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 Le cancer du pancréas (2)

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 24 Fév 2016 - 15:49

C'est un article daté d'aujourd'hui qui est compliqué. Des scientifiques font une classification des cancers du pancréas pour pouvoir développé des traitements adaptés à chacune des catégories ou sous-catégories par la suite.

Ils ont identifiés 32 gènes mutés dans 456 cas de cancer du pancréas et regroupés ces 32 gènes dans 10 voies cellulaires. Je me souviens avoir traduit des articles pour les 4 premières de ces voies : KRAS, TGF-β, WNT, NOTCH. les 6 autre n'évoquent rien pour l'instant, mais c'est bien d'avoir le nom de ces coupables pour les repérer dans les articles à l'avenir. Je ne sais pas si ce résumé d'article, peut aider quelqu'un comme un étudiant en médecine mais pour les gens avec moins de connaissances comme moi, j'ai mis les définitions des mots les moins connus m'a-t-il semblé.


Integrated genomic analysis of 456 pancreatic ductal adenocarcinomas identified 32 recurrently mutated genes that aggregate into 10 pathways: KRAS, TGF-β, WNT, NOTCH, ROBO/SLIT signalling, G1/S transition, SWI-SNF, chromatin modification, DNA repair and RNA processing. Expression analysis defined 4 subtypes: (1) squamous; (2) pancreatic progenitor; (3) immunogenic; and (4) aberrantly differentiated endocrine exocrine (ADEX) that correlate with histopathological characteristics.

Squamous tumours are enriched for TP53 and KDM6A mutations, upregulation of the TP63∆N transcriptional network, hypermethylation of pancreatic endodermal cell-fate determining genes and have a poor prognosis. Pancreatic progenitor tumours preferentially express genes involved in early pancreatic development (FOXA2/3, PDX1 and MNX1). ADEX tumours displayed upregulation of genes that regulate networks involved in KRAS activation, exocrine (NR5A2 and RBPJL), and endocrine differentiation (NEUROD1 and NKX2-2). Immunogenic tumours contained upregulated immune networks including pathways involved in acquired immune suppression. These data infer differences in the molecular evolution of pancreatic cancer subtypes and identify opportunities for therapeutic development.

---

L'analyse génomique intégrée de 456 adénocarcinomes canalaires pancréatiques a identifié 32 gènes mutées de façon récurente qui se regroupent en 10 voies: KRAS, TGF-ß, WNT, Notch, signalisation ROBO / SLIT, transition G1 / S, SWI-SNF, modification de la chromatine, de réparation de l'ADN et de l'ARN

En traitement. L'analyse de l'expression définit 4 des sous-types : (1) squameuses; (2) progénitrices du pancréas; (3) immunogène; et (4) endocrinien différencié de manière aberrante (ADEX)

Les tumeurs sqameuses qui sont associés avec des caractéristiques histopathologiques. les carcinomes épidermoïdes qui sont enrichies en mutations TP53 et KDM6A, la régulation positive du réseau de la transcription de TP63ΔN, l'hyperméthylation de gènes pancréatics endodermes des cellules est déterminant.

Les tumeurs pancréatiques progénitrices expriment préférentiellement les gènes impliqués dans le développement du pancréas précoce (FOXA2 / 3, PDX1 et MNX1). les tumeurs ADEX affichent une régulation positive des gènes qui régulent les réseaux impliqués dans l'activation du gène KRAS, exocrine (NR5A2 et RBPJ), et la différenciation du système endocrinien (NEUROD1 et NKX2-2).les tumeurs immunogènes avec contenus régulés à la hausse des réseaux immunitaires, y compris les voies impliquées dans la suppression immunitaire acquise.

Ces données déduisent des différences dans l'évolution moléculaire de sous-types de cancer du pancréas et identifient les opportunités de développement thérapeutique.


---Partie des définition----

1) définition de sqameuse : "on parle aussi de desquamation pour toutes les muqueuses dont l'épithélium perd de ses cellules (muqueuse intestinale, endomètre, vagin, cavité buccale…). Par analogie, la desquasmation fait référence à l'écaillage superficiel des roches et des pierres, qui détache des plaques d'épaisseur millimétrique ou centimétrique sous l'effet de la thermoclastie ou de l'hydroclastie."

2) définition immunogène : "Est dite immunogène une substance dotée du pouvoir de provoquer une réaction immunitaire."

3) définition endocrinien : "Le système endocrinien est composé par l'ensemble des organes (glandes endocrines) qui possèdent une fonction de sécrétion d'hormones"

4) définition exocrine : "Une glande exocrine est une glande qui sécrète des substances destinées à être expulsées de l'organisme dans le milieu extérieur, c'est-à-dire par exemple au niveau de la peau, du tube digestif ou de l'arbre respiratoire."

5) définition endocrine : "Une glande endocrine est une glande interne qui sécrète des hormones dans la circulation sanguine directement, plutôt que via un canal comme une glande exocrine."

6) définition endoderme : "L'endoderme (entoblaste, endoblaste ou encore périsperme), par opposition à l'ectoderme et au mésoderme, est le feuillet interne de l'embryon de certains métazoaires (les eumétazoaires, qui signifie « vrais métazoaires », qui exclut le taxon des Éponges) qui se met en place au moment de la gastrulation. Il assure les fonctions nutritives dans l'embryon. Il a généralement pour rôle de donner naissance aux organes internes : ainsi, chez les mammifères, l'endoderme donne naissance aux glandes digestives et à l'épithélium qui tapisse le tube digestif et les voies respiratoires."

6)définition progénitrice : "qui assure une descendance, une progéniture."

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 9 Fév 2016 - 16:07

A highly lethal cancer sometimes requires large doses of highly toxic drugs. However, a blitzkrieg approach can be unfeasible for some patients due to severe side effects. Now a powerhouse team of researchers at the University of North Carolina at Chapel Hill has revealed that an implantable device can deliver a particularly toxic cocktail of drugs directly to pancreatic tumors to stunt their growth or in some cases, shrink them -- all while showing signs that the rest of the body would be spared toxic side effects.

"We use the device to hit the primary tumor hard," said UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center member Jen Jen Yeh, M.D., who is also an associate professor in the department of pharmacology and the UNC School of Medicine department of surgery. "It's an exciting approach because there is so little systemic toxicity that it leaves room to administer additional drugs against cancer cells that may have spread in the rest of the body."

The work, published Feb. 8 in the Proceedings of the National Academy of Sciences, highlights the cocktail FOLFIRINOX, a combination of four chemotherapy drugs that has been shown to shrink tumors or halt their growth in nearly a third of pancreatic cancer patients. It's one of today's first-line treatments for pancreatic cancer, but it is not suitable for all patients due to its degree of toxicity when delivered through the bloodstream. The new device, currently tested in mice, delivers the drugs directly to the tumor, providing a viable alternative to sending this toxic cocktail through the bloodstream, limiting harsh effects throughout the rest of the body.

"We are striving to get our device into clinical trials within the next several years," said Joseph M. DeSimone, Chancellor's Eminent Professor of Chemistry in UNC's College of Arts and Sciences and William R. Kenan, Jr. Distinguished Professor of Chemical Engineering at NC State University. "The prospect of halting tumor growth with our device, and potentially shrinking tumors, could help more patients qualify for surgery." Surgically removing a tumor is currently the best chance of cure for patients with pancreatic cancer, but only 15 percent of patients have operable tