancréas chaque année aux États-Unis Historiquement, seulement environ 7 pour cent des patients atteints de cancer du pancréas ont vécu au moins cinq ans après le diagnostic.

Parce que le cancer tend à se propager avant que les symptômes apparaissent, il se trouve assez tôt pour faire la chirurgie une option claire dans seulement environ 15 pour cent des patients. Dans environ la moitié des patients, le cancer se propagent dans le corps au moment où il est diagnostiqué, excluant la chirurgie.

Dans un tiers des patients, le cancer n'a pas propagé à travers le corps, mais a grandi autour des veines et des artères dans et autour du pancréas. Pendant des décennies, la chirurgie a été jugée trop risquée et inefficace à effectuer dans la plupart de ces patients. La Mayo étudie la possibilité d'une transformation dans le traitement de ces patients.

Dans l'étude présentée à la Société pour la chirurgie de la réunion annuelle, les chercheurs ont analysé les résultats chirurgicaux pour les 25 dernières années envers ce tiers des types patients ayant subi une chirurgie nécessitant l'enlèvement et à la reconstruction des artères. Ils ont constaté que la plupart des opérations sur ce groupe ont été réalisées au cours des cinq dernières années, depuis l'avènement de l'amélioration de la chimiothérapie et la radiothérapie.

Bien que ces chirurgies comportent plus de risques que les opérations ne nécessitant pas l'enlèvement et à la reconstruction des artères, il semble y avoir un avantage significatif de survie à long terme chez les patients traités par chimiothérapie et la radiothérapie suivie par ces opérations agressives. Ceux qui ont eu la chirurgie sans chimiothérapie ou la radiothérapie première ne font pas bien à long terme, alors que les patients qui ont eu une chimiothérapie et / ou radiothérapie avant la chirurgie ont fait nettement mieux à long terme, selon ce que les chercheurs ont trouvé. En regardant les résultats à court terme, ils ont découvert que les taux de complications ont diminué au fil du temps.

"Dans l'ensemble, cela montre que ces patients, qui normalement ne se verraient pas offrir une opération, peuvent avoir de bons résultats à court terme et à long terme avec la séquence de protocole et le traitement approprié», explique le Dr Truty.

Dans l'étude présentée lors de la réunion, les chercheurs ont analysé les résultats chirurgicaux pour les trois stades de patients dont les tumeurs impliquent les vaisseaux sanguins et qui avaient un protocole agressis et spécifique de chimiothérapie, de radiothérapie et de chirurgie.

Quatre-vingts patients ont suivi le protocole Mayo avec les données disponibles pour examen. L'étude a révélé que la durée médiane de survie après que les patients qui ont complèté le protocole se rapproche de quatre ans, environ quatre fois supérieure à celle des patients qui ne disposent pas de la chirurgie. Les patients qui font encore mieux que cela comprennent:

    Ceux qui reçoivent plus de chimiothérapie avant la chirurgie.
    Les gens qui ont un marqueur de tumeur particulier connu sous le nom CA 19-9 qui retourne à la normale après la chimiothérapie.
    Ceux dont les tumeurs, lorsqu'il est analysé après le retrait, sont trouvés à avoir seulement un cancer minimal qui reste.

L'étude a également constaté que, dans la majorité des patients, la tomodensitométrie avant la chirurgie ont montré que leurs tumeurs ne se rétractent après la chimiothérapie. Cependant, lorsque les tumeurs ont été enlevées, c'est apparu que la plupart des cancers étaient morts.

«Nous espérons que les données de cette analyse va maintenant se propager au reste du pays, et que maintenant les gens vont avoir une feuille de route pour la façon de traiter ces patients et comment choisir les patients qui bénéficieront de ces opérations complexes," a dit le Dr. Truty. Il espère les patients se sentent un sentiment d'optimisme, qu'il y ait des options.

"Ce n'est pas tout le monde qui s'inscrire à ces grandes opérations ou ces longs protocoles de chimiothérapie et de radiothérapie. Mais ils ont ces options à leur disposition pour prendre cette décision éclairée quant à savoir si cela est quelque chose qui leur serait bénéfique», dit le Dr Truty. «Nous offrons un petit supplémentaire d'espoir pour un nombre assez important de patients qui avaient précédemment été ignorés."

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 24 Mai 2016 - 13:14

The addition of high doses of a form of vitamin A could help make chemotherapy more successful in treating pancreatic cancer, according to an early study by Queen Mary University of London (QMUL). The promising initial results have led to the potential treatment being tested in a new clinical trial.

Around 8,800 people in the UK are diagnosed with pancreatic cancer each year. It is known as the UK's deadliest cancer, with a survival rate of just 3 per cent. Chemotherapy and radiotherapy alone are relatively unsuccessful in treating the disease, and while surgery to remove the tumour offers the best chance of survival, most patients are diagnosed when the cancer has already spread to other organs. A different approach is therefore needed to target the cancer more effectively.

Cancer cells are surrounded by other cells called 'stromal cells', which can make up 80 per cent of pancreatic cancer tissue. These relatively normal tissue cells communicate with the cancer cells and play a major role in cancer progression, and could offer a new target for treatment.

The study, in cell cultures and mice, tested a new approach of targeting stromal cells and cancer cells simultaneously. By using 'gemcitabine' chemotherapy to target cancer cells, and a form of vitamin A to target the surrounding stromal cells, the combined approach led to a reduction in cancer cell proliferation and invasion.

Lead researcher Professor Hemant Kocher from QMUL's Barts Cancer Institute said: "This is the first time that we have combined vitamin A with chemotherapy for pancreatic cancer. The results are so promising that we're now taking this into a clinical trial.

"Pancreatic cancer is extremely hard to treat by chemotherapy, so this finding is important because vitamin A targets the non-cancerous tissue and makes the existing chemotherapy more effective, killing the cancer cells and shrinking tumours.

"This could potentially be applicable to other cancers because if we try to understand the cancer as a whole, including its surrounding tissue, we may be able to develop new and better treatments."

Targeting stromal cells as well as the cancer cells blocks multiple cell signalling pathways that are used by cancer cells to become aggressive. This means that the cancer cells are no longer able to communicate as effectively and the tumour does not grow as it otherwise would.

The new approach is now being tested in a clinical trial, STARPAC, led from Barts Cancer Institute's Centre for Experimental Cancer Medicine. The trial hopes to establish a safe combination of two chemotherapy medications with a stromal targeting agent and is currently recruiting participants.

QMUL PhD student Elisabete Carapuça added: "The majority of experimental work was done as part of my PhD project, and I am excited that our hard work in the laboratory is now being tested in the form of a clinical trial. We hope that it will benefit patients facing this awful disease."

This study was funded by Engineering and Physical Sciences Research Council's Knowledge Transfer Network, the Pancreatic Cancer Research Fund, Cancer Research UK and Barts Charity.

The STARPAC clinical trial is funded by the Medical Research Council and supported by Celgene Sarl Inc.

Patients should note that consumption of Vitamin A supplements is not recommended at this stage, as the results are not proven in human clinical trials.


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L'addition de doses élevées d'une forme de vitamine A pourrait contribuer à rendre la chimiothérapie plus efficace dans le traitement du cancer du pancréas, selon une première étude par l'Université Queen Mary de Londres (QMUL). Les premiers résultats prometteurs ont conduit le traitement potentiel testé dans un nouvel essai clinique.

Les cellules cancéreuses sont entourées par d'autres cellules appelées «cellules stromales», qui peuvent représenter jusqu'à 80 pour cent du tissu du cancer du pancréas. Ces cellules tissulaires relativement normales  communiquent avec les cellules cancéreuses et jouent un rôle important dans la progression du cancer et pourrait offrir une nouvelle cible pour le traitement.

L'étude, dans des cultures cellulaires et les souris, a testé une nouvelle approche de ciblage des cellules stromales et des cellules cancéreuses simultanément. À l'aide d'une chimiothérapie faite de gemcitabine pour cibler les cellules cancéreuses, et une forme de la vitamine A pour cibler les cellules stromales environnantes, l'approche combinée a entraîné une réduction de la prolifération des cellules cancéreuses et l'invasion.

Le chercheur principal, le professeur Hemant Kocher a dit: "Ceci est la première fois que nous avons combiné la vitamine A avec la chimiothérapie pour le cancer du pancréas Les résultats sont si prometteurs que nous sommes en train de monter un essai clinique..

"Le cancer du pancréas est extrêmement difficile à traiter par la chimiothérapie, cette découverte est importante parce que la vitamine A cible les tissus non cancéreux et rend la chimiothérapie existante plus efficace, tuant les cellules cancéreuses et le rétrécissement des tumeurs.

"Cela pourrait être applicable à d'autres cancers, car si nous essayons de comprendre le cancer dans son ensemble, y compris le tissu environnant, nous pouvons être en mesure de développer des traitements nouveaux et meilleurs."

Le ciblage des cellules stromales, ainsi que les cellules cancéreuses bloque les voies qui sont utilisées par les cellules cancéreuses à l'agressivité de signalisation à plusieurs cellules. Cela signifie que les cellules cancéreuses ne sont plus en mesure de communiquer de manière aussi efficace et la tumeur ne se développe pas comme il le ferait autrement.

La nouvelle approche est actuellement testé dans un essai clinique, Starpac, dirigé à partir du Centre de Cancer Institute Barts pour la médecine expérimentale du cancer. Le procès espère établir une combinaison sûre de deux médicaments de chimiothérapie avec un agent stromale ciblage et recrute actuellement des participants.

La doctorante Elisabete Carapuça a ajouté:. "La majorité des travaux expérimentaux ont été fait dans le cadre de mon projet de thèse, et je suis heureuse que notre travail acharné dans le laboratoire soit actuellement testé sous la forme d'un essai clinique Nous espérons que cela pourra bénéficier aux patients confrontés à cette terrible maladie ».

Les patients devraient noter que la consommation de suppléments de vitamine A est pas recommandé à ce stade, car les résultats ne sont pas prouvés dans les essais cliniques humains.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 13 Mai 2016 - 18:19

Massachusetts General Hospital (MGH) investigators have identified the first potential molecular treatment target for the most common form of pancreatic cancer, which kills more than 90 percent of patients. Along with finding that the tumor suppressor protein SIRT6 is inactive in around 30 percent of cases of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the team identified the precise pathway by which SIRT6 suppresses PDAC development, a mechanism different from the way it suppresses colorectal cancer. The paper will appear in the June 2, 2016 issue of Cell and had been published online.

"With the advance of cancer genomics, it has become evident that alterations in epigenetic factors -- those that control whether and when other genes are expressed -- represent some of the most frequent alterations in cancer," says Raul Mostoslavsky, MD, PhD, of the MGH Cancer Center, senior author of the report. "Yet, not many of those factors have been described before, and those that have been identified have not been linked to specific downstream targets. Not only did more than a third of analyzed PDAC patient samples exhibit the molecular signature we identified, those patients also turned out to have very poor prognoses."

Among its other functions, SIRT6 is known to control how cells process glucose, and a 2012 study by Mostoslavsky's team found that its ability to suppress colorectal cancer involves control of a process called glycolysis. But while that study also found reduced SIRT6 expression in PDAC tumor cells, the current investigation indicated that SIRT6 deficiency promotes PDAC through a different mechanism. Experiments in cell lines and animal models revealed that low SIRT6 levels in PDAC were correlated with increased expression of Lin28b, an oncoprotein normally expressed during fetal development.

Lin28b expression proved to be essential to the growth and survival of SIRT6-deficient PDAC cells and acted by preventing a family of tumor-suppressing mRNAs called let-7 from blocking expression of three genes previously associated with increased aggressiveness and metastasis in pancreatic cancers. All of these hallmarks -- reduced SIRT6, increased Lin28b and reduced let-7 expression -- were found in tumor samples from patients who died more quickly.

"A general message from these studies is that cancer cells benefit from modulating epigenetic factors like SIRT6 by acquiring the ability to override normal cellular growth control patterns," says Mostoslavsky, an associate professor of Medicine at Harvard Medical School and an associate member at the Broad Institute. "Each tumor type may acquire a unique set of capabilities that may provide tumor-specific growth and survival advantages, which may need to be determined for each kind of cancer. In terms of our findings regarding PDAC, we are intrigued by the downstream pathways controlled by Lin28b and how they increase aggressiveness and metastasis, and we are hopeful that developing in the future Lin28b inhibitors could benefit this subset of PDAC patients, who currently have very few treatment options."


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Au Massachusetts General Hospital (MGH) les enquêteurs ont identifié la première cible potentielle de traitement moléculaire pour la forme la plus commune de cancer du pancréas, qui tue plus de 90 pour cent des patients. Constatant que le suppresseur de tumeur, la protéine SIRT6 est inactive dans environ 30 pour cent des cas de pancréas adénocarcinome ductal (PDAC), l'équipe a identifié la voie précise par laquelle SIRT6 supprime le développement PDAC, un mécanisme différent de la façon dont il supprime le cancer colorectal. Le document apparaît dans le numéro du 2 Juin, 2016 de "Cell" et a été publié en ligne.

"Avec les progrès de la génomique du cancer, il est devenu évident que les modifications des facteurs épigénétiques - ceux qui contrôlent si et quand d'autres gènes sont exprimés - représentent quelques-unes des modifications les plus fréquentes dans le cancer», dit Raul Mostoslavsky, MD, PhD, du MGH Cancer Center, auteur principal du rapport. "Pourtant, pas beaucoup de ces facteurs ont été décrits précédemment, et ceux qui ont été identifiés n'ont pas été liés à des objectifs spécifiques en aval. Non seulement  plus d'un tiers des échantillons de patients PDAC analysés présentent la signature moléculaire que nous avons identifié, mais en plus ces patients vont également avoir des pronostics très pauvres ".

Parmi ses autres fonctions, SIRT6 est connu pour contrôler la façon dont les cellules s'occupent du glucose, et une étude 2012 par l'équipe de Mostoslavsky a constaté que sa capacité à supprimer le cancer colorectal implique le contrôle d'un processus appelé glycolyse. Mais alors que cette étude a également révélé l'expression de SIRT6 réduite dans les cellules tumorales PDAC, la recherche actuelle indique que la carence en SIRT6 favorise PDAC par un autre mécanisme. Des expériences dans des lignées cellulaires et des modèles animaux ont révélé que de faibles niveaux de SIRT6 en PDAC ont été corrélées avec une expression accrue de Lin28b, une oncoprotéine normalement exprimé pendant le développement fœtal.

L'expression de Lin28b s'est avérée indispensable à la croissance et la survie des cellules PDAC déficientes en SIRT6 et agit en empêchant une famille d'ARNm suppresseurs de tumeurs, dites let-7, de bloquer  l'expression de trois gènes précédemment associés à l'augmentation de l'agressivité et des métastases dans les cancers du pancréas. Toutes ces caractéristiques - réduire SIRT6, augmenter Lin28b et réduire l'expression de let-7  - ont été trouvés dans des échantillons de tumeurs de patients qui sont morts plus rapidement.

"Un message général de ces études est que les cellules cancéreuses bénéficient de la modulation des facteurs épigénétiques comme SIRT6 en acquérant la capacité de remplacer les modèles de contrôle de la croissance cellulaire normale», dit Mostoslavsky, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et membre associé au Broad Institut. "Chaque type de tumeur peut acquérir un ensemble unique de capacités qui peuvent fournir une croissance spécifique de la tumeur et des avantages de survie, qui peuvent avoir besoin d'être déterminée pour chaque type de cancer. En termes de nos constatations concernant PDAC, nous sommes intrigués par les voies en aval contrôlées par Lin28b et «comment ils augmentent l'agressivité et les métastases, et nous espérons que le développement de futurs inhibiteurs de Lin28b pourrait bénéficier à ce sous-ensemble de patients PDAC, qui ont actuellement très peu d'options de traitement.


Il y a au moins une autre entrée sur Let-7 et Lin28b pas forcément en rapport avec le cancer du pancréas mais plutôt celui du colon : http://espoirs.forumactif.com/t2365-let-7-bon-espoir

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 10 Mai 2016 - 19:44

A major reason why cancer drugs fail is that they cannot penetrate the high-pressure environment of solid tumors. A study published May 10th in Biophysical Journal reveals that a large, naturally occurring molecule called hyaluronic acid is primarily responsible for generating elevated gel-fluid pressures in tumors. In a mouse model of pancreatic cancer, treatment with an enzyme that breaks down hyaluronic acid normalized fluid pressure in tumors and allowed vessels to re-expand, thereby overcoming a major barrier to drug delivery.

"We show that the gel-fluid phase generates a primary mechanism of drug resistance in pancreas cancer," says senior study author Sunil Hingorani of the Fred Hutchinson Cancer Research Center. "This also means that it may be worth revisiting some of the many agents that have previously failed in pancreas cancer patients and make sure they are first getting into the tumor. Similarly, elevated pressures due to a gel-fluid phase may be present in many other solid tumor types, so it may be worth seeing to what extent drug delivery can be improved in those settings as well."

Scientists first described elevated fluid pressure in tumors more than 60 years ago. Since then, a number of studies have measured fluid pressures in a variety of tumor models using classical methods such as the wick-in-needle technique. For wick-in-needle measurements, needles containing nylon threads are filled with a solution and connected to a pressure-measuring device. However, past studies using classical techniques in tumors measured only modestly elevated fluid pressures, which could not account for widespread vascular collapse--a major barrier to drug delivery.

These conventional methods are limited because they only measure freely flowing fluid, overlooking fluid that is trapped in immobile phases. For example, a large polysaccharide called hyaluronic acid is known to imbibe a large amount of water, forming a gel-like fluid in the joints and most organs of the body. Therefore, Hingorani and his team suspected that a large immobile-fluid phase generated by hyaluronic acid could be a principal driver of high pressures in many solid tumors.

To test this idea, the researchers used an instrument called a piezoelectric pressure catheter transducer to capture both free- and immobile-fluid pressures in tumors. The researchers inserted a probe containing a pressure sensor through a needle, into tumors in a mouse model of pancreatic cancer. For comparison, the researchers also performed measurements using the classical wick-in-needle technique.

Strikingly, the measurements of fluid pressure using the piezoelectric pressure catheter transducer were much higher than those captured by the wick-in-needle technique. Moreover, elevated fluid pressures measured by the pressure catheter transducer correlated with high levels of hyaluronic acid in a variety of tumor models. "Taken together, the findings show that the hyaluronic acid-dependent immobile fluid phase plays a previously underappreciated role in driving high pressures in solid tumors," Hingorani says.

The researchers next treated a mouse model of pancreatic cancer with a modified form of an enzyme called hyaluronidase, which breaks down hyaluronic acid. This treatment eliminated the immobile fluid phase and allowed vessels that had collapsed under pressure to re-expand. Because collapsed vessels pose a major impediment to drug delivery, the findings suggest that hyaluronidase treatment holds promise for improving patient outcomes for drug-resistant cancers.

Currently, a number of randomized clinical trials are examining the safety and effectiveness of hyaluronidase combination therapy in cancer patients. Preliminary results have shown that this treatment significantly improves response rates and progression-free survival in pancreatic cancer patients. In future studies, Hingorani and his team plan to further examine the mechanisms behind high immobile fluid pressures in solid tumors. "Given the importance of immobile fluid in cancer resistance, additional insights into the underlying mechanisms will could inform the development of treatment strategies that are most likely to succeed," Hingorani says.

This work was supported by the National Institutes of Health National Cancer Institute, the Lustgarten Foundation, and the GilesW. and Elise G. Mead Foundation. Several authors are or were employees, consultants, and/or shareholders of Halozyme Therapeutics.


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Une raison majeure pour laquelle les médicaments cancer échouent est qu'ils ne peuvent pas pénétrer dans l'environnement à haute pression des tumeurs solides. Une étude publiée le 10 mai dans le "Biophysical Journal" révèle qu'une grande molécule naturelle appelée acide hyaluronique est la principale responsable pour générer des pressions de gel de fluide élevées dans les tumeurs. Dans un modèle de souris de cancer du pancréas, le traitement avec un enzyme qui décompose l'acide hyaluronique a normalisé la pression des fluides dans les tumeurs et autoriser les vaissaux à se redresser, surmontant ainsi un obstacle majeur à la livraison de médicaments.

«Nous montrons que la phase de gel fluide génère un mécanisme primaire de la résistance aux médicaments dans le cancer du pancréas», explique l'auteur principal de l'étude Sunil Hingorani du Cancer Research Center Fred Hutchinson. "Cela signifie également que cela peut être utile de revoir quelques-uns des nombreux agents qui ont déjà échoué chez les patients atteints de cancer du pancréas et de s'assurer qu'ils ont d'abord pénétrer dans la tumeur. De même, des pressions élevées dues à une phase de gel fluide peuvent être présents dans de nombreux autres types de tumeurs solides, de sorte qu'il peut être intéressant de voir dans quelle mesure la livraison de médicaments peut être améliorée dans ces paramètres aussi. "

Les scientifiques ont décrit la première pression de fluide élevée dans les tumeurs, il y a plus de 60 ans. Depuis lors, un certain nombre d'études ont permis de mesurer des pressions de fluide dans une variété de modèles de tumeurs en utilisant des méthodes classiques telles que la technique mèche en aiguille. Pour les mesures de mèche à l'aiguille, les aiguilles contenant des fils de nylon sont remplis d'une solution et reliées à un dispositif de mesure de pression. Toutefois, des études antérieures utilisant des techniques classiques dans les tumeurs mesurées des pressions de fluide que modérément élevées, qui ne pouvait pas expliquer l'effondrement vasculaire généralisée - un obstacle majeur à la livraison de médicaments.

Ces méthodes classiques sont limitées car elles ne mesurent que le fluide circulant librement, ne mesurant pas bien celui qui est piégée dans des phases immobiles. Par exemple, un grand polysaccharide appelé acide hyaluronique est connu pour absorber une grande quantité d'eau, formant un fluide de type gel dans les articulations et la plupart des organes du corps. Par conséquent, Hingorani et son équipe ont soupçonné qu'une grande phase immobile fluide générée par l'acide hyaluronique pourrait être le principal moteur de pressions élevées dans de nombreuses tumeurs solides.

Pour tester cette idée, les chercheurs ont utilisé un instrument appelé un transducteur de cathéter de pression piézo-électrique pour capter des pressions à la fois des fluides libres et immobiles dans les tumeurs. Les chercheurs ont inséré une sonde contenant un capteur de pression à travers une aiguille dans la tumeur dans un modèle murin de cancer du pancréas. A titre de comparaison, les chercheurs ont également effectué des mesures en utilisant la technique de mèche en aiguille classique.

C'est frappant, les mesures de pression de fluide à l'aide du capteur de pression de cathéter piézoélectrique étaient beaucoup plus élevées que celles qui sont capturés par la technique de mèche en aiguille. En outre, les pressions de fluide élevées mesurées par le capteur de pression de cathéter en corrélation avec des taux élevés d'acide hyaluronique dans une variété de modèles de tumeurs. "Dans l'ensemble, les résultats montrent que la phase fluide immobile d'acide hyaluronique dépendante joue un rôle précédemment sous-estimée dans la conduite des pressions élevées dans les tumeurs solides», dit Hingorani.

Les chercheurs ont ensuite traité un modèle murin de cancer du pancréas avec une forme modifiée d'une enzyme appelée hyaluronidase qui décompose l'acide hyaluronique. Ce traitement a éliminé la phase fluide immobile et a permis aux vaisseaux qui étaient effondrés sous la pression de se re-développer. Parce que les vaisseaux effondrés constituent un obstacle majeur à la livraison des médicaments, les résultats suggèrent que le traitement au  hyaluronidase est prometteur pour améliorer les résultats des patients pour les cancers résistants aux médicaments.

Actuellement, un certain nombre d'essais cliniques randomisés examinent l'innocuité et l'efficacité de la thérapie combinée de hyaluronidase chez les patients cancéreux. Des résultats préliminaires ont montré que ce traitement permet d'améliorer de manière significative les taux de réponse et la survie sans progression chez les patients atteints d'un cancer du pancréas. Dans les études futures, Hingorani et son équipe planifie d'examiner davantage les mécanismes sous-jacents des pressions de fluide immobiles élevés dans les tumeurs solides. "Compte tenu de l'importance de fluide immobile dans la résistance du cancer, un éclairage supplémentaire sur les mécanismes sous-jacents pourraient éclairer l'élaboration de stratégies de traitement qui sont les plus susceptibles de réussir», dit Hingorani.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 4 Mai 2016 - 18:04

Researchers have shown how controlling cholesterol metabolism in pancreatic cancer cells reduces metastasis, pointing to a potential new treatment using drugs previously developed for atherosclerosis.

"We show for the first time that if you control the cholesterol metabolism you could reduce pancreatic cancer spread to other organs," said Ji-Xin Cheng, a professor in Purdue University's Weldon School of Biomedical Engineering and Department of Chemistry. "We chose pancreatic cancer to test this approach because it is the most aggressive disease of all the cancers."

Cheng had previously led a team of researchers discovering a link between prostate cancer's aggressiveness and the accumulation of a compound produced when cholesterol is metabolized in cells, findings that could bring new diagnostic and treatment methods. The new study involved researchers at the Purdue Center for Cancer Research and School of Biomedical Engineering, the Indiana University Simon Cancer Center and School of Medicine, Purdue's Department of Biological Sciences, Department of Comparative Pathobiology, and Department of Biochemistry.

The findings, detailed in a paper published on May 2 in the journal Oncogene, suggest a class of drugs previously developed to treat atherosclerosis could be repurposed for treatment of pancreatic cancer and other forms of cancer. Atherosclerosis is the buildup of fats, cholesterol and other substances in arteries, restricting blood flow.

The researchers found accumulations of the compound cholesteryl ester in human pancreatic cancer specimens and cell lines, demonstrating a link between cholesterol esterification and metastasis. Esterification is a biochemical process that allows cholesterol to be stored in cells. Excess quantities of cholesterol result in cholesteryl ester being stored in lipid droplets within cancer cells.

"The results of this study demonstrate a new strategy for treating metastatic pancreatic cancer by inhibiting cholesterol esterification," said Jingwu Xie, the Jonathan and Jennifer Simmons Professor at the Indiana University School of Medicine and a researcher at the Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center.

The paper's lead author is Purdue post-doctoral fellow Junjie Li. Purdue researchers have developed an analytical tool called Raman spectromicroscopy that allows compositional analysis of single lipid droplets in living cells.

"We identified an aberrant accumulation of cholesteryl ester in human pancreatic cancer specimens and cell lines," Li said. "Depletion of cholesterol esterification significantly reduced pancreatic tumor growth and metastasis in mice."

Findings show that drugs like avasimibe, previously developed for treatment of atherosclerosis, reduced the accumulation of cholesteryl ester. The disease usually kills within a few months of diagnosis. It is hoped the potential new treatment might extend life of pancreatic cancer patients for a year, Cheng said.

The accumulation of cholesteryl ester is controlled by an enzyme called ACAT-1, and findings correlated a higher expression of the enzyme with a poor survival rate for patients. The researchers analyzed tissue samples from pancreatic cancer patients and then tested the drug treatment in a type of laboratory mice referred to as an orthotopic mouse model, developed at the IU School of Medicine. Specimens of human pancreatic tissues were obtained from the Simon Cancer Center Solid Tissue Bank.

Imaging showed a decrease of the number of lipid droplets, and Raman spectral analysis verified a significant reduction of cholesteryl ester in the lipid droplets, suggesting that avasimibe acted by blocking cholesterol esterification. The drug did not induce weight loss, and there was no apparent organ toxicity in the liver, kidney, lung and spleen, Cheng said.

Findings also showed that blocking storage of cholesteryl ester causes cancer cells to die, specifically due to damage to the endoplasmic reticulum, a workhorse of protein and lipid synthesis.

"By using avasimibe, a potent inhibitor of ACAT-1, we found that pancreatic cancer cells were much more sensitive to ACAT-1 inhibition than normal cells," he said.

Additional research confirmed that the anti-cancer effect of avasimibe is specific to ACAT-1 inhibition. The researchers performed various biochemical assays and "genetic ablation" to confirm the drug's anti-cancer effect.

"The results showed that avasimibe treatment for four weeks remarkably suppressed tumor size and largely reduced tumor growth rate," said paper coauthor Timothy Ratliff, the Robert Wallace Miller Director of Purdue's Center for Cancer Research. "Metastatic lesions in lymph nodes and distant organs also were assessed at the end of the study. A much higher number of metastatic lesions in lymph nodes were detected in the control group than the avasimibe-treated group."

Each mouse in the control group showed at least one metastatic lesion in the liver. In contrast, only three mice in the avasimibe treated group showed single lesion in liver.

Cheng, Li, and Ratliff have founded Resarci Therapeutics LLC at the Purdue Research Park to work toward developing a formulation of the drug for human cancer patients.

"We want to bring this to clinical use," Cheng said.

The researchers will work with IU's Xie to further study the potential treatment.


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Les chercheurs ont montré comment le contrôle du métabolisme du cholestérol dans les cellules du cancer du pancréas réduit les métastases, pointant vers un nouveau traitement potentiel en utilisant des médicaments précédemment développés pour l'athérosclérose.

"Nous montrons pour la première fois que si vous contrôlez le métabolisme du cholestérol, vous pouvez réduire la propagation du cancer du pancréas à d'autres organes", a déclaré Ji-Xin Cheng, professeur à l'école Weldon de l'Université Purdue de génie biomédical et Département de chimie. «Nous avons choisi le cancer du pancréas pour tester cette approche, car elle est la maladie la plus agressive de tous les cancers."

Cheng avait déjà dirigé une équipe de chercheurs découvrent un lien entre l'agressivité de cancer de la prostate et de l'accumulation d'un composé produit lorsque le cholestérol est métabolisé dans les cellules, les résultats qui pourraient apporter de nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement. La nouvelle étude des chercheurs impliqués au Centre Purdue pour la recherche sur le cancer et de l'École de génie biomédical, Simon Cancer Center de l'Université de l'Indiana et de l'École de médecine, Département de Purdue des sciences biologiques, Département de biopathologie comparée, et Département de biochimie.

Les résultats, détaillés dans un article publié le 2 mai dans la revue Oncogene, suggèrent une classe de médicaments précédemment développés pour traiter l'athérosclérose pourrait être réorientés pour le traitement du cancer du pancréas et d'autres formes de cancer. L'athérosclérose est l'accumulation de lipides, le cholestérol et d'autres substances dans les artères, qui limitent le flux sanguin.

Les chercheurs ont découvert des accumulations de composé ester de cholestéryle dans les échantillons de cancer du pancréas humain et des lignées cellulaires, ce qui démontre une liaison entre l'estérification du cholestérol et des métastases. L'estérification est un processus biochimique qui permet de stocker le cholestérol dans les cellules. quantités en excès de cholestérol dans la suite de l'ester de cholestéryle étant stockés dans des gouttelettes lipidiques dans les cellules cancéreuses.

"Les résultats de cette étude démontrent une nouvelle stratégie pour le traitement du cancer du pancréas métastatique en inhibant l'estérification du cholestérol», a déclaré Jingwu Xie, le professeur Jonathan et Jennifer Simmons à l'École de médecine de l'Université d'Indiana et chercheur à l'Melvin Université de l'Indiana et de Bren Cancer Simon Centre.

L'auteur principal du document est Purdue chercheur post-doctoral Junjie Li. chercheurs de Purdue ont développé un outil d'analyse appelé Raman spectromicroscopie qui permet l'analyse de la composition des gouttelettes lipidiques simples dans les cellules vivantes.

«Nous avons identifié une accumulation aberrante de l'ester de cholestéryle dans des spécimens de cancer et de lignées cellulaires pancréatiques humaines", a déclaré Li. «L'appauvrissement de l'estérification du cholestérol réduit de manière significative la croissance tumorale et les métastases du pancréas chez les souris."

Les résultats montrent que les médicaments comme avasimibe, précédemment développés pour le traitement de l'athérosclérose, pour réduire l'accumulation de l'ester de cholestéryle. La maladie tue habituellement en quelques mois après le diagnostic. On espère que le nouveau traitement potentiel pourrait prolonger la vie des patients atteints de cancer du pancréas depuis un an, a déclaré Cheng.

L'accumulation d'esters de cholestéryle est contrôlée par une enzyme appelée l'ACAT-1, et les résultats avec une expression élevée de l'enzyme en corrélation avec un faible taux de survie pour les patients. Les chercheurs ont analysé des échantillons de tissus de patients atteints de cancer du pancréas et ont ensuite testé le traitement médicamenteux dans un type de souris de laboratoire mentionnés comme un modèle de souris orthotopique, développé à l'École de médecine UI. Des spécimens de tissus pancréatiques humains ont été obtenus à partir de la banque de tissus solides Simon Cancer Center.

L'imagerie a montré une diminution du nombre de gouttelettes de lipides et l'analyse spectrale de Raman a vérifiée une réduction significative de l'ester de cholestéryle dans les gouttelettes de lipides, ce qui suggère que l'avasimibe agit en bloquant l'estérification du cholestérol. Le médicament n'a pas induit la perte de poids, et il n'y avait pas de toxicité d'organe apparent dans le foie, les reins, les poumons et la rate, a déclaré Cheng.

Les résultats ont également montré que le blocage de stockage des esters de cholestérol des cellules cancéreuses provoque la mort, en particulier en raison des dommages au réticulum endoplasmique qui sert pour la synthèse des protéines et des lipides.

«En utilisant avasimibe, un puissant inhibiteur de l'ACAT-1, nous avons constaté que les cellules du cancer du pancréas étaient beaucoup plus sensibles à l'inhibition d'ACAT-1 que les cellules normales," at-il dit.

Des recherches supplémentaires ont confirmé que l'effet anti-cancer d'avasimibe est spécifique à l'inhibition de l'ACAT-1. Les chercheurs ont effectué divers tests biochimiques et d' "ablation génétique" pour confirmer l'effet anti-cancer du médicament.

"Les résultats ont montré que le traitement avec avasimibe pendant quatre semaines a remarquablement réduit la grossseur de la tumeur et le taux de croissance", a déclaré le co-auteur du papier Timothy Ratliff, Robert Wallace Miller Directeur du Centre de Purdue for Cancer Research. «Les lésions métastatiques dans les ganglions lymphatiques et des organes éloignés ont également été évalués à la fin de l'étude. Un nombre beaucoup plus élevé de lésions métastatiques dans les ganglions lymphatiques ont été détectés dans le groupe témoin par rapport au groupe traité par l'avasimibe."

Chaque souris dans le groupe témoin n'a présenté au moins une lésion métastatique du foie. En revanche, seuls trois souris dans le groupe traité avec avasimibe ont montré une lésion unique dans le foie.

Cheng, Li et Ratliff ont fondé Resarci Therapeutics LLC à la Purdue Research Park à travailler à l'élaboration d'une formulation du médicament pour les patients cancéreux humains.

«Nous voulons porter cela à l'utilisation clinique», a déclaré Cheng.

Les chercheurs travailleront avec Xie UI à 'étudier plus avant le traitement potentiel.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 22 Avr 2016 - 21:02

The most aggressive form of pancreatic cancer -- often described as one of the hardest malignancies to diagnose and treat -- thrives in the presence of neighboring tumor cells undergoing a particular form of "orchestrated cell death." This is according to a major study recently published in the journal Nature.

The study results revolve around carefully regulated cell dell death mechanisms that, by killing defective cells or those infected by viruses, are often important cellular defense mechanisms. By studying a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), researchers from NYU Langone Medical Center and its Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center found that the form of orchestrated cell death -- called necroptosis -- in fact induced the production of a small protein CXCL1 to drive the growth of PDAC tumor cells.

CXCL1 is known to attract specialized immunosuppressive cells, tumor-associated macrophages, which reduce the ability of the human immune system to recognize and destroy cancer cells. Furthermore, the researchers say that similar events appear to occur in human PDAC.

"Our findings are the first to show that cancer cell death via necroptosis can actually promote tumor growth, as this process results in suppression of the body's immune response against the cancer," said the study's senior investigator, George Miller, MD, associate professor in the Departments of Surgery and Cell Biology, and co-leader of the Cancer Immunology Program at the Perlmutter Cancer Center. "What is equally significant is that these findings might also be relevant to other tumor types."

The team went on to discover that necroptosis-induced CXCL1 alone was not enough to account for the tumor-protective environment created around the tumor cells. Dying tumor cells also release another protein, SAP130, that binds to a receptor called named Mincle, on the cell membranes of inflammatory immune cells located within the tumor environment. Activation of Mincle was found to accelerate tumor formation in mice.

Importantly, the researchers say, this study suggests that necroptosis and Mincle signaling could represent novel targets for potential anti-cancer drug development. Inhibiting these pathways could reverse the immunosuppressive environment created by tumor-associated macrophages and enable another type of immune cell, cancer-killing T lymphocytes, to attack the tumor.

"This study exemplifies the importance of examining cancer within the actual context in which it grows," says Gregor Werba, MD, the study's co-first author and a research fellow in Dr. Miller's lab. "In our initial studies, inhibiting necroptosis in PDAC cells increased their ability to grow in tissue culture. However, when we began to study the same process in mice, we were surprised to see just the opposite effect, and this was mainly due to the immune response of the cells surrounding the tumor."

Following up on these leads, Dr. Miller and his team are collaborating with Dierdre Cohen, MD, assistant professor in the Department of Medicine and a member of the Perlmutter Cancer Center, to investigate the anti-cancer potential of a compound that inhibits necroptosis alone and in combination with immunotherapy.


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La  forme la plus agressive du cancer du pancréas - souvent décrite comme l'une des tumeurs malignes les plus difficiles à diagnostiquer et à traiter - se développe dans la présence de cellules tumorales voisines subissant une forme particulière d'orchestration à la mort cellulaire." Ceci selon une importante étude publiée récemment dans la revue Nature.

Les résultats de l'étude tournent autour de mécanismes cellulaires réglementés soigneusement de la mort qui, en tuant les cellules défectueuses ou ceux qui sont infectés par des virus, sont souvent d'importants mécanismes de défense cellulaire. En étudiant un modèle de souris de pancréas adénocarcinome canalaire (PDAC), des chercheurs de NYU Langone Medical Center et son Laura et Isaac Perlmutter Cancer Center ont découvert que la forme de mort cellulaire orchestrée - appelée nécroptose - en fait induit la production d'une petite protéine CXCL1 pour entraîner la croissance des cellules tumorales PDAC.

CXCL1 est connu pour attirer des cellules immunosuppressives spécialisées, les macrophages associés aux tumeurs, qui réduisent la capacité du système immunitaire humain à reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. En outre, les chercheurs affirment que des événements similaires semblent se produire dans le PDAC humain.

"Nos résultats sont les premiers à montrer que la mort des cellules cancéreuses via nécroptose peut réellement favoriser la croissance tumorale, parce que ce processus aboutit à la suppression de la réponse immunitaire de l'organisme contre le cancer", a déclaré l'investigateur principal de l'étude, George Miller, MD, professeur associé les départements de chirurgie et de biologie cellulaire, et co-chef de file du programme d'immunologie du cancer au Cancer Center Perlmutter. «Ce qui est tout aussi important est que ces résultats pourraient aussi être utiles à d'autres types de tumeurs."

L'équipe a ensuite découvert que la nécroptose induite par CXCL1 seule ne suffit pas à rendre compte de l'environnement tumoral protecteur créé autour des cellules tumorales. les cellules tumorales mourantes libèrent également une autre protéine, SAP130, qui se lie à un récepteur appelé Mincle, sur les membranes cellulaires des cellules immunitaires inflammatoires situées dans l'environnement de la tumeur. On a découvert que l'activation de Mincle accélére la formation de tumeurs chez la souris.

Surtout, les chercheurs disent, cette étude suggère que la signalsation de la nécroptose et celle de Mincle pourraient représenter de nouvelles cibles potentielles pour le développement de médicaments. L'inhibition de ces voies pourrait inverser l'environnement immunosuppresseur créé par les macrophages associés aux tumeurs, et activer un autre type de cellule immunitaire, les lymphocytes T tueurs de cancer, pour attaquer la tumeur.

«Cette étude illustre l'importance d'examiner le cancer dans le contexte réel dans lequel il se développe», explique Gregor Werba, MD, co-premier auteur de l'étude et chercheur dans le laboratoire du Dr Miller. «Dans nos études initiales, l'inhibition de la nécroptose dans les cellules PDAC a augmenté leur capacité à croître en culture de tissus. Cependant, lorsque nous avons commencé à étudier le même processus chez la souris, nous avons été surpris de voir l'effet inverse, et cela était principalement dû à la la réponse immunitaire des cellules entourant la tumeur ".

Faisant suite à ces fils, le Dr Miller et son équipe collaborent avec Dierdre Cohen, MD, professeur adjoint au Département de médecine et membre du Centre du cancer Perlmutter, pour enquêter sur le potentiel anti-cancer d'une molécule qui inhibe nécroptose seul et en combinaison avec une immunothérapie.





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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 19 Avr 2016 - 14:22

A CCR2 inhibitor (PF-04136309) was active in combination with FOLFIRINOX (oxaliplatin, irinotecan, leucovorin, fluorouracil) in treatment-naive patients with borderline resectable or locally advanced pancreatic ductal adenocarcinoma, according to a single-center phase Ib study reported by Nywening et al in The Lancet Oncology.

The CCL2–CCR2 chemokine axis acts to recruit tumor-associated macrophages in the development of an immunosuppressive tumor microenvironment in pancreatic ductal adenocarcinoma. Blockade of CCR2 has been found to restore antitumor immunity in preclinical models.

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Un inhibiteur de CCR2 (PF-04136309) a été actif en combinaison avec FOLFIRINOX (oxaliplatine, irinotécan, leucovorine, fluorouracil) chez les patients naïfs de traitement avec un adénocarcinome canalaire du pancréas à la limite du résécable ou localement avancé, selon une étude monocentrique Ib de phase rapportée par Nywening et al dans The Lancet Oncology.

L'axe de chimiokine CCR2-CCL2 agit pour recruter des macrophages associés aux tumeurs dans le développement  d'une immunosuppression dans un microenvironnement tumoral dans les adénocarcinomes canalaires pancréatiques. Le blocage de CCR2 a été trouvée comme pouvant rétablir l'immunité antitumorale dans des modèles précliniques.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Lun 18 Avr 2016 - 16:14

Researchers from the University of Liverpool working with colleagues from around the globe have found an explanation for how pancreatic cancer spreads to the liver. These findings potentially hold the key to stopping this disease from spreading.

Metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a very aggressive type of pancreatic cancer that kills around 8000 people every year in the UK and 330,000 worldwide. Current treatments are not very effective, thus new treatment strategies are urgently needed.

The study, led by Dr Michael Schmid from the University's Institute of Translational Medicine, focuses on the role of the host connective tissue cells in the pancreas, or stromal cells, as the cancer cells spread to the liver. This process, by which cancer cells spread to other parts of the body, is called metastasis.

Breakthrough

While most of the research conducted so far has focused on the cancer cells, over the last few years, it has become clear that non-malignant stromal cells and the formation of a tumour microenvironment strongly influences the course of cancer progression and metastasis.

The study found that stromal partners are critical for efficient metastatic growth of pancreatic cancer cells, and identified a protein named 'granulin' as a key regulator of pancreatic cancer metastasis.

Dr Schmid, said: "A better understanding of the mechanisms underlying the metastatic spreading of pancreatic cancer is critical to improve treatment and patient outcome.

"Our work, which was a collaborative effort among several national and international research teams, provides evidence that pancreatic cancer metastasis critically depends on the support of stromal derived factors such as granulin and periostin, and that targeting these stromal factors may improve the outcome of this devastating disease."

Exciting findings

Of the research Sebastian Nielsen, said: " We found that the expression of inflammatory white blood cells, or monocytes, from granulin plays a key role in pancreatic cancer metastasis. These findings suggest the management or disruption of the secretion of this protein holds the key to stop cancer from spreading from the pancreas to the liver.

The study was supported by research groups from the University's Institute of Translational Medicine including Dr Ainhoa Mielgo, Dr Takao Sakai and clinicians Professor Fiona Campbell and Professor Dan Palmer.

Dr Mielgo, said: "These findings are very exciting because they uncover a new mechanism that is essential for pancreatic cancer metastasis and that we can now specifically target."


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Des chercheurs de l'Université de Liverpool travaillent avec des collègues du monde entier ont trouvé une explication de la façon dont le cancer du pancréas se propage vers le foie. Ces résultats potentiellement détiennent la clé pour arrêter cette maladie de se propager.

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) métastasé est un type très agressif du cancer du pancréas qui tue environ 8000 personnes chaque année au Royaume-Uni et 330.000 dans le monde entier. Les traitements actuels ne sont pas très efficaces, ainsi de nouvelles stratégies de traitement sont nécessaires de toute urgence.

L'étude, dirigée par le Dr Michael Schmid de l'Institut de l'Université de médecine translationnelle, met l'accent sur le rôle des cellules hôtes du tissu conjonctif  dans le pancréas, ou des cellules stromales, comme les cellules cancéreuses se propagent au foie. Ce procédé, par lequel les cellules cancéreuses se propagent à d'autres parties du corps, est appelé métastase.

Percée

Alors que la plupart des recherches menées jusqu'à présent se sont concentrées sur les cellules cancéreuses, au cours des dernières années, il est devenu évident que les cellules stromales non malignes et la formation d'un micro-environnement de la tumeur influence fortement le cours de la progression du cancer et des métastases.

L'étude a révélé que les partenaires stromales sont essentiels pour la croissance métastatique efficace des cellules du cancer du pancréas, et identifié une protéine appelée «granuline» comme un régulateur clé de métastases du cancer du pancréas.

Dr Schmid, a déclaré: «Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de la dissémination métastatique du cancer du pancréas est essentiel pour améliorer le traitement et les résultats des patients.

«Notre travail, qui a été un effort de collaboration entre plusieurs équipes nationales et internationales de recherche, fournit la preuve que les métastases du cancer du pancréas dépendent essentiellement de l'appui des facteurs stromales dérivés tels que granuline et périostine, et que le ciblage de ces facteurs stromales peut améliorer les résultats de cette maladie dévastatrice. "

résultats passionnants

De la recherche Sebastian Nielsen, a déclaré: «Nous avons constaté que l'expression de globules blancs inflammatoires, ou monocytes, de granuline joue un rôle clé dans les métastases du cancer du pancréas Ces résultats suggèrent la gestion ou la perturbation de la sécrétion de cette protéine est la clé. pour arrêter le cancer de se propager par le pancréas au foie.

L'étude a été soutenue par des groupes de l'Institut de médecine translationnelle, y compris le Dr Ainhoa ​​Mielgo, Dr Takao Sakai et cliniciens Professeur Fiona Campbell et le professeur Dan Palmer de l'Université recherche.

Dr Mielgo, a déclaré: «Ces résultats sont très excitants car ils découvrent un nouveau mécanisme qui est essentiel pour les métastases du cancer du pancréas et que nous pouvons maintenant cibler spécifiquement."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Lun 18 Avr 2016 - 14:09

Pancreatic cancer is on track to become the second leading cause of cancer-related deaths by 2020. These statistics are due, in part, to pancreatic cancer's resistance to most targeted cancer therapies. Working with pancreatic cancer cells, researchers have now found a mechanism that could be responsible for the cancer's resistance to at least one targeted approach. If the results hold true in animal models and eventually clinical trials, the approach could help researchers develop more effective combination therapies and breathe new life into forgotten and failed cancer drugs.

"We've teased out one mechanism behind pancreatic cancer cells' resistance to certain drugs," says Jonathan Brody, Ph.D., a researcher at the Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University and Director of Surgical Research at Thomas Jefferson University. "Knocking out this resistance mechanism could make pancreatic cancer vulnerable to therapies that had great promise in the past. While there's more work to be done to confirm the results in pre-clinical models and then humans, we are encouraged by these preliminary results."

For years, researchers and pharmaceutical companies had worked on a cancer therapy that functioned by activating the so-called "death receptor" on cancer cells. The researchers could quickly cause the cancer cells to self-destruct by "turning on" this receptor using a synthetic mimic of a naturally occurring compound called TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis Inducing Ligand). However, when tested in human tumors, TRAIL-mimicking drugs performed poorly, usually because the cancer cells quickly became resistant to this therapeutic strategy.

In results published online April 6 in the journal Molecular Cancer Research, Dr. Brody and colleagues showed that a protein called HuR (Hu antigen R) is a hub for cancer cell survival and drug resistance, especially when pancreatic cancer cells are treated with TRAIL. Treated cells activate HuR, which then reduces the amount of death receptors available for TRAIL to bind. Simply put the fewer death receptors or triggers, the less effective the TRAIL-mimicking drugs become.

When the researchers blocked HuR or depleted its levels in pancreatic cells, using short interfering RNA or a small molecule chemical blocker, they gave TRAIL-mimicking drugs a better chance to work. In some experiments, roughly twice as many pancreatic cancer cells died from TRAIL-drug treatment as those treated with TRAIL alone.

"Although these results will not change treatment options for patients today, they give us a glimmer of hope that we can salvage therapies that have already advanced to human clinical trials and are therefore closer to human use than novel therapies," says first author Carmella Romeo, a graduating Ph.D. student, who completed this project as part of her thesis.

Because HuR is known to interact with a number of survival pathways in the cancer cell, Dr. Brody suspects that blocking this one protein could help revive a whole class of drugs that function by triggering cancer self-destruct mechanisms.

"Our lab is working on understanding exactly how this pathway works in the pancreatic cancer cell in the hope of resurrecting clinically available therapies and finding novel ones that will more effectively fight this devastating cancer," says Dr. Brody.

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Le cancer du pancréas est en voie de devenir la deuxième cause de décès liés au cancer en 2020. Ces statistiques sont dues, en partie, à la résistance du cancer du pancréas aux thérapies du cancer plus ciblées. Travaillant avec des cellules de cancer du pancréas, les chercheurs ont maintenant trouvé un mécanisme qui pourrait être responsable de la résistance du cancer à au moins une approche ciblée. Si les résultats sont valables dans des modèles animaux et des essais cliniques éventuellement, l'approche pourrait aider les chercheurs à développer des thérapies de combinaison plus efficaces et insuffler une nouvelle vie dans des médicaments anticancéreux oubliés et qui ont échoué.

«Nous avons exploré un mécanisme derrière la résistance des cellules du cancer du pancréas à certains médicaments», dit Jonathan Brody, Ph.D., chercheur au Cancer Center Sidney Kimmel à l'Université Thomas Jefferson. "Éliminer ce mécanisme de résistance pourrait rendre le cancer du pancréas vulnérables à des thérapies qui ont eu de grandes promesses dans le passé. Bien qu'il n'y ait plus de travail à faire pour confirmer les résultats dans les modèles pré-cliniques, puis des humains, nous sommes encouragés par ces résultats préliminaires."

Pendant des années, les chercheurs et les sociétés pharmaceutiques avaient travaillé sur un traitement du cancer qui a fonctionné en activant le «récepteur de mort" sur les cellules cancéreuses. Les chercheurs pourraient rapidement provoquer les cellules cancéreuses à l'auto-destruction en "allumant" ce récepteur en utilisant le un composé synthétique imitant la molécule naturelle appelé TRAIL . Toutefois, lorsqu'ils sont testés dans les tumeurs humaines, les médicaments TRAIL ont eu des résultats médiocres, généralement parce que les cellules cancéreuses sont rapidement devenues résistantes à cette stratégie thérapeutique.

Dans les résultats publiés en ligne le 6 Avril dans la revue Molecular Cancer Research, le Dr Brody et ses collègues ont montré qu'une protéine appelée HuR (Hu antigène R) est une plaque tournante pour la survie des cellules cancéreuses et la résistance aux médicaments, en particulier lorsque les cellules du cancer du pancréas sont traités avec TRAIL. Les cellules traitées activent HuR, ce qui réduit alors la quantité de récepteurs ou de déclencheurs de la mort pour se lier à TRAIL. Il suffit d'avoir moins de récepteurs ou de déclencheurs de la mort, et les médicamnents imitant TRAIl deviennent moins efficaces. .

Lorsque les chercheurs ont bloqué HuR ou appauvries ses niveaux dans les cellules pancréatiques, en utilisant l'ARN interférent ou une petite molécule chimique bloqueuse, ils ont donné aux médicaments  imitant TRAIL une meilleure chance de fonctionner. Dans certaines expériences, à peu près deux fois plus de cellules cancéreuses du pancréas sont mortes du traitement d'un médicament  TRAIL et de la molécule bloqueuse de HuR que celles traitées avec TRAIL seul.

"Bien que ces résultats ne pourront pas modifier les options de traitement pour les patients d'aujourd'hui, ils nous donnent une lueur d'espoir que nous pourrons sauver des thérapies qui ont déjà été l'objet d'essais cliniques humains et sont donc plus proches de l'utilisation humaine que les nouvelles thérapies», dit premier auteur Carmella Romeo , un doctorat diplôme étudiant, qui a réalisé ce projet dans le cadre de sa thèse.

Parce que HuR est connue pour interagir avec un certain nombre de voies de survie dans la cellule cancéreuse, le Dr Brody soupçonne que le blocage de cette protéine pourrait aider à relancer toute une classe de médicaments qui fonctionnent en déclenchant des mécanismes d'auto-destruction du cancer

"Notre laboratoire travaille sur la compréhension exacte de comment fonctionne cette voie dans la cellule de cancer pancréatique dans l'espoir de ressusciter les thérapies cliniquement disponibles et de trouver de nouveaux ceux qui plus efficacement lutter contre ce cancer dévastateur», explique le Dr Brody.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Sam 16 Avr 2016 - 18:12




Pancreatic cancer is the third leading cause of cancer deaths in the United States, in part because it is very difficult for chemotherapy drugs to reach the pancreas, which is located deep within the abdomen.

To help overcome that obstacle, researchers from MIT and Massachusetts General Hospital have now developed a small, implantable device that delivers chemotherapy drugs directly to pancreatic tumors. In a study of mice, they found that this approach was up to 12 times more effective than giving chemotherapy drugs by intravenous injection, which is how most pancreatic cancer patients are treated.

"It's clear there is huge potential for a device that can localize treatment at the disease site," says Laura Indolfi, a postdoc in MIT's Institute for Medical Engineering and Science (IMES) and the MGH Cancer Center, who is one of the study's lead authors. "You can implant our device to achieve a localized drug release to control tumor progression and potentially shrink [the tumor] to a size where a surgeon can remove it."

This thin, flexible film could also be adapted to treat other hard-to-reach tumors, according to the researchers, who described the device in the journal Biomaterials. Matteo Ligorio, an MGH research fellow, and David Ting, an MGH Cancer Center assistant physician, are also lead authors of the paper. Senior authors are Elazer Edelman, the Thomas D. and Virginia W. Cabot Professor of Health Sciences and Technology at MIT; Robert Langer, the David H. Koch Institute Professor and a member of the Koch Institute for Integrative Cancer Research; and Jeffrey Clark, director of clinical trials support at MGH.

Targeted delivery

Motivated in part by a call for "Bridge Project" grant applications, the MIT and MGH team launched this project a little more than three years ago with a focus on pancreatic cancer, which has a five-year overall survival rate of less than 6 percent. Injections of chemotherapy drugs often fail not only because the pancreas is so deep within the body, but also because pancreatic tumors have few blood vessels, making it harder for drugs to get in. Also, pancreatic tumors are often surrounded by a thick, fibrous coating that keeps drugs out.

In hopes that getting drugs directly to the tumor site would improve treatment, the researchers engineered a flexible polymer film that is made from a polymer called PLGA, which is widely used for drug delivery and other medical applications. The film can be rolled into a narrow tube and inserted through a catheter, so surgically implanting it is relatively simple. Once the film reaches the pancreas, it unfolds and conforms to the shape of the tumor.

"Because it's very flexible it can adapt to whatever size and shape the tumor will have," Indolfi says.

Drugs are embedded into the film and then released over a preprogrammed period of time. The film is designed so that the drug is only secreted from the side in contact with the tumor, minimizing side effects on nearby organs.

The researchers compared two groups of mice carrying transplanted human pancreatic tumors. One group received the drug-delivery implant loaded with the chemotherapy drug paclitaxel, and the other received systemic injections of the same drug for four weeks, which mimics the treatment human patients usually receive.

In mice with the drug-delivery implant, tumor growth slowed, and in some cases tumors shrank. The localized treatment also increased the amount of necrotic tissue (dead cancer cells that are easier to remove surgically). Additionally, by acting as a physical barrier, the film was able to reduce metastasis to nearby organs.

The researchers also found that after four weeks, the concentration of paclitaxel in the tumors of mice with the implanted device was five times greater than in mice that received injections. Also, because there are so few blood vessels in pancreatic tumors, the drug tended to remain there and not spread to nearby organs, preventing toxic effects in healthy tissues.

"This combination of local, timed, and controlled release, coupled with the judicious use of critical compounds, could address the vital problems that pancreatic cancer has provided as obstacles to pharmacological therapy," says Edelman, who is also a member of MIT's Institute for Medical Engineering and Science and the Koch Institute.

"Minimally invasive"

The researchers are now preparing to design a clinical trial for human patients. While they began this project with a focus on pancreatic cancer, they expect that this approach could also be useful in treating other tumors that are difficult to reach, such as tumors of the gastrointestinal tract.

"The greatest benefit of this device is the ability to implant it with minimally invasive procedures so we can give a tool to oncologists and surgeons to reach tumors that otherwise would be difficult to reach," Indolfi says.

"The prospect of a novel delivery platform also opens the door to using a wide range of promising anticancer agents that had encouraging preclinical data but could not make it to patients due to systemic dose-limiting toxicities," Ting says.

The film could also be used as a coating for a stent. Pancreatic cancer patients often suffer from blockage of the bile duct, which interferes with digestion and is very painful. The duct can be reopened with a stent but usually gets blocked again eventually, requiring the patient to have the old stent removed and a new one inserted.

Coating stents with a drug-releasing film could help prevent the cancer cells from spreading into the duct and blocking it again. "We can extend the lifespan of these devices," Indolfi says. "Rather than being replaced every month they could be replaced every six months, or once a year."

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Le cancer du pancréas est la troisième principale cause de décès par cancer aux États-Unis, en partie parce qu'il est très difficile pour les médicaments de chimiothérapie d'atteindre le pancréas, qui est situé profondément dans l'abdomen.




Pour aider à surmonter cet obstacle, les chercheurs du MIT et de Massachusetts General Hospital ont maintenant mis au point un petit appareil implantable qui délivre les médicaments de chimiothérapie directement aux tumeurs pancréatiques. Dans une étude sur des souris, ils ont constaté que cette approche était jusqu'à 12 fois plus efficace que l'administration de médicaments de chimiothérapie par injection intraveineuse, ce qui est de savoir comment les patients atteints de cancer les plus pancréatiques sont traités.




«Il est clair qu'il y a un énorme potentiel pour un dispositif qui peut localiser le traitement sur le site de la maladie», dit Laura Indolfi, un postdoc à l'Institut du MIT pour l'ingénierie médicale et de la Science (IMES) et le MGH Cancer Center, qui est l'un des principal de l'étude auteurs. "Vous pouvez implanter notre appareil pour obtenir une libération localisée de médicaments pour contrôler la progression tumorale et potentiellement réduire [la tumeur] à une taille où un chirurgien peut l'enlever."




Ce mince film flexible pourrait également être adapté pour traiter d'autres tumeurs difficiles à atteindre, selon les chercheurs, qui ont décrit le dispositif dans la revue Biomaterials. Matteo Ligorio, un chercheur MGH, et David Ting, un assistant médecin MGH Cancer Center, sont également conduisent les auteurs du document. auteurs seniors sont Elazer Edelman, Thomas D. et Virginia W. Cabot professeur de sciences de la santé et de la technologie du MIT; Robert Langer, le professeur David H. Koch Institute et membre de l'Institut Koch for Cancer Research intégrative; et Jeffrey Clark, directeur des essais cliniques en charge au MGH.




L'administration ciblée




Motivé en partie par un appel de demandes de subvention "Pont du projet", l'équipe du MIT et MGH a lancé ce projet il y a un peu plus de trois ans avec un accent sur le cancer du pancréas, qui a un taux de survie globale à cinq ans de moins de 6 pour cent . Les injections de médicaments de chimiothérapie échouent souvent non seulement parce que le pancréas est si profondément dans le corps, mais aussi parce que les tumeurs pancréatiques ont peu de vaisseaux sanguins, ce qui rend plus difficile pour les médicaments d'entrer. En outre, les tumeurs pancréatiques sont souvent entourés d'une couche épaisse, fibreuse qui maintient les médicaments dehors.




Dans l'espoir que l'obtention de médicaments directement sur le site de la tumeur pourrait améliorer le traitement, les chercheurs ont conçu un film de polymère flexible qui est fabriqué à partir d'un polymère appelé PLGA, qui est largement utilisé pour l'administration de médicaments et d'autres applications médicales. Le film peut être enroulé dans un tube étroit et inséré à travers un cathéter, de sorte que l'implantation par voie chirurgicale est relativement simple. Une fois que le film atteint le pancréas, il se déploie et se conforme à la forme de la tumeur.




«Parce qu'il est très flexible, il peut adapter à ce que la taille et la forme de la tumeur aura», dit Indolfi.




Les médicaments sont intégrés dans le film, puis relâchés sur une période de temps préprogrammé. Le film est conçu de telle sorte que le médicament est uniquement sécrété à partir du côté en contact avec la tumeur, ce qui minimise les effets secondaires sur les organes avoisinants.




Les chercheurs ont comparé deux groupes de souris porteuses de tumeurs pancréatiques humaines transplantées. Un groupe a reçu l'implant de délivrance de médicament chargé avec le médicament de chimiothérapie du paclitaxel, et l'autre a reçu des injections systémiques du même médicament pendant quatre semaines, ce qui imite le traitement de patients humains reçoivent habituellement.




Chez les souris avec l'implant d'administration de médicaments, la croissance tumorale a ralenti, et dans certains cas des tumeurs ont diminué. Le traitement localisé a également augmenté la quantité de tissu nécrotique (cellules cancéreuses mortes qui sont plus faciles à enlever chirurgicalement). De plus, en agissant comme une barrière physique, le film a été en mesure de réduire les métastases aux organes voisins.




Les chercheurs ont également constaté qu'au bout de quatre semaines, la concentration de paclitaxel dans les tumeurs des souris avec le dispositif implanté est cinq fois plus grande que chez les souris qui ont reçu des injections. En outre, parce qu'il y a tellement peu de vaisseaux sanguins dans les tumeurs pancréatiques, le médicament a tendance à y rester et ne pas se propager aux organes voisins, la prévention des effets toxiques dans les tissus sains.




"Cette combinaison de libération locale, chronométré, et contrôlé, couplé avec l'utilisation judicieuse des composés critiques, pourrait résoudre les problèmes vitaux que le cancer du pancréas a fourni comme des obstacles à la thérapie pharmacologique», dit Edelman, qui est également membre de l'Institut MIT ingénierie médicale et de la science et de l'Institut Koch.




"Un peu envahissant"




Les chercheurs se préparent maintenant à concevoir un essai clinique pour les patients humains. Alors ils ont commencé ce projet avec un accent sur le cancer du pancréas, ils attendent que cette approche pourrait également être utile dans le traitement d'autres tumeurs qui sont difficiles à atteindre, comme les tumeurs du tractus gastro-intestinal.




«Le plus grand avantage de ce dispositif est la capacité d'implanter des procédures minimalement invasives afin que nous puissions donner un outil pour les oncologues et les chirurgiens pour atteindre des tumeurs qui seraient autrement difficiles à atteindre», dit Indolfi.




"La perspective d'une nouvelle plate-forme de livraison ouvre également la porte à l'aide d'une large gamme d'agents anticancéreux prometteurs qui avaient des données précliniques encourageantes mais n'a pas pu le rendre aux patients en raison de toxicités systémiques limitant la dose," dit Ting.




Le film peut également être utilisé en tant que revêtement pour une endoprothèse vasculaire. les patients atteints de cancer du pancréas souffrent souvent d'une obstruction du canal biliaire, ce qui interfère avec la digestion et est très douloureuse. Le conduit peut être rouvert avec un stent mais habituellement est bloqué à nouveau par la suite, ce qui nécessite le patient d'avoir le vieux stent enlevé et un nouveau inséré.




Le revêtement des stents avec un film de libération de médicament pourrait aider à prévenir les cellules cancéreuses de se propager dans le conduit et le bloque à nouveau. "Nous pouvons prolonger la durée de vie de ces appareils», dit Indolfi. "Plutôt que d'être remplacé chaque mois, ils pourraient être remplacés tous les six mois ou une fois par an."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Sam 16 Avr 2016 - 11:59

Il y a eu des expériences avec des champs électriques sur des patients avec le cancer du pancréas. Ce sont des machines qui générent un champs électrique et que l'on porte sur la peau une en arrière et une autre en avant. J'ai mis une vidéo dans un autre sujet du forum sur les champs électriques où l'on voit plus comment ça fonctionne, c'est une conférence de TED là-dessus.


Novocure issued results of a phase II trial showing Tumor Treating Fields (TTFields) therapy plus first-line chemotherapy gemcitabine is tolerable and safe in patients with advanced pancreatic cancer. The first cohort of the prospective, single-arm study included 20 patients with advanced pancreatic cancer whose tumors could not be removed surgically and who had not received chemotherapy or radiation therapy prior to the clinical trial. The primary endpoint measured the incidence and severity of treatment-related adverse events. As a result of TTFields therapy, 10 patients experienced treatable contact dermatitis. No serious adverse events related to TTFields were reported. Fourteen patients reported serious adverse events unrelated to TTFields therapy. In relation to these reported results for gemcitabine alone, PANOVA patients who received TTFields therapy plus first-line gemcitabine experienced a median progression free survival of 8.3 months compared to 3.7 months, a median overall survival of 14.9 months compared to 6.7 months and a median one-year survival of 55% compared to 22%. Thirty percent of the evaluable tumors had partial responses compared to 7% with gemcitabine alone and another 30% had stable disease. The PANOVA trial includes a second cohort testing TTFields plus gemcitabine and nab-paclitaxel in an additional 20 patients. Based on these data, the company will accelerate planning of a phase III clinical trial in pancreatic cancer. 

---


Delivery Method

TTFields are generated via pairs of transducers arrays placed directly on the skin’s surface in the region surrounding the tumor. The delivery system is portable and is designed to allow patients to go about their daily activities while receiving treatment

Novocure a publié les résultats d'un essai de phase II montrant la tumeur Traitement Fields (TTFields) Thérapie ainsi que la première ligne de chimiothérapie gemcitabine est tolérable et sûre chez les patients atteints d'un cancer du pancréas avancé. La première cohorte de l'étude prospective, à un seul bras inclus 20 patients atteints d'un cancer avancé du pancréas dont les tumeurs ne pouvaient pas être enlevés chirurgicalement et qui n'a pas reçu de chimiothérapie ou de la radiothérapie avant l'essai clinique. Le critère principal mesuré l'incidence et la sévérité des effets indésirables liés au traitement. À la suite d'un traitement TTFields, 10 patients ont présenté une dermatite de contact et ont pu être traités. Aucun événement indésirable grave lié au TTFields ont été signalés. Quatorze patients ont rapporté des effets indésirables graves non liés à la thérapie TTFields. En ce qui concerne ces résultats rapportés pour la gemcitabine seule, les patients Panova qui ont reçu une thérapie TTFields plus la première ligne gemcitabine a connu une survie sans progression médiane de 8,3 mois contre 3,7 mois, une médiane de survie globale de 14,9 mois contre 6,7 mois et une médiane la survie -Année de 55% par rapport à 22%. Trente pour cent des tumeurs évaluables avait des réponses partielles par rapport à 7% avec la gemcitabine seule et 30% avaient une maladie stable. Le test Panova comprend un second de test de cohorte TTfields, plus gemcitabine et nab-paclitaxel dans 20 autres patients. Sur la base de ces données, la société va accélérer la planification d'un essai clinique de phase III dans le cancer du


On peut consulter aussi http://www.novocure.com/ pour plus d'informations

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 13 Avr 2016 - 18:43

Une importante étude montre que le redoutable cancer du pancréas est en réalité quatre maladies distinctes, possédant chacune des troubles génétiques différents. Il s’agit d’une découverte majeure, qui ouvre la voie à une amélioration du traitement de ce cancer trop souvent mortel.

Le cancer du pancréas est la ­quatrième cause de mortalité par cancer dans les ­sociétés industrialisées et pourrait même devenir la deuxième en importance d’ici 20301.

Un obstacle majeur au traitement du cancer du pancréas est que cette maladie se développe ­généralement de façon insidieuse, sans signes particuliers, et qu’elle est déjà parvenue à un stade trop avancé lorsqu’apparaissent les ­premiers symptômes (jaunisse, amaigrissement, fatigue, douleur à l’abdomen ou au dos). La chirurgie demeure la seule véritable option pour guérir les patients, mais moins de 20 % d’entre eux peuvent être opérés, car la maladie s’est déjà propagée dans les tissus ­environnants (foie, ganglions).

L’identification des facteurs qui ­gouvernent cette progression du cancer du pancréas est donc d’une grande ­importance pour identifier de nouvelles ­cibles thérapeutiques, de même que pour élaborer des tests diagnostiques capables de ­détecter sa présence avant qu’il ne soit trop tard.

Quatre maladies différentes

Pour y arriver, une collaboration de savants australiens et britanniques a entrepris la tâche herculéenne d’analyser l’ensemble du matériel génétique provenant de 456 tumeurs du pancréas (adénocarcinomes ductaux)2.

Après sept années de travail, l’avalanche de données accumulées par les scientifiques a permis de constater que le cancer du pancréas est une ­maladie beaucoup plus complexe que prévu et qui utilise plusieurs combinaisons différentes de gènes défectueux pour progresser.

Grâce à cette analyse systématique, on sait maintenant que ce qu’on ­appelle ­aujourd’hui «cancer du pancréas» est en ­réalité constitué de quatre maladies complètement distinctes: par exemple, certains sous-types de cancer pancréatique contiennent des ­mutations ­normalement associées au cancer du ­côlon ou à certaines leucémies, tandis que d’autres sont très ­similaires à certains cancers du ­poumon et de la vessie.

Il s’agit d’une découverte importante, car certains traitements existent contre ces cancers et pourraient donc améliorer le pronostic des ­patients touchés par un cancer du pancréas.

À moyen terme, l’identification du type de cancer pancréatique présent chez un patient donné (le génotypage) pourrait donc permettre de mieux cibler la tumeur et améliorer ainsi le ­pronostic du patient.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Dim 10 Avr 2016 - 15:57

J'ai trouvé par hasard un article sur un homme au Québec qui avait un cancer de la langue et de la gorge et à qui on offrait une chirurgie et des traitements habituels qu'il refusait, en fouillant sur internet il a trouvé quelque chose et est allé se le faire prescrire à Toronto. Or le gars semble avoir guéri quasi miraculeusement de son cancer ! J'ai fouillé un peu et le médicament semble s'appliquer à beaucoup de cancers, pas toujours avec la même efficacité hélas ! mais il peut servir on dirait à amoindrir le mal, il joue sur les OGF, les opioids growth facteur alors on voit que ça a la même racine que opium etc. J,ai été surpris parce que le premier site sur lequel je suis tombé, c'était un site où des gars discutaient comment préparé leur médication qu'il prenait avant d'aller au lit. Je laisse un peu de renseignements que j'ai pris à différents endroits sur le médicament en question, naltrexone. La vidéo explique le processus ssez bien, je ne traduis pas mais c'est assez facile à comprendre avec l'animation.  

N.B J'ai enlevé une vidéo qui semblait faire problème entk pour mon ordi mais pour les gens qui veulent la voir c'est sur youtube en cherchant avec le nom du médicament ça devrait être possible de la retrouver à cette adresse : https://www.youtube.com/watch?v=z0p0ykSzy9o



RE: Alpha lipoic acid / naltrexone protocol for pancreatic cancer

---
Does anyone have the protocol for using alpha lipoic acid and low dose naltrexone to treat or suppress pancreatic cancer ?

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Brad, I am on this protocol and what I do is dissolve 1 50 mg tablet in 50 ML of water (or 2 tabs in 100 ML of water), shake well and then take 4 ML each night at bedtime.  I use a small plastic syringe to uptake the fluid and just squirt it into my mouth.  Tastes horrible.  I take two 300 mg tabs of alpha lipoic acid each day.  I also highly recommend Capsol-T if you are post surgery and post chemo and just want to clean up the "cancer dirt" left over.  Best thing in the world.  Good luck!

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Brad, je suis sur ce protocole et ce que je fais c'est de dissoudre 1 50 mg comprimé dans 50 ml d'eau (ou 2 onglets dans 100 ml d'eau), bien agiter et ensuite prendre 4 ML chaque soir au coucher. J'utilise une petite seringue en plastique à l'absorption du fluide et juste gicler dans ma bouche. Goûts horrible. Je prends deux 300 tabs mg d'acide alpha-lipoïque chaque jour. Je recommande aussi fortement Capsol-T si vous êtes une chirurgie et un poste chimio et que vous voulez juste nettoyer la «saleté de cancer» qui reste. La meilleure chose dans le monde. Bonne chance!

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Thank you for the information. I am also looking for the dilution and rate of flow for using alpha lipoic acid Iv. I have found the dose to be 600mg Iv twice a week but need specifics on administration. Ie 600mg in 50 ml normal saline and administer over 30 minutes ect.

https://www.cancercompass.com/message-board/message/all,84698,0.htm

---

Published Data -OGF (opioid growth factor)

Zagonet al. have studied OGF extensively

Found to kill colon
1
, pancreas
2
, squamous cell
3
,
neuroblastoma
4
, renal cell
5
, triple neg. breast
6
,
ovarian cancers
7
(
in vitro
)

Phase 1 human trial of i.v.OGF in 16 pancreatic
cancer patients showed improved survival over
standard 5-FU or gemcitabine chemo, with good pain control

Il y a eu un essai sur les O.G.F. en plus du standard de chimio habituel sur des humains avec le cancer du pancréas et cela a montré une survie améliorée avec un bon contrôle de la douleur. 

http://medicorcancer.com/wp-content/uploads/LDN-RT-2016-Presentation-Full-Size.pdf

---


http://www.canceractive.com/cancer-active-page-link.aspx?n=3660

There were two NIH-supported clinical trials of naltrexone in cancer patients: One at the University of Minnesota for patients with breast cancer (1) (now terminated) and the other at Duke University with glioma patients (2).

But the meeting heard from two experts in the subject who had also conducted research already with patients. Namely Dr. Burton Berkson, an integrative medicine physician and Ph.D. in Biological Sciences, and Adjunct Professor at New Mexico State University and Dr. Renee N. Donahue, Research Fellow in the Laboratory of Tumor Immunology and Biology at the NCI Center for Cancer Research, about her pre-clinical research on the efficacy and proposed mechanism of action of LDN for the treatment of cancer

Dr. Farah Zia, Director of OCCAM’s Case Review and Intramural Science Program, noted, “The cases being presented today by Dr. Berkson were submitted and given rigorous scientific evaluation under the NCI Best Case Series (BCS) protocol. The ultimate goal of the BCS is to identify those complementary and alternative medicine (CAM) interventions that have enough evidence to support NCI-initiated research.”

LDN costs just $15 a month.

Dr. Berkson, (Burt Berkson), originally used ALA to treat people with liver damage resulting from Hepatitis C or mushroom damage. In this meeting he presented 7 case studies of his own where he had used both Intravenous and oral ALA plus oral LDN along with an alkaline diet, supplements and lifestyle programs. He backed this with a number of studies from Europe.

Having learned about LDN from a patient he has been using it successfully to treat Rheumatoid Arthritis and cancer.

Dr. Donahue presented her research from her time as a Doctoral Graduate at Penn State College of Medicine, where she worked with Drs. Ian Zagon and Patricia McLaughlin. Their main focus was the role of a peptide called OGF (opioid growth factor)  in cancer and auto-immune disease, but they showed that low dose LDN blocked cell proliferation when used with OGF. However, she pointed out that high doses can cause cell proliferation with OGF blocker. LDN acts as an opioid receptor antagonist. LDN blocks DNA synthesis. Her work was done in vitro and with ‘nude’ mice, where the tumours had less blood vessels.

Dr. Donahue presented her research from her time as a Doctoral Graduate at Penn State College of Medicine, where she worked with Drs. Ian Zagon and Patricia McLaughlin. Their main focus was the role of a peptide called OGF in cancer and auto-immune disease, but they showed that low dose LDN blocked cell proliferation when used with OGF. However, she pointed out that high doses can cause cell proliferation with OGF blocker. LDN acts as an opioid receptor antagonist. LDN blocks DNA synthesis. Her work was done in vitro and with ‘nude’ mice, where the tumours had less blood vessels.

Work has taken place with pancreatic, ovarian and other cancers. And with chemotherapy drugs such as Taxol and Cisplatin. It is believed that no conflict occurs with such drugs and there may even be some enhancement of activity.

---

Le docteur Donahue a présenté sa recherche en son temps en tant que diplômé de doctorat à Penn State College of Medicine, où elle a travaillé avec le Dr Ian Zagon et Patricia McLaughlin. Leur objectif principal était le rôle d'un peptide appelé OGF dans le cancer et les maladies auto-immunes, mais ils ont montré qu'une faible dose de Naltrexone (LDN) a bloqué la prolifération cellulaire lorsqu'il est utilisé avec OGF. Toutefois, elle a fait remarquer que des doses élevées peuvent provoquer la prolifération des cellules avec un bloqueur d'OGF . LDN agit comme un antagoniste des récepteurs opioïdes. LDN blocs de synthèse d'ADN. Son travail a été effectué in vitro et avec des souris «nude», où les tumeurs avaient moins de vaisseaux sanguins.

Les travaux ont eu lieu avec le cancer du pancréas, de l'ovaire et d'autres cancers. Et avec les médicaments de chimiothérapie tels que le taxol et le cisplatine. On croit qu'aucun conflit ne survient avec de tels médicaments et il peut même être une certaine amélioration de l'activité.

---

The NCI also heard from Dr. Gregory Plotnikoff, of Allina Hospitals System in Minneapolis, Minnesota who reported that his hospital has 36 advanced cancer patients using LDN with and without ALA  in cases where no more orthodox treatments were available to the patients. “The oncologists there are intrigued and anxious to do rigorous trials because they believe that there is something here that they have not seen from any other therapies,” he said.

Dr. Bernard Bihari originally used LDN with cancer patients as long ago as 1999. Although he claimed that he had treated over 450 patients, all of whom had completed available orthodox treatment and were now deemed ‘terminal’ he had seen a positive and long-term benefit in about two thirds of cases. Unfortunately, his paper work and record keeping did not pass rigorous scientific scrutiny as is used by Pharmaceutical companies.

Dr. Burt Berkson now practices with his son, Dr. Arthur Berkson at the New Mexico Integrative Medical Centre.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 5 Avr 2016 - 17:26

The results of an early-stage (phase 1b) clinical trial for pancreatic cancer show that an experimental therapy can control tumors well enough to make some patients eligible for surgery, according to data published in The Lancet Oncology by a Wilmot Cancer Institute investigator.

Since surgery currently provides the best chance for survival of pancreatic cancer, any research that helps to move more patients toward that goal is exciting, said lead author David C. Linehan, director of clinical operations at Wilmot and Chair of Surgery at the University of Rochester Medical Center.

This study is also significant, Linehan said, because there is no consensus on the best way to treat locally advanced pancreatic cancer that cannot immediately be removed. The median five-year survival rate is less than 5 percent. Doctors typically use chemotherapy and combinations of other therapies to try to control the disease.

Linehan's small, phase 1b study enrolled 47 patients with locally advanced pancreatic ductal adenocarcinoma, the most common type. Most patients received an experimental immune-stimulating drug (a pill) developed by Pfizer Inc. known as PF-04136309, plus a standard four-drug chemotherapy regimen. A few received chemotherapy alone. The majority of the patients who received the new drug saw their tumors stop growing and some patients experienced a partial response, which means their tumors shrank by more than 30 percent. One patient's tumors completely disappeared, Linehan said.

Investigators had predicted that only 25 percent of the pancreatic cancer patients taking PF-04136309 would respond--but the trial's response rate was nearly double the rate for people treated with chemotherapy alone. The trial results also concluded that the targeted, experimental drug in combination with chemotherapy was safe and tolerable.

Linehan has agreed to partner with Pfizer to lead a larger, phase 2, randomized trial to further test the drug in patients with metastatic disease, whose prognosis is to survive six to 12 months.

Some patients at the Wilmot Cancer Institute will likely be eligible to participate in the new clinical trial, Linehan said.

Most side effects from PF-04136309 were no worse than with standard chemotherapy, although three patients withdrew from the study due to treatment toxicity, the study authors reported.

Pancreatic cancer has a unique characteristic that's the focus of Linehan's research: Approximately 80 percent of a pancreatic tumor is comprised of cells that are not cancer cells. Many of these non-tumor cells, called tumor-assisted macrophages (or TAMs) play a vital role in promoting cancer and preventing the immune system from attacking cancer cells.

Linehan primarily investigates the TAMs in the dense tissues and cells surrounding pancreatic tumors, often referred to as the "microenvironment." He discovered that patients with pancreatic cancer who also have high levels of TAMs in their tumors are more likely to have a recurrence of cancer after surgery. In earlier mouse studies he found that PF-04136309 blocked the mobilization of these cells. The phase 1b trial confirmed those results.

In the clinical study, researchers also wanted to know if PF-04136309 was hitting the intended molecular target, a receptor known as CCR2 on inflammatory monocytes (the precursors of TAMS). Scientists described in Lancet Oncology the mechanisms by which PF-04136309 inhibits CCR2 and also reduces the number of cells critical for sculpting the harmful microenvironment. When used in combination with chemotherapy, the drug also appeared to galvanize a proper immune response in the patients.

The clinical trial results were initially presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium. ASCO experts not associated with the study were enthusiastic about PF-04136309's potential as a promising new therapy for pancreatic cancer, Linehan said.

Linehan began working with Pfizer at Washington University in St. Louis before joining the University of Rochester School of Medicine and Dentistry in 2014. Study funding was provided by the Washington University/Pfizer Biomedical Collaborative, as well as Linehan's awards from the National Institutes of Health and the Pancreatic Cancer Action Network. Pfizer is also supporting the phase 2 study.


---


Les résultats d'un stade précoce (la phase 1b) d'un essai clinique pour le cancer du pancréas sont qu'une thérapie expérimentale peut contrôler les tumeurs assez bien pour faire des patients admissibles à la chirurgie, selon les données publiées dans The Lancet Oncology par un enquêteur Cancer Institute Wilmot.

Parce que la chirurgie offre actuellement la meilleure chance de survie du cancer du pancréas, toute recherche qui aide à déplacer plus de patients vers ce but est excitant, a déclaré le principal auteur David C. Linehan, directeur des opérations cliniques au Wilmot et président de chirurgie à l'Université de Rochester Centre médical.

Cette étude est aussi importante, dit Linehan, parce qu'il n'y a pas de consensus sur la meilleure façon de traiter le cancer du pancréas localement avancé qui ne peuvent pas être immédiatement retiré. Le taux médian de survie à cinq ans est inférieur à 5 pour cent. Les médecins utilisent généralement la chimiothérapie et des combinaisons d'autres thérapies pour tenter de contrôler la maladie.

La petite étude de phase 1b de Linehan inscrit 47 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas localement avancé, le type le plus commun. La plupart des patients ont reçu un médicament expérimental immunostimulant (une pilule) développée par Pfizer Inc. appelé PF-04136309, en plus d'une chimiothérapie de quatre médicaments standard. Quelques uns ont reçu la chimiothérapie seule. La majorité des patients qui ont reçu le nouveau médicament ont vu leurs tumeurs cessent de croître et certains patients ont connu une réponse partielle, ce qui signifie que leurs tumeurs ont diminué de plus de 30 pour cent. Les tumeurs d'un patient ont complètement disparu, Linehan dit.

Les enquêteurs avaient prédit que seulement 25 pour cent des patients atteints de cancer du pancréas prenant PF-04136309 répondrait - mais le taux de réponse de l'essai était presque le double du taux pour les personnes traitées qu'avec la chimiothérapie seule. Les résultats des essais ont également conclu que le médicament ciblé expérimental en combinaison avec la chimiothérapie était sécuritaire et bien toléré.

Linehan a accepté de collaborer avec Pfizer pour mener une phase 2, randomisée plus importante et pour tester davantage le médicament chez les patients présentant une maladie métastatique, dont le pronostic est de survivre six à 12 mois.

Certains patients de l'Institut du cancer Wilmot seront probablement admissibles à participer au nouvel essai clinique, Linehan dit.

La plupart des effets secondaires de PF-04136309 ne sont pas pire que la chimiothérapie standard, bien que trois patients se sont retirés de l'étude en raison de la toxicité du traitement, ont rapporté les auteurs de l'étude .

Le cancer du pancréas a une caractéristique unique qui est l'objet de la recherche de Linehan: Environ 80 pour cent d'une tumeur pancréatique est composé de cellules qui ne sont pas des cellules cancéreuses. Un grand nombre de ces cellules non tumorales, appelées tumeur assistée par macrophages (ou TAMs) jouent un rôle vital dans la promotion du cancer et empêche le système immunitaire d'attaquer les cellules cancéreuses.

Linehan étudie principalement les TAMs dans les tissus et les cellules environnantes des tumeurs pancréatiques denses, souvent désigné comme le «microenvironnement." Il a découvert que les patients atteints d'un cancer du pancréas qui ont également des niveaux élevés de TAMs dans leurs tumeurs sont plus susceptibles d'avoir une récurrence du cancer après chirurgie. Dans des études antérieures de la souris, il a constaté que le PF-04136309 a bloqué la mobilisation de ces cellules. L'essai de phase 1b a confirmé ces résultats.

Dans l'étude clinique, les chercheurs ont également voulu savoir si le PF-04136309 a été frappé la cible moléculaire auquel il était destiné, un récepteur connu sous le nom CCR2 sur les monocytes inflammatoires (les précurseurs de TAMS). Les scientifiques décrits dans le Lancet Oncology les mécanismes par lesquels PF-04136309 inhibe CCR2 et réduit le nombre de cellules critiques pour sculpter le microenvironnement dangereux aussi. Lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec une chimiothérapie, le médicament est également apparu galvaniser une réponse immunitaire adéquate chez les patients.

Les résultats des essais cliniques ont été initialement présentés à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium. les experts de l'ASCO non associés à l'étude étaient enthousiastes à propos du potentiel de PF-04136309, un nouveau traitement prometteur pour le cancer du pancréas, a dit Linehan.

Linehan qui a commencé à travailler avec Pfizer à l'Université de Washington à St. Louis avant de rejoindre l'Université de Rochester School of Medicine et de dentisterie dans le financement de l'étude 2014. a été fourni par l'Université de Washington / Pfizer biomédicale en collaboration. Pfizer soutient également l'étude de phase 2.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 9 Mar 2016 - 14:49

What do cancer cells and a runny nose have in common? The answer is mucus; and researchers at the Stephenson Cancer Center at the University of Oklahoma have shown it may hold the key to making cancer treatment better.

Most of us know about the thick, gooey stuff we blow from our noses when we have a cold. In that instance, mucus protects the normal tissue in the nose from drying out and helps the body recognize and fight off invaders like bacteria and viruses.

Mucus also has been shown to play a role in cancer's resistance to chemotherapy drugs, shielding cancer cells from the very drugs intended to kill them, thereby allowing the cancer cells to grow and multiply rapidly. Now, researchers at the Stephenson Cancer Center have identified a way to potentially break through that defense when it comes to pancreatic cancer.

"Pancreatic cancer is a lethal disease, and its management is an ongoing challenge," said Principal Investigator Altaf Mohammed, Ph.D., assistant professor of Internal Medicine with the OU College of Medicine. "Pancreatic cancer is the fourth leading cause of deaths due to cancer in the United States. It is a highly aggressive cancer that is usually diagnosed at an advanced stage and has the worst prognosis of any malignancy."

Almost 49,000 people in the United States will be diagnosed with it this year alone, according to estimates from the American Cancer Society. For those patients diagnosed with pancreatic cancer, the prognosis generally is not good. The five-year survival for patients is less than 7 percent, largely due to the cancer's resistance to chemotherapy.

The Stephenson Cancer Center team has identified a gene target called GCNT3 that may offer promise in improving the treatment of pancreatic cancer. GCNT3 plays an important role in the biosynthesis of mucins, a principal component of mucus.

"The mucins appear to somehow shield the cancer cells, making them resistant to chemotherapy," said C.V. Rao, Ph.D., Professor of Internal Medicine and Director of Center for Cancer Prevention and Drug Development at the Stephenson Cancer Center.

"GCNT3 is minimally expressed in the normal pancreas, but our research showed that it is significantly overexpressed during the development of pancreatic cancer," said Mohammed. "This overexpression correlates to excessive mucin production, rapid tumor growth and reduced patient survival."

Rao explained the mucins effectively form a mesh that functions as shield keeping chemotherapy drugs and the body's own immune system from killing the cancer cells. There are many mucins involved in this process, but they found GCNT3 was involved in the function of many of them. Thus, by targeting that single gene, they theorized they might effectively shut down multiple mucins at once, breaking down cancer's protective barrier.

The team utilized talniflumate, a molecule that has been used to regulate mucus production in cystic fibrosis, asthma and other diseases. Researchers evaluated the molecule's impact on their gene target.

"We determined that talniflumate effectively binds to GCNT3. Use of talniflumate was shown to reduce mucin synthesis during the development of pancreatic cancer in laboratory models," Mohammed said.

In addition, he added the molecule appears to boost the body's own tumor-fighting abilities.

The findings may point to a potential new therapy -- one that might be used in combination with chemotherapy to help current cancer-fighting drugs be more effective against pancreatic cancer. Mohammed said the work also is critically important to understanding the mechanisms involved in pancreatic cancer tumor growth and to developing new targeted therapies.


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Qu'est-ce que les cellules cancéreuses et un écoulement nasal ont en commun? La réponse est le mucus; et des chercheurs du Centre du cancer Stephenson à l'Université de l'Oklahoma ont montré que cela peut détenir la clé pour rendre le traitement du cancer meilleur.

La plupart d'entre nous connaissons l'épaisseur, des trucs gluants que nous soufflons de nos nez quand nous avons un rhume. Dans ce cas, le mucus protège le tissu normal dans le nez de se dessécher et aide le corps à reconnaître et à combattre les envahisseurs comme les bactéries et les virus.

Le mucus a également été démontré comme jouant un rôle dans la résistance du cancer à des médicaments de chimiothérapie, protégeant les cellules cancéreuses des médicaments destinés à les tuer, ce qui permet aux cellules cancéreuses de croître et de se multiplier rapidement. Maintenant, les chercheurs du Centre du cancer Stephenson ont identifié un moyen de briser éventuellement par ce moyen de défense le cancer du pancréas.

"Le cancer du pancréas est une maladie mortelle, et sa gestion est un défi permanent», a déclaré chercheur principal Altaf Mohammed, Ph.D., professeur adjoint de médecine interne à l'Ordre OU de médecine. "Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès dus au cancer aux Etats-Unis. C'est un cancer très agressif qui est habituellement diagnostiqué à un stade avancé."

Près de 49.000 personnes aux Etats-Unis seront diagnostiqués avec ce cancer en cette seule année, selon les estimations de l'American Cancer Society. Pour les patients diagnostiqués avec un cancer du pancréas, le pronostic est généralement pas bon. La survie à cinq ans pour les patients est inférieur à 7 pour cent, principalement en raison de la résistance du cancer à la chimiothérapie.

L'équipe Stephenson Cancer Center a identifié une cible de gène appelé GCNT3 qui peut offrir une promesse dans l'amélioration du traitement du cancer du pancréas. GCNT3 joue un rôle important dans la biosynthèse des mucines, le composant principal du mucus.

"Les mucines semblent protéger en quelque sorte les cellules cancéreuses, ce qui les rend résistantes à la chimiothérapie", a déclaré C.V. Rao, Ph.D., professeur de médecine interne et directeur du Centre pour la prévention du cancer et le développement des médicaments au centre de Cancer Stephenson.

"Le GCNT3 est peu exprimé dans le pancréas normal, mais nos recherches ont montré qu'il est significativement surexprimé pendant le développement du cancer du pancréas", a déclaré Mohammed. «Cette surexpression est corrélée à la production de mucine excessive, la croissance rapide de la tumeur et la survie réduite des patients."

Rao a expliqué que les mucines forment effectivement un maillage qui fonctionne comme un bouclier contre les médicaments de chimiothérapie et contre le propre système immunitaire du corps qui veut tuer les cellules cancéreuses. Il y a beaucoup de mucines impliquées dans ce processus, mais ils ont trouvé que GCNT3 a été impliqué dans la fonction d'un grand nombre d'entre elles. Ainsi, en ciblant ce gène unique, ils ont émis l'hypothèse qu'ils pourraient effectivement fermer plusieurs mucines à la fois, et briser la barrière protectrice de cancer.

L'équipe a utilisé talniflumate, une molécule qui a été utilisée pour réguler la production de mucus dans la fibrose kystique, l'asthme et d'autres maladies. Les chercheurs ont évalué l'impact de la molécule sur leur gène cible.

"Nous avons déterminé que talniflumate se lie efficacement à GCNT3. L'utilisation de talniflumate a été montré pour réduire la synthèse de la mucine au cours du développement du cancer du pancréas dans les modèles de laboratoire", a déclaré Mohammed.

En outre, a-t-il ajouté la molécule semble augmenter ses propres capacités de combat de la tumeur.

Les résultats peuvent pointer vers une nouvelle thérapie potentielle - celle-ci  pourrait être utilisée en combinaison avec la chimiothérapie pour aider les médicaments anticancéreux actuels pour qu'ils soient plus efficaces contre le cancer du pancréas. Mohammed dit que le travail est également d'une importance cruciale pour la compréhension des mécanismes impliqués dans la croissance des tumeurs du cancer du pancréas et pour développer de nouvelles thérapies ciblées.



Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t2370-l-importance-de-l-environnement-pour-la-cellule-cancereuse

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Dim 6 Mar 2016 - 19:33

Des chercheurs montréalais ont fait une découverte importante concernant le cancer du pancréas, une maladie dont le traitement a peu progressé depuis 40 ans. Leur découverte pourrait mener à terme à la conception de nouveaux médicaments contre ce cancer relativement rare.

« Nous avons observé qu'une molécule importante pour la suppression des tumeurs dans le pancréas est moins présente quand il y a un cancer », explique Frédérick Mallette, chercheur en immuno-oncologie au centre de recherche de l'hôpital Maisonneuve-Rosemont et auteur principal d'une étude sur laquelle le médecin et son équipe travaillent depuis plus de deux ans et qui est publiée dans la revue Cell Reports. « Nous devons maintenant comprendre ce qui mène à la baisse de l'abondance de cette molécule. »

La molécule en question s'appelle « miR-137 ». Elle sert à activer un réseau d'élimination des cellules cancéreuses dans le pancréas. Cette molécule est aussi présente dans d'autres régions du corps.

« C'est une découverte en recherche très, très fondamentale, mais elle est importante parce qu'on ne connaît pas très bien le cancer du pancréas, dit le chercheur montréalais. Il était un peu négligé, mais il est devenu un sujet chaud ces dernières années parce que le taux de survie du cancer du pancréas ne s'est pas vraiment amélioré depuis 40 ans. Et le gène qu'active miR-137 joue aussi un rôle dans d'autres cancers, comme celui du . »

À peine 8 % des patients atteints d'un cancer du pancréas vont survivre plus de cinq ans. À titre de comparaison, il est de 96 % chez les personnes atteintes d'un cancer de la prostate, de 88 % dans les cas de cancer du sein et de 17 % pour les cancers du poumon, ce dernier étant l'un des plus coriaces.

La Société canadienne du cancer note par ailleurs que le taux moyen des gens qui passent le cap des cinq ans de survie est passé de 56 à 63 % pour l'ensemble des cancers de 1994 à 2008.

Est-il possible que miR-137 ne soit pas le principal coupable de la résistance très élevée du cancer du pancréas aux traitements ? « Oui, mais dans nos modèles de culture cellulaire, on a une très bonne réponse des cellules du cancer du pancréas, explique M. Mallette. Il faudra évidemment voir pour les modèles in vivo », chez la souris puis chez l'homme.

Dans l'immédiat, le chercheur et son équipe vont vérifier si certaines voies de régulation du miR137, mises au jour durant ses recherches, expliquent comment le cancer parvient à réduire cette molécule au silence.

Il y a un autre article plus bas qui parle de cette même découverte qui pourrait se révéler importante...

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Lun 29 Fév 2016 - 16:02

Many facets of the immune system can be manipulated to combat cancer, including macrophages, an immune cell subset that is commonly associated with aiding tumor growth. In a new preclinical study in Cancer Discovery, researchers from the Abramson Cancer Center (ACC) at the University of Pennsylvania have uncovered the poorly understood mechanics of how macrophages can be "re-educated" by an experimental immune therapy to help tear down the scaffolding that surrounds and protects pancreas cancer from chemotherapy.

The study, led by Gregory L. Beatty, MD, PhD, an assistant professor of Hematology/Oncology at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and the ACC, defines the key steps necessary to redirect macrophages to attack the walls around the tumor, known as the microenvironment.

"We've unraveled some of the complex, bidirectional messaging between a tumor and its microenvironment. We've learned how antibodies that target a cell surface molecule called CD40 work with the immune system to tear back that wall," said Beatty. "Additionally, our findings identify a novel role for CD40 antibodies -- as a 'lead-in' therapy to enhance the efficacy of chemotherapy and possibly other biological treatments for pancreatic cancer."

In 2016, the Pancreatic Cancer Action Network and the American Association for Cancer Research reported that the five-year survival rate for pancreatic cancer patients went from 5 to 6 percent, a small, though welcomed increase that still underscores the need for improved therapies. Also last month, it was reported that pancreatic cancer, for the first time, will take more lives than breast cancer in 2016.

A 2011 study from Penn published in Science previously demonstrated CD40's ability to re-educate the monocytes and macrophages in the blood and tissue to break down the tumor microenvironment in both humans and mice; however, the biology behind that mechanism and the therapeutic implications remained unclear.

In that initial study, a team of researchers also led by Beatty, were surprised to see CD40 antibodies stimulate macrophages to attack pancreatic cancer because they had historically been thought to work by activating T-cells. However, the team detected no role for T cells.

Using mouse models in the new study, the team has now identified a role for several factors, including chemokine ligand 2 (CCL2) and interferon gamma (IFN-), that are released by the immune system after treatment with CD40 antibodies, and cooperate to redirect macrophages to attack cancer. Whereas CCL2 is required for facilitating macrophage infiltration into tumors, IFN-γ is necessary to "re-educate" tumor-infiltrating macrophages to induce the release of key metalloproteinases, which are enzymes capable of degrading the fibrotic scaffold that surrounds and protects tumors from chemotherapy. This complex cascade of events is ultimately what leads to fibrosis degradation, the researchers found.

The findings also point to the optimal time to deliver CD40 antibodies for enhancing the benefit of gemcitabine, a standard chemotherapy used in the treatment of pancreatic cancer. The team found that the fibrotic scaffold of tumors remained degraded after CD40 treatment for approximately one week, raising the possibility that chemotherapy may be more efficacious during this therapeutic window.

The timing of delivery of a CD40 agonist and chemotherapy is critical, the authors said. Mice treated with gemcitabine two days after receiving CD40 antibodies were found to poorly tolerate chemotherapy and had significant weight loss, with 30 percent mortality. However, when chemo was administered five days after CD40, it was both well-tolerated and produced promising clinical activity marked by tumor cell death and shrinkage. This finding demonstrates the potential of CD40 antibodies to improve the efficacy of chemotherapy -- a finding that may best explain the promising clinical results seen in the 2011 report, said Beatty.

"Together, we believe that this data supports further investigation of therapeutics that redirect monocytes and macrophages, rather than depleting them. Macrophages can be very potent killers of cancer. Since keeping them out of tumors is a challenge, why not harness their recruitment? This may be the Achilles heel of pancreatic cancer," Beatty said. "Now that we better understand this biology, we are hopeful that our findings will spark further clinical interest and a path forward to test this treatment approach in patients."

Co-authors on the study include Kristen B. Long, Whitney L. Gladney, Graham M. Tooker, Kathleen Graham, and Joseph A. Fraietta, all from the division of Hematology/Oncology at Penn and the Abramson Cancer Center.

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De nombreux aspects du système immunitaire peuvent être manipulés pour lutter contre le cancer, y compris les macrophages, un sous-ensemble de cellules immunitaires qui est couramment associée au fait d'aider la croissance tumorale. Dans une nouvelle étude préclinique dans le "cancer Discovery", les chercheurs du Abramson Cancer Center (ACC) à l'Université de Pennsylvanie ont explicité les mécanismes mal compris de la façon dont les macrophages peuvent être «rééduqués» par une thérapie immunitaire expérimentale pour aider à démolir l'échafaudage qui entoure et protège le cancer du pancréas, de la chimiothérapie.

L'étude définit les étapes clés nécessaires pour réorienter les macrophages pour attaquer les murs autour de la tumeur, connus comme le microenvironnement.

«Nous avons démêlé une partie de la messagerie bidirectionnelle complexe entre une tumeur et son microenvironnement. Nous avons appris comment les anticorps qui ciblent une molécule de surface cellulaire appelée CD40 travaille avec le système immunitaire pour déchirer ce mur», a déclaré Beatty. "En outre, nos résultats permettent d'identifier un nouveau rôle pour les anticorps CD40 - comme une thérapie« lead-in »pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et éventuellement d'autres traitements biologiques pour le cancer du pancréas."

Une étude de Penn 2011 publiée dans Science précédemment a démontré la capacité de CD40 pour rééduquer les monocytes et les macrophages dans le sang et les tissus pour briser le microenvironnement de la tumeur chez les humains et les souris; cependant, la biologie derrière ce mécanisme et les implications thérapeutiques restait incertaine.

Dans cette première étude, une équipe de chercheurs a également mené par Beatty, ont été surpris de voir des anticorps CD40 stimuler les macrophages pour attaquer le cancer du pancréas parce qu'ils avaient historiquement été imaginés travaillant en activant les cellules T. Cependant, l'équipe n'a détecté aucun rôle pour les cellules T.

En utilisant des modèles de souris dans la nouvelle étude, l'équipe a identifié un rôle pour plusieurs facteurs, y compris le chimiokine ligand 2 (CCL2) et l'interféron gamma (IFN-γ), qui sont libérés par le système immunitaire après le traitement avec des anticorps CD40, et qui coopérent pour rediriger les macrophages pour attaquer le cancer. Considérant que CCL2 est nécessaire pour faciliter l'infiltration des macrophages dans les tumeurs, l'IFN-γ est nécessaire pour "rééduquer" les macrophages infiltrant les tumeurs pour induire la libération de métalloprotéinases clés, qui sont des enzymes capables de dégrader l'échafaud fibrotique qui entoure et protège les tumeurs de la chimiothérapie . Cette cascade complexe d'événements est finalement ce qui conduit à la dégradation de la fibrose, ont trouvé les chercheurs.

Les résultats soulignent également le moment optimal pour délivrer les anticoprs CD40 pour améliorer le bénéfice de la gemcitabine, une chimiothérapie standard utilisé dans le traitement du cancer du pancréas. L'équipe a constaté que l'échafaudage fibrotique des tumeurs est restée dégradée après le traitement de CD40 pendant environ une semaine, soulevant la possibilité que la chimiothérapie puisse être plus efficace au cours de cette fenêtre thérapeutique.

Le moment de la livraison d'un agoniste de CD40 et de la chimiothérapie est critique, selon les auteurs. Les souris traitées avec de la gemcitabine deux jours après avoir reçu des anticorps CD40 ont mal toléré la chimiothérapie et ont eu une perte de poids significative, avec une mortalité de 30 pour cent. Cependant, lorsque la chimiothérapie a été administré cinq jours après le CD40, les souris ont bien toléré et cela a produit une activité clinique prometteuse marquée par la mort des cellules tumorales et leur retrait. Cette découverte démontre le potentiel d'anticorps CD40 pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie - une constatation qui peut mieux expliquer les résultats cliniques prometteurs observés dans le rapport de 2011, a déclaré Beatty.

«Ensemble, nous croyons que ces données soutient une enquête plus approfondie de la thérapeutique qui redirigent les monocytes et les macrophages, plutôt que de les épuiser. Les macrophages peuvent être des tueurs très puissants de cancer. Parce que les garder hors des tumeurs est un défi, pourquoi ne pas exploiter leur recrutement? Cela peut être le talon d'achille du cancer du pancréas ", a déclaré Beatty. "Maintenant que nous comprenons mieux cette biologie, nous espérons que nos résultats suscitera davantage d'intérêt clinique et une voie à suivre pour tester cette approche de traitement chez les patients."


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 25 Fév 2016 - 13:30

Pancreatic cancer carries a very bleak prognosis for patients. However, a recent breakthrough by two research teams, including one at the Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CIUSSS-EST, Montreal) and University of Montreal, has opened the door to a better understanding of the molecular mechanisms that cause this cancer to develop.

This biomedical research conducted jointly by the groups of Dr. Frédérick Antoine Mallette (Université de Montréal / Centre de Recherche HMR) and Dr. Stéphane Richard (McGill University / Lady Davis Institute for Medical Research) and that was published in Cell Reports has shown that pancreatic tumours often lose the ability to express a small ribonucleic acid molecule called miR-137. This molecule induces a defence mechanism called cellular senescence, which keeps cancer cells in check. The loss of miR-137 works in conjunction with various mutations frequently observed in pancreatic tumours to trigger uncontrolled cell growth and then cancer.

"It is essential that we better understand the mechanisms that lead to the loss of miR-137 expression. Once we do, we can create therapeutic strategies to treat and prevent pancreatic cancer," said Dr. Frédérick Antoine Mallette.

This joint research study by doctoral student Mathieu Neault has also demonstrated that restoring normal miR-137 levels in pancreatic cancer cells has a protective effect, as doing so induces senescence and stops the cells from spreading.

A relentless cancer

In 2015, approximately 4800 people received a diagnosis of pancreatic cancer, and nearly 4600 Canadians succumbed to this terrifying disease. Although this cancer is the 12th highest in terms of incidence, it is 4th highest in cancer-related mortality. Survival rates for pancreatic cancer haven't improved in the past 40 years. This is why we urgently need to clarify the mechanisms of this cancer to find new therapeutic avenues that will change these grim statistics.

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Le cancer du pancréas porte un pronostic très sombre pour les patients. Cependant, une récente percée par deux équipes de recherche, dont un à l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CIUSSS-Est, Montréal) et de l'Université de Montréal, a ouvert la porte à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui causent le développement de ce cancer.

Cette recherche biomédicale menée conjointement par les groupes de Dr. Frédérick Antoine Mallette (Université de Montréal / Centre de Recherche HMR) et le Dr Stéphane Richard (McGill Institut universitaire / Lady Davis pour la recherche médicale) et a été publié dans Cell Reports a montré que tumeurs pancréatiques perdent souvent la capacité d'exprimer une petite molécule d'acide ribonucléique appelé miR-137. Cette molécule induit un mécanisme de défense appelé sénescence cellulaire, ce qui maintient les cellules cancéreuses en échec. La perte de miR-137 fonctionne en conjonction avec diverses mutations observées fréquemment dans les tumeurs pancréatiques pour stimuler la croissance cellulaire incontrôlée et le cancer.

"Il est essentiel que nous puissions mieux comprendre les mécanismes qui conduisent à la perte d'expression de miR-137. Une fois que nous aurons fait cela, nous pourrons créer des stratégies thérapeutiques pour traiter et prévenir le cancer du pancréas", a déclaré le Dr Frédérick Antoine Mallette.

Cette étude conjointe de la recherche en doctorant Mathieu Neault a également démontré que la restauration de miR-137 à des niveaux normaux dans les cellules du cancer du pancréas a un effet protecteur, car cela induit la sénescence et empêche les cellules de se propager.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 25 Fév 2016 - 9:34

C'est un article qui parle de la même étude dont l'article précédent parle (en date d'hier) mais je le trouve mieux fait, moins compliqué. Il vulgarise mieux la matière sans trop de mots compliqués je trouve...

An international team led by Australian researchers has studied the genetics of pancreatic cancer, revealing it is actually four separate diseases, each with different genetic triggers and survival rates, paving the way for more accurate diagnoses and treatments.

The significant findings also include 10 genetic pathways at the core of transforming normal pancreatic tissue into cancerous tumours. Some of these processes are related to bladder and lung cancers, opening up the possibility of using treatments for these cancers to also treat pancreatic cancer.

The study was led by Prof Sean Grimmond, formerly of The University of Queensland's Institute for Molecular Bioscience (IMB), now the Director of Research & The Bertalli Chair in Cancer Medicine, University of Melbourne Centre for Cancer Research.

Published in the international journal Nature, the research team included Professor Andrew Biankin from the Garvan Institute of Medical Research and the University of New South Wales and bioinformatician Dr Nicola Waddell, now based at QIMR Berghofer Medical Research.

Over seven years, scientists analysed the genomes of 456 pancreatic tumours to determine the core processes that are damaged when normal pancreatic tissues change into aggressive cancers.

Professor Grimmond said there was an urgent need for more knowledge about the genetic causes of pancreatic cancer, with most patients only living a few months after diagnosis and the condition predicted to become the second most common cancer in Western countries within a decade.

"We identified 32 genes from 10 genetic pathways that are consistently mutated in pancreatic tumours, but further analysis of gene activity revealed four distinct subtypes of tumours," Professor Grimmond said.

"This study demonstrates that pancreatic cancer is better considered as four separate diseases, with different survival rates, treatments and underlying genetics.

"Knowing which subtype a patient has would allow a doctor to provide a more accurate prognosis and treatment recommendations.

Importantly Professor Grimmond said there are already cancer drugs, and drugs in development, that can potentially target the parts of the 'damaged machinery' driving pancreatic cancers to start.

For example some strains of pancreatic cancer are unexpectedly associated with mutations normally associated with colon cancer or leukemia and for which experimental drugs are available or in development. Other pancreatic cancers bear strong similarities to some bladder and lung cancers and we can start to draw on that knowledge to improve treatments," he says.

In a world first, the team performed an integrated genomic analysis, meaning they combined the results of several techniques to examine not only the genetic code, but also variations in structure and gene activity, revealing more information than ever before about the genetic damage that leads to pancreatic cancer.

This study builds on earlier studies performed by the team as part of the International Cancer Genome Consortium (ICGC).


---


Une équipe internationale menée par des chercheurs australiens a étudié la génétique de cancer du pancréas, révèle que c'est en fait quatre maladies distinctes, chacune avec différents déclencheurs génétiques et des taux de survie différents, ouvrant la voie à des diagnostics et des traitements plus précis.

Les résultats significatifs comprennent également 10 voies génétiques à la base de la transformation de tissu pancréatique normale dans des tumeurs cancéreuses. Certains de ces procédés sont liés à des cancers de la et du , ouvrant la possibilité d'utiliser des traitements de ces cancers à traiter également le cancer du .

L'étude a été dirigée par le professeur Sean Grimmond, anciennement de l'Institut universitaire de Queensland for Molecular Bioscience (IMB), maintenant le directeur de la recherche et du président Bertalli en médecine du cancer, Université de Melbourne Centre for Cancer Research.

Publié dans la revue internationale Nature, l'équipe de recherche comprenait le professeur Andrew Biankin de l'Institut Garvan de la recherche médicale et de l'Université de New South Wales et bio-informaticien Dr Nicola Waddell, maintenant basé à QIMR Berghofer recherche médicale.

Pendant plus de sept ans, les scientifiques ont analysé les génomes de 456 tumeurs pancréatiques afin de déterminer les processus fondamentaux qui sont endommagés lorsque les tissus pancréatiques normales se transforment en cancers agressifs.

Le professeur Grimmond dit qu'il y a un besoin urgent de plus de connaissances sur les causes génétiques du cancer du pancréas, avec la plupart des patients ne vivant que quelques mois après le diagnostic et l'état prévu pour devenir le deuxième cancer le plus fréquent dans les pays occidentaux en une décennie.

"Nous avons identifié 32 gènes à partir de 10 voies génétiques qui sont systématiquement mutés dans les tumeurs pancréatiques, mais une analyse plus approfondie de l'activité des gènes a révélé quatre sous-types distincts de tumeurs," a déclaré le professeur Grimmond.

"Cette étude démontre qu'on ferait mieux de considérer le cancer du pancréas comme quatre maladies distinctes, avec des taux de survie, les traitements et la génétique sous-jacents différents aussi.

"Savoir le sous-type d'un patient permettrait à un médecin de fournir un pronostic, des recommnadations et un traitement plus précis.

Surtout Professeur Grimmond dit il y a déjà des médicaments contre le cancer, et des médicaments en développement, qui peuvent potentiellement cibler le coeur de la «machine endommagée" qui conduit le cancer pancréatique en priorité..

Par exemple, certaines souches de cancer du pancréas sont associées à des mutations de manière inattendue normalement associés au cancer du ou à la leucémie et pour lesquelles des médicaments expérimentaux sont disponibles ou en cours de développement. D'autres cancers pancréatiques portent de fortes similitudes avec certains cancers de la vessie et du poumon et nous pouvons commencer à tirer parti de ces connaissances pour améliorer les traitements ", dit-il.

En première mondiale, l'équipe a effectué une analyse génomique intégrée, ce qui signifie qu'ils ont combiné les résultats de plusieurs techniques d'examiner non seulement le code génétique, mais aussi des variations dans la structure et l'activité des gènes, révélant plus d'informations que jamais sur les dommages génétiques qui soutendent un cancer du pancréas.

Cette étude se fonde sur des études antérieures effectuées par l'équipe dans le cadre de l'International Cancer Genome Consortium (ICGC).

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 24 Fév 2016 - 15:49

C'est un article daté d'aujourd'hui qui est compliqué. Des scientifiques font une classification des cancers du pancréas pour pouvoir développé des traitements adaptés à chacune des catégories ou sous-catégories par la suite.

Ils ont identifiés 32 gènes mutés dans 456 cas de cancer du pancréas et regroupés ces 32 gènes dans 10 voies cellulaires. Je me souviens avoir traduit des articles pour les 4 premières de ces voies : KRAS, TGF-β, WNT, NOTCH. les 6 autre n'évoquent rien pour l'instant, mais c'est bien d'avoir le nom de ces coupables pour les repérer dans les articles à l'avenir. Je ne sais pas si ce résumé d'article, peut aider quelqu'un comme un étudiant en médecine mais pour les gens avec moins de connaissances comme moi, j'ai mis les définitions des mots les moins connus m'a-t-il semblé.


Integrated genomic analysis of 456 pancreatic ductal adenocarcinomas identified 32 recurrently mutated genes that aggregate into 10 pathways: KRAS, TGF-β, WNT, NOTCH, ROBO/SLIT signalling, G1/S transition, SWI-SNF, chromatin modification, DNA repair and RNA processing. Expression analysis defined 4 subtypes: (1) squamous; (2) pancreatic progenitor; (3) immunogenic; and (4) aberrantly differentiated endocrine exocrine (ADEX) that correlate with histopathological characteristics.

Squamous tumours are enriched for TP53 and KDM6A mutations, upregulation of the TP63∆N transcriptional network, hypermethylation of pancreatic endodermal cell-fate determining genes and have a poor prognosis. Pancreatic progenitor tumours preferentially express genes involved in early pancreatic development (FOXA2/3, PDX1 and MNX1). ADEX tumours displayed upregulation of genes that regulate networks involved in KRAS activation, exocrine (NR5A2 and RBPJL), and endocrine differentiation (NEUROD1 and NKX2-2). Immunogenic tumours contained upregulated immune networks including pathways involved in acquired immune suppression. These data infer differences in the molecular evolution of pancreatic cancer subtypes and identify opportunities for therapeutic development.

---

L'analyse génomique intégrée de 456 adénocarcinomes canalaires pancréatiques a identifié 32 gènes mutées de façon récurente qui se regroupent en 10 voies: KRAS, TGF-ß, WNT, Notch, signalisation ROBO / SLIT, transition G1 / S, SWI-SNF, modification de la chromatine, de réparation de l'ADN et de l'ARN

En traitement. L'analyse de l'expression définit 4 des sous-types : (1) squameuses; (2) progénitrices du pancréas; (3) immunogène; et (4) endocrinien différencié de manière aberrante (ADEX)

Les tumeurs sqameuses qui sont associés avec des caractéristiques histopathologiques. les carcinomes épidermoïdes qui sont enrichies en mutations TP53 et KDM6A, la régulation positive du réseau de la transcription de TP63ΔN, l'hyperméthylation de gènes pancréatics endodermes des cellules est déterminant.

Les tumeurs pancréatiques progénitrices expriment préférentiellement les gènes impliqués dans le développement du pancréas précoce (FOXA2 / 3, PDX1 et MNX1). les tumeurs ADEX affichent une régulation positive des gènes qui régulent les réseaux impliqués dans l'activation du gène KRAS, exocrine (NR5A2 et RBPJ), et la différenciation du système endocrinien (NEUROD1 et NKX2-2).les tumeurs immunogènes avec contenus régulés à la hausse des réseaux immunitaires, y compris les voies impliquées dans la suppression immunitaire acquise.

Ces données déduisent des différences dans l'évolution moléculaire de sous-types de cancer du pancréas et identifient les opportunités de développement thérapeutique.


---Partie des définition----

1) définition de sqameuse : "on parle aussi de desquamation pour toutes les muqueuses dont l'épithélium perd de ses cellules (muqueuse intestinale, endomètre, vagin, cavité buccale…). Par analogie, la desquasmation fait référence à l'écaillage superficiel des roches et des pierres, qui détache des plaques d'épaisseur millimétrique ou centimétrique sous l'effet de la thermoclastie ou de l'hydroclastie."

2) définition immunogène : "Est dite immunogène une substance dotée du pouvoir de provoquer une réaction immunitaire."

3) définition endocrinien : "Le système endocrinien est composé par l'ensemble des organes (glandes endocrines) qui possèdent une fonction de sécrétion d'hormones"

4) définition exocrine : "Une glande exocrine est une glande qui sécrète des substances destinées à être expulsées de l'organisme dans le milieu extérieur, c'est-à-dire par exemple au niveau de la peau, du tube digestif ou de l'arbre respiratoire."

5) définition endocrine : "Une glande endocrine est une glande interne qui sécrète des hormones dans la circulation sanguine directement, plutôt que via un canal comme une glande exocrine."

6) définition endoderme : "L'endoderme (entoblaste, endoblaste ou encore périsperme), par opposition à l'ectoderme et au mésoderme, est le feuillet interne de l'embryon de certains métazoaires (les eumétazoaires, qui signifie « vrais métazoaires », qui exclut le taxon des Éponges) qui se met en place au moment de la gastrulation. Il assure les fonctions nutritives dans l'embryon. Il a généralement pour rôle de donner naissance aux organes internes : ainsi, chez les mammifères, l'endoderme donne naissance aux glandes digestives et à l'épithélium qui tapisse le tube digestif et les voies respiratoires."

6)définition progénitrice : "qui assure une descendance, une progéniture."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 9 Fév 2016 - 16:07

A highly lethal cancer sometimes requires large doses of highly toxic drugs. However, a blitzkrieg approach can be unfeasible for some patients due to severe side effects. Now a powerhouse team of researchers at the University of North Carolina at Chapel Hill has revealed that an implantable device can deliver a particularly toxic cocktail of drugs directly to pancreatic tumors to stunt their growth or in some cases, shrink them -- all while showing signs that the rest of the body would be spared toxic side effects.

"We use the device to hit the primary tumor hard," said UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center member Jen Jen Yeh, M.D., who is also an associate professor in the department of pharmacology and the UNC School of Medicine department of surgery. "It's an exciting approach because there is so little systemic toxicity that it leaves room to administer additional drugs against cancer cells that may have spread in the rest of the body."

The work, published Feb. 8 in the Proceedings of the National Academy of Sciences, highlights the cocktail FOLFIRINOX, a combination of four chemotherapy drugs that has been shown to shrink tumors or halt their growth in nearly a third of pancreatic cancer patients. It's one of today's first-line treatments for pancreatic cancer, but it is not suitable for all patients due to its degree of toxicity when delivered through the bloodstream. The new device, currently tested in mice, delivers the drugs directly to the tumor, providing a viable alternative to sending this toxic cocktail through the bloodstream, limiting harsh effects throughout the rest of the body.

"We are striving to get our device into clinical trials within the next several years," said Joseph M. DeSimone, Chancellor's Eminent Professor of Chemistry in UNC's College of Arts and Sciences and William R. Kenan, Jr. Distinguished Professor of Chemical Engineering at NC State University. "The prospect of halting tumor growth with our device, and potentially shrinking tumors, could help more patients qualify for surgery." Surgically removing a tumor is currently the best chance of cure for patients with pancreatic cancer, but only 15 percent of patients have operable tumors.

The findings are the latest for the researchers in the testing of the implantable device, which uses electric fields to drive the chemotherapy drugs directly into tumors. In a study published last year in Science Translational Medicine, the team showed, for the first time in animal models, that the device could be implanted on top of pancreatic tumors to increase the amount of the cancer drug gemcitabine reaching them. The tumors stopped growing and shrunk, providing more favorable conditions to remove the tumor and cure the disease.

The discovery was hailed as a big advance for the treatment of pancreatic cancer, which has a 75 percent mortality rate within a year of diagnosis -- a statistic that has not changed in more than 40 years.

The latest study builds on last year's critical advance. Like the previous study, the device increased the amount of drug reaching the tumors, lowered drug concentration in the blood and significantly impacted tumor growth compared to intravenous delivery of the same drugs. But this time, the device was used with a more potent four-drug combination, making the treatment more effective while limiting unbearable side effects. The accumulation of drug in the tumor using the device was at least three times greater than when using IV administration.

"The beauty of this device is that all of the drug delivery is focused locally, with low delivery to the rest of the body," said James D. Byrne, Ph.D., the paper's first author and a current medical student at the UNC School of Medicine. "If this works in humans, we hope the device can be used as a plug-and-play approach to delivering the latest, most promising drug regimens for patients who have a dire need for new and better treatments."

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Un cancer hautement mortel nécessite parfois de fortes doses de médicaments hautement toxiques. Cependant, une approche de blitz peut être impossible pour certains patients en raison d'effets secondaires graves. Maintenant, une équipe de la centrale de chercheurs de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill a révélé qu'un dispositif implantable peut offrir un cocktail particulièrement toxique de médicaments directement aux tumeurs pancréatiques pour retarder leur croissance ou, dans certains cas, les rétrécir - tout en montrant des signes que le reste du corps sera épargné des effets secondaires toxiques.

«Nous utilisons le dispositif pour frapper la tumeur primaire dur", a déclaré membre de l'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center Jen Jen Yeh, M. D., qui est également professeur agrégé au département de pharmacologie et du département de chirurgie UNC School of Medicine. "C'est une approche intéressante car il y a tellement peu de toxicité systémique que cela laisse de la place pour administrer des médicaments supplémentaires contre les cellules cancéreuses qui auraient pu se propager dans le reste du corps."

Les travaux, publiés le 8 février dans les Proceedings de la National Academy of Sciences, met en évidence le cocktail FOLFIRINOX , une combinaison de quatre médicaments de chimiothérapie qui a été démontré comme pouvant réduire les tumeurs ou arrêter leur croissance dans près d'un tiers des patients atteints de cancer du pancréas. C'est l'une des première ligne des traitements actuels pour le cancer du pancréas, mais elle ne convient pas à tous les patients en raison de son degré de toxicité lors de la livraison par la circulation sanguine. Le nouveau dispositif, actuellement testé chez la souris, délivre les médicaments directement dans la tumeur, fournissant une alternative viable à l'envoi de ce cocktail toxique dans le sang, ce qui limite les effets sévères dans tout le reste du corps.

"Nous nous efforçons d'obtenir des essais cliniques pour notre dispositif au cours des prochaines années", a déclaré Joseph M. DeSimone, "La perspective de l'arrêt de la croissance tumorale avec notre dispositif, et potentiellement que les tumeurs rétrécissement, pourrait aider plus de patients à être admissibles à la chirurgie." l'ablation chirurgicale d'une tumeur est actuellement la meilleure chance de guérison pour les patients atteints de cancer du pancréas, mais seulement 15 pour cent des patients ont des tumeurs opérables.

Les résultats sont les plus récents pour les chercheurs dans les tests d'un dispositif implantable, qui utilise des champs électriques pour entraîner les médicaments de chimiothérapie directement dans les tumeurs. Dans une étude publiée l'année dernière dans Science Translational Medicine, l'équipe a montré, pour la première fois dans des modèles animaux, que le dispositif pourrait être implanté sur le dessus de tumeurs du pancréas pour augmenter le montant de la gemcitabine de médicament contre le cancer pouvant les atteindre. Les tumeurs ont cessé de croître et ont rétrécies, offrant des conditions plus favorables pour enlever la tumeur et de guérir la maladie.

La découverte a été saluée comme une grande avancée pour le traitement du cancer du pancréas. La dernière étude repose sur l'avance critique de l'année dernière. Comme l'étude précédente, le dispositif a augmenté la quantité de médicament atteignant les tumeurs, réduit la concentration de médicament dans le sang et touché de façon importante la croissance de la tumeur par rapport à l'administration intraveineuse des mêmes médicaments. Mais cette fois, le dispositif a été utilisé avec une combinaison de quatre médicaments plus puissants, ce qui rend le traitement plus efficace tout en limitant les effets secondaires insupportables. L'accumulation du médicament dans la tumeur en utilisant le dispositif est au moins trois fois supérieure à celle lors de l'administration
.
«La beauté de ce dispositif est que l'ensemble de l'administration de médicaments se concentre localement, avec une faible présence au reste du corps", a déclaré James D. Byrne, Ph.D., premier auteur de l'article et un étudiant en médecine de courant à la UNC School of Medicine. "Si cela fonctionne chez les humains, nous espérons que le dispositif puisse être utilisé comme une approche plug-and-play pour fournir les derniers traitements médicamenteux, les plus prometteurs pour les patients qui ont un besoin urgent de nouveaux traitements plus efficaces."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 3 Fév 2016 - 20:11

New research shows that a small minority of cancer cells in neuroendocrine tumours of the pancreas contribute to the overall growth and metastasis of the tumour. This discovery was made by a research group at Lund University, in collaboration with researchers at Karolinska Institutet, in Sweden.

The findings are of fundamental biological importance for the understanding of the different functions of cancer cells, and are now published in the scientific journal PNAS.

Cancer emerges when mutations and other genetic alterations shut down the control system for growth that can normally be found in our cells. All cancer cells in a tumour were previously believed to have the same potential to grow and metastasise, but recent studies show that tumours are comprised of several types of cancer cells with different genetic alterations.

"The fact that there are so many different types of cells within a single tumour could explain why only some cancer cells are able to metastasise, and why some patients experience recurrence of their tumorous disease, despite having undergone extensive treatment," explains Professor Kristian Pietras at the Department of Laboratory Medicine at Lund University.

Neuroendocrine tumours, NET, is a generic name for a type of hormone-producing tumour. In their study, the research group showed that in neuroendocrine tumours of the pancreas, a small minority of tumour cells significantly contributed to the overall growth of the tumour.

"These tumour cells represent less than one per cent of all the cells in the tumour, yet they essentially control the tumour's ability to grow and metastasise," says Eliane Cortez, doctoral student at the Department of Laboratory Medicine, Lund University, and lead author of the study.

A type of protein (PDGFD) is secreted from the blood vessels of the tumour, and sends signals to a receptor (PDGFRβ) located on the surface of a small percentage of cancer cells. In turn, this minority of cancer cells secrete growth factors to other cells in the tumour, resulting in the growth of the entire tumour. Through animal testing using mice, the researchers disabled the PDGFD, which made the overall growth of the tumour dramatically decline, even though the measure only had a direct impact on a very small percentage of the tumour cells. PDGFD signalling through PDGFRβ has been previously described in other tissues and tumours, but never in this type of cancer.

"It was also very interesting for us to find that early metastases almost exclusively contained cancer cells with PDGFRβ on the surface, suggesting that this cell has an important function when it comes to preparing and promoting the metastasis of cancer cells to other organs," explains Eliane Cortez.

The discovery is of fundamental biological importance because it increases the understanding of how a tumour consists of different types of cancer cells with different functions. To understand the level of aggression of a tumour, it is important to accurately describe its structure, as also smaller populations of cancer cells may have a major impact on the tumour's overall growth.

"We have studied the occurrence of these growth-controlling cancer cells in humans as well, but the next step is to more systematically and in larger studies examine the cells and see how they respond to treatment," says Kristian Pietras.


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De nouvelles recherches montrent qu'une petite minorité de cellules cancéreuses dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas contribuent à la croissance globale et la métastase de la tumeur. Cette découverte a été faite par un groupe de recherche à l'Université de Lund, en collaboration avec des chercheurs de l'Institut Karolinska, en Suède.

Les résultats sont d'une importance biologique fondamentale pour la compréhension des différentes fonctions des cellules cancéreuses, et sont maintenant publiés dans la revue scientifique PNAS.

Le cancer émerge lorsque des mutations et autres altérations génétiques arrête le système de contrôle de la croissance qui peut normalement être trouvé dans nos cellules. Toutes les cellules cancéreuses dans une tumeur ont été précédemment pensé à avoir le même potentiel de croissance et pour métastaser, mais des études récentes montrent que les tumeurs sont composées de plusieurs types de cellules cancéreuses de différentes altérations génétiques.

"Le fait qu'il ya tellement de différents types de cellules au sein d'une seule tumeur pourrait expliquer pourquoi seulement certaines cellules cancéreuses peuvent métastaser, et pourquoi certains patients ont une récidive de leur maladie tumorale, même après avoir subi un traitement lourd», explique le professeur Kristian Pietras au Département de médecine de laboratoire à l'Université de Lund.

Les tumeurs neuroendocriniennes, NET, est un nom générique pour un type de tumeur de production hormonale. Dans leur étude, le groupe de recherche a montré que dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas, une petite minorité de cellules tumorales a largement contribué à la croissance globale de la tumeur.

"Ces cellules tumorales représentent moins de un pour cent de toutes les cellules de la tumeur, mais ils contrôlent l'essentiel de la capacité de la tumeur à croître et à se métastaser», explique Eliane Cortez, doctorant au Département de médecine de laboratoire, Université de Lund, et auteur principal de l'étude.

Un type de protéine (PDGFD) est sécrétée par les vaisseaux sanguins de la tumeur, et envoie des signaux à un récepteur (PDGFRß) situé sur la surface d'un petit pourcentage des cellules cancéreuses. À son tour, cette minorité de cellules cancéreuses sécrètent des facteurs de croissance à d'autres cellules dans la tumeur, ce qui entraîne la croissance de la tumeur entière. Grâce à l'expérimentation animale en utilisant des souris, les chercheurs ont désactivé le PDGFD, qui a fait diminuer la croissance globale de la tumeur considérablement, même si avec cette mesure n'a eu qu'un impact direct sur un très petit pourcentage de cellules tumorales. La signalisation PDGFD signalisation par PDGFRß a été décrit précédemment dans d'autres tissus et de tumeurs, mais pas dans ce type de cancer.

"Il est aussi très intéressant pour nous de trouver que les premières métastases contenaient presque exclusivement les cellules cancéreuses avec PDGFRß à la surface, ce qui suggère que cette cellule a une fonction importante en ce qui concerne la préparation et la promotion de la métastase des cellules cancéreuses vers d'autres organes», explique Eliane Cortez.

Cette découverte est d'une importance biologique fondamentale, car elle augmente la compréhension de la façon dont la tumeur est composée de différents types de cellules cancéreuses avec des fonctions différentes. Pour comprendre le niveau d'agressivité d'une tumeur, il est important de décrire avec précision sa structure, ainsi que de plus petites populations de cellules cancéreuses qui peuvent avoir un impact majeur sur la croissance globale de la tumeur.

"Nous avons étudié l'apparition de ces cellules cancéreuses qui contrôle la croissance chez les humains aussi, mais la prochaine étape est, de façon plus systématique et sur plus grandes études, d'examiner les cellules et voir comment ils réagissent au traitement», dit Kristian Pietras.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 21 Jan 2016 - 17:59

UT Southwestern Medical Center researchers have found that cancer drugs known as CDK4/6-inhibitors alter the metabolism of pancreatic cancer cells, revealing a biologic vulnerability that could be exploited for therapeutic gain. The findings were published today in Cell Reports.

Because pancreatic cancer has one of the worse prognoses of any cancer and is the third leading cause of cancer deaths in the U.S., according to the National Cancer Institute, researchers for years have sought to find better treatment options.

Last year, the FDA approved the first cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor for treating a certain type of advanced breast cancer. This class of drugs has been widely studied in clinical trials for many other types of cancer, including pancreatic cancer. CDK 4/6 inhibitors are cytostatic, meaning they work by preventing cancer cells from growing and dividing.

"On the one hand, that's great, because the tumor won't grow, but on the other hand, the patient still has a tumor, which will eventually become resistant to those drugs," said study senior author Dr. Erik Knudsen, Professor of Internal Medicine in the Eugene McDermott Center for Human Growth and Development at UT Southwestern.

"There's a lot of interest in better understanding the biology behind CDK4/6 inhibitors -- and in finding out whether we can use that information to kill tumors instead of simply stopping their growth," added Dr. Agnieszka Witkiewicz, also in the McDermott Center and an Associate Professor of Pathology.

In this study, the research team treated human pancreatic cancer cells and tumors grown in mice with CDK4/6-inhibiting drugs. Surprisingly, they found that when tumor cells were treated with CDK4/6 inhibitors, the cells' metabolism -- the way cancer tumors get energy -- became more active.

"Now we can try attacking specific aspects of CDK4/6-induced metabolic programming," said Dr. Knudsen, also a member of UT Southwestern's Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, along with Dr. Witkiewicz. "For example, by targeting altered tumor metabolism, we could potentially turn the cytostatic effect of CDK4/6 inhibitors into a cytotoxic effect that actually kills the cancer cells."

The upshot is that by disrupting a tumor's cell cycle with CDK4/6 inhibitors and then targeting the altered metabolism with other drugs -- such as mTOR inhibitors -- it may be possible to positively impact cancer treatment.

"These data yield valuable new insights into the cross talk between CDK inhibitors, signaling pathways, and tumor metabolism in pancreatic cancer, opening up some interesting new possibilities for treatment that could be evaluated in clinical trials," Dr. Witkiewicz said. "The real goal is that this work -- as well as ongoing studies -- will benefit patients with pancreatic cancer."

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Les chercheurs UT Southwestern Medical Center ont découvert que les médicaments contre le cancer connus comme CDK4 / 6 inhibiteurs peuvent modifier le métabolisme des cellules cancéreuses pancréatiques, et que cela révélent une vulnérabilité biologique qui pourrait être exploité à des fins thérapeutiques. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Cell Reports.

L'an dernier, la FDA a approuvé le premier inhibiteur de kinase 4/6 (CDK4 / 6) pour traiter un certain type de cancer du sein avancé. Cette classe de médicaments a été largement étudié dans des essais cliniques pour de nombreux autres types de cancer, notamment le cancer du pancréas. Les inhibiteurs de CDK 4/6 inhibiteurs sont cytostatique, ce qui signifie qu'ils agissent en empêchant les cellules cancéreuses de se développer et de se diviser.

"D'une part, c'est génial, parce que la tumeur ne se développera pas, mais d'autre part, le patient a encore une tumeur, qui finira par devenir résistantes à ces médicaments", a déclaré l'auteur principal de l'étude, le Dr Erik Knudsen, professeur de médecine interne au Centre Eugene McDermott.

"Il y a beaucoup d'intérêt pour une meilleure compréhension de la biologie derrière les inhbiteurs de CDK4 / 6 - et à trouver si nous pouvons utiliser cette information pour tuer les tumeurs au lieu de simplement arrêter leur croissance", a ajouté le Dr Agnieszka Witkiewicz, également dans le Centre McDermott et professeur agrégé de pathologie.

Dans cette étude, l'équipe de recherche a traité les cellules cancéreuses pancréatiques humaines et des tumeurs chez les souris adultes avec des médicaments inhibiteurs de CDK4 / 6. De façon surprenante, ils ont trouvé que, lorsque les cellules tumorales ont été traitées avec des inhibiteurs de CDK4 / 6, le métabolisme des cellules - la façon tumeurs cancéreuses obteniennent de l'énergie - est devenu plus actif.

"Maintenant, nous pouvons essayer d'attaquer des aspects spécifiques de programmation métabolique induit par CDK4 / 6", a déclaré le Dr Knudsen, également membre de Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center de l'UT Southwestern, avec le Dr Witkiewicz. "Par exemple, en ciblant le métabolisme altéré de la tumeur, on pourrait potentiellement modifier l'effet cytostatique des inhibiteurs de CDK4 / 6 vers un effet cytotoxique qui tue effectivement les cellules cancéreuses."

Le résultat est qu'en interrompant le cycle cellulaire de la tumeur avec un inhibiteur de CDK4 / 6, et en ciblant le métabolisme modifié avec d'autres médicaments tels que les inhibiteurs de mTOR - il peut être possible d'avoir un impact positif sur le traitement du cancer.

"Ces données fournissent de nouvelles perspectives intéressantes dans le dialogue entre les inhibiteurs de CDK, les voies de signalisation, et le métabolisme de la tumeur dans le cancer du pancréas, ouvrant de nouvelles possibilités intéressantes pour le traitement qui pourrait être évaluées dans des essais cliniques", a déclaré le Dr Witkiewicz. "Le véritable objectif est que ce travail - ainsi que des études en cours - bénéficieront aux patients atteints de cancer du pancréas."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Sam 16 Jan 2016 - 16:49

Massachusetts General Hospital (MGH) investigators may have uncovered a novel mechanism behind the ability of the diabetes drug metformin to inhibit the progression of pancreatic cancer. In their report that has been published in the open access journal PLOS One, the research team describes finding that metformin decreases the inflammation and fibrosis characteristic of the most common form of pancreatic cancer. Their findings in cellular and animal models and in patient tumor samples also indicate that this beneficial effect may be most prevalent in overweight and obese patients.

"We found that metformin alleviates desmoplasia -- an accumulation of dense connective tissue and tumor-associated immune cells that is a hallmark of pancreatic cancer -- by inhibiting the activation of the pancreatic stellate cells that produce the extracellular matrix and by reprogramming immune cells to reduce inflammation," says Dai Fukumura, MD, PhD, of the Steele Laboratory of Tumor Biology in the MGH Department of Radiation Oncology, the study's co-senior author. "We also found these effects only evident in tumors from overweight or obese individuals, who appear to have tumors with increased fibrosis."

The study focused on pancreatic ductal adenocarcinoma, the most common form of pancreatic cancer, which accounts for almost 40,000 cancer death in the U.S. ever year. Half of those diagnosed with this form of pancreatic cancer are overweight or obese, and up to 80 percent have type 2 diabetes or are insulin resistant. Diabetic patients taking metformin -- a commonly used generic medication for type 2 diabetes -- are known to have a reduced risk of developing pancreatic cancer; and among patients who develop the tumor, those taking the drug may have a reduced risk of death. But prior to the current study the mechanism of metformin's action against pancreatic cancer was unclear, and no potential biomarkers of response to metformin had been reported.

The researchers first found that levels of hyaluronan, a component of the extracellular matrix, were 30 percent lower in tumor samples from overweight or obese patients who were taking metformin to treat diabetes than in those who did not take the drug. In an obese animal model of pancreatic cancer, those that received metformin had reduced expression of both hyaluronan and collagen-1 and fewer activated pancreatic stellate cells (PSCs). Studies in cultured cells identified the signaling pathway by which metformin reduces the production of hyaluronan and collagen-1 by PSCs and also prevents the recruitment of tumor-associated macrophages, which increase the inflammatory environment.

In obese mouse models, the researchers found that metformin treatment reduced levels of tumor-associated macrophages by 60 percent and reduced expression of genes involved in remodeling the extracellular matrix of tumor tissue. The tumors of animals treated with metformin also had reductions in a metastasis-associated change in cellular characteristics called epithelial to mesenchymal transition (EMT) and in the overall level of metastasis. These tumor-related effects of metformin appear to be independent of the drug's effects on metabolic pathways involved in glucose metabolism and body weight.

"Nearly 200 clinical trials are currently underway investigating the effect of metformin on tumors in both diabetic and non-diabetic patients," say co-senior author Rakesh K. Jain, PhD, director of the Steele Laboratory. "Understanding the mechanism behind metformin's effects on pancreatic and other cancers may help us identify biomarkers -- such as patient body weight and increased tumor fibrosis -- that can identify the patients for whom metformin treatment would be most beneficial." Fukumura is an associate professor of Radiation Oncology, and Jain is the Cook Professor of Tumor Biology at Harvard Medical School. Later this year Jain will be among nine recipients of the 2016 National Medal of Science.


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Les chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont possiblement découvert un nouveau mécanisme derrière la capacité de la metformine pour inhiber la progression du cancer du pancréas. Dans leur rapport qui a été publié dans la revue à accès libre PLoS ONE, l'équipe de recherche décrit la découverte que la metformine diminue l'inflammation et la fibrose caractéristique de la forme la plus courante de cancer du pancréas. Leurs résultats dans des modèles cellulaires et animaux et dans des échantillons de tumeurs de patients indiquent également que cet effet bénéfique peut être la plus répandue chez les patients en surpoids et obèses.

"Nous avons trouvé que la metformine atténue la desmoplasie - une accumulation de tissu conjonctif dense et les cellules immunitaires associés à une tumeur qui est une caractéristique du cancer du pancréas - en inhibant l'activation des cellules étoilées pancréatiques qui produisent la matrice extracellulaire et par reprogrammation des cellules immunitaires réduit l'inflammation ", dit Dai Fukumura, "Nous avons également constaté ces effets se manifestent seulement dans les tumeurs de personnes en surpoids ou obèses, qui semblent avoir des tumeurs avec une augmentation de la fibrose."

L'étude a porté sur l'adénocarcinome canalaire pancréatique, la forme la plus commune de cancer du pancréas, qui représente près de 40 000 décès par cancer aux États-Unis chaque l'année. La moitié des personnes diagnostiquées avec cette forme de cancer du pancréas sont en surpoids ou obèses, et jusqu'à 80 pour cent souffrent de diabète de type 2 ou sont résistants à l'insuline. Les patients diabétiques prenant de la metformine - un médicament générique couramment utilisé pour le diabète de type 2 - sont connus pour avoir une réduction du risque de développer un cancer du pancréas; et chez les patients qui développent la tumeur, ceux qui prennent le médicament peuvent avoir une réduction du risque de décès. Mais avant l'étude du mécanisme de l'action de la metformine contre le cancer du pancréas n'était pas claire, et aucun des biomarqueurs potentiels de la réponse à la metformine n'avaient été signalé.

Les chercheurs ont d'abord constaté que les niveaux de l'acide hyaluronique, un composant de la matrice extracellulaire, étaient 30 pour cent plus faible dans des échantillons de tumeurs de patients en surpoids ou obèses qui prenaient de la metformine pour traiter le diabète que chez ceux qui ne prennent pas le médicament. Dans un modèle animal d'obésité de cancer du pancréas, ceux qui ont reçu la metformine ont réduit à la fois l'acide hyaluronique et le collagène-1 et avaient moins de cellules étoilées du pancréas activés (PSC). Des études dans des cellules en culture ont identifié la voie de signalisation par laquelle la metformine diminue la production de l'acide hyaluronique et de collagène-1 par les PSC et empêche le recrutement de macrophages associés aux tumeurs, ce qui augmente également l'environnement inflammatoire.

Dans des modèles de souris obèses, les chercheurs ont trouvé que le traitement de metformine réduit les niveaux de macrophages associés aux tumeurs de 60 pour cent et la réduction de l'expression des gènes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire du tissu tumoral. Les tumeurs des animaux traités par la metformine ont également une réduction de la métastase de changement associée à des caractéristiques cellulaires appelées transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et du niveau général de la métastase. Ces effets liés à la tumeur de la metformine semble être indépendant des effets de la drogue sur voies métaboliques impliquées dans le métabolisme du glucose et du poids corporel.

"Près de 200 essais cliniques sont actuellement en cours pour documenter l'effet de la metformine sur les tumeurs dans les patients diabétiques et non-diabétiques," dit le co-auteur principal Rakesh K. Jain, PhD, directeur du laboratoire de Steele. "Comprendre le mécanisme derrière les effets de la metformine sur le pancréas et d'autres cancers peut nous aider à identifier des biomarqueurs - tels que le poids corporel du patient et de la fibrose accrue de tumeurs - qui permet d'identifier les patients pour lesquels un traitement par la metformine serait plus bénéfique." Fukumura est professeur agrégé de radio-oncologie, et Jain est professeur Cook, de biologie des tumeurs à la Harvard Medical School. Plus tard cette année Jain sera parmi neuf récipiendaires de 2016 National Medal of Science.

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Dernière édition par Denis le Jeu 21 Jan 2016 - 23:46, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 5 Jan 2016 - 15:08

Radiation therapy was associated with a lower risk of cancer recurrence in pancreatic cancer surgery patients, making it, like chemotherapy, an important addition to treatment, Mayo Clinic research found. Whether radiotherapy helps patients after pancreatic cancer surgery has been a long-standing question, and the findings suggest that it does, says senior author Christopher Hallemeier, M.D., a radiation oncologist at the Mayo Clinic Cancer Center. The study is published in the American Society for Radiation Oncology's International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.

The researchers studied 458 patients who had pancreatic cancer surgery at Mayo Clinic between March 1987 and January 2011. Of those patients, 378 received chemotherapy and radiation therapy after surgery, and 80 had only chemotherapy after their operations.

Eighty percent of those who received chemotherapy and radiation after surgery had no recurrence of cancer within the area targeted by the radiation, the tumor bed and lymph nodes, within five years after diagnosis. That compared with 68 percent of those who had chemotherapy only following their operations. Additionally, patients who received radiotherapy had longer survival times.

Over the past five years or so, the trend has been toward providing chemotherapy and radiation before surgery in an increasing number of patients with operable pancreatic cancer, Dr. Hallemeier says. He and his colleagues plan research to study the benefit of that, but first wanted to address the longtime question of whether radiation helps after surgery.

"The role of radiation therapy in operable pancreatic cancer has been somewhat controversial. There have been some studies that have shown a benefit and some studies that have not shown a benefit," Dr. Hallemeier says. "Our large study suggests that adding radiation treatment in combination with surgery and chemotherapy reduces the rate of cancer recurrence."

Pancreatic cancer is the fourth-leading cause of cancer death, and it is on the rise. About 50,000 people are diagnosed with pancreatic cancer each year in the U.S., and in about half, the cancer has spread elsewhere in the body, ruling out surgery. Historically, only about 7 percent of pancreatic cancer patients have lived at least five years after diagnosis.

Only about 15 percent of patients have cancer isolated within the pancreas, making them candidates for an operation to remove the tumor. In the other 35 percent, the cancer involves critical blood vessels outside the pancreas; in some cases, especially with chemotherapy and radiation before surgery, operations are complex but possible.

"The black and white, 'surgery yes or no' that historically has been the first approach, that's being blurred. We're realizing that there are patients in the middle of the spectrum who may be candidates for surgery," Dr. Hallemeier says. "With tailored approaches to treatment before surgery, for example using chemotherapy first to see how the tumor responds, and then selectively using radiation, I think we can personalize treatment for patients who are most likely to benefit."

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La radiothérapie a été associée à un risque moindre de récidive du cancer chez les patients de la chirurgie du cancer du pancréas, ce qui en fait, comme la chimiothérapie, un ajout important au traitement, selon la recherche de la Mayo Clinic. Que la radiothérapie aide les patients après une chirurgie du cancer du pancréas a été un questionnement de longue date, et les résultats suggèrent que c'est le cas, dit l'auteur principal Christopher Hallemeier, MD, un radio-oncologue au Centre du cancer de la Mayo Clinic. L'étude est publiée dans l'American Society for Radiation Oncology de International Journal of Radiation Oncology, Biologie, Physique.

Les chercheurs ont étudié 458 patients ayant subi une chirurgie du cancer du pancréas à la Mayo Clinic entre Mars 1987 et Janvier 2011. Parmi ces patients, 378 ont reçu une chimiothérapie et de la radiothérapie après la chirurgie, et 80 avait seulement de la chimiothérapie après leurs opérations.

Quatre-vingt pour cent de ceux qui ont reçu le rayonnement et la chimiothérapie après la chirurgie n'avait pas de récurrence du cancer à l'intérieur de la zone ciblée par le rayonnement, le lit de la tumeur et les ganglions lymphatiques, dans les cinq ans après le diagnostic. Cela se compare à 68 pour cent de ceux qui ont eu une chimiothérapie uniquement après leurs opérations. En outre, les patients qui ont reçu une radiothérapie avaient de plus longues durées de survie.

Au cours des cinq dernières années, la tendance a été vers la fourniture chimiothérapie et la radiothérapie avant la chirurgie dans un nombre croissant de patients atteints de cancer du pancréas , explique le Dr Hallemeier. Lui et ses collègues ont planifié une recherche pour étudier le bénéfice de cette manière de faire, mais voulait d'abord répondre à la question de savoir si la radiothérapie aide après la chirurgie.

"Le rôle de la radiothérapie dans le cancer du pancréas a été quelque peu controversé. Il y a eu quelques études qui ont montré un avantage et quelques études qui n'ont pas montré un bénéfice," explique le Dr Hallemeier. «Notre grande étude suggère que l'ajout d'un traitement par rayonnement, en combinaison avec la chimiothérapie et chirurgie réduit le taux de récurrence du cancer."

Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer, et il est à la hausse. Environ 50.000 personnes sont diagnostiquées avec un cancer du pancréas chaque année aux États-Unis, et dans environ la moitié des cas, le cancer se propage ailleurs dans le corps, ce qui exclut la chirurgie.

Seulement environ 15 pour cent des patients ont un cancer isolé au sein du pancréas, ce qui en fait des candidats à une opération pour enlever la tumeur. Dans l'autre 35 pour cent, le cancer implique des vaisseaux sanguins critiques en dehors du pancréas; dans certains cas, en particulier avec la chimiothérapie et la radiothérapie avant la chirurgie, les opérations sont complexes, mais possible.

"La réponse à la question de la chirurgie oui ou non ? «en noir et blanc qui a été historiquement la première approche, est en cours floue. Nous réalisons qu'il y a des patients dans le milieu du spectre qui pourraient être candidats à la chirurgie», explique le Dr Hallemeier . "Avec des approches adaptées au traitement avant la chirurgie, par exemple en utilisant la chimiothérapie en premier pour voir comment la tumeur répond, puis à l'aide de rayonnement sélectif, je pense que nous pouvons personnaliser le traitement pour les patients qui sont les plus susceptibles d'en bénéficier."


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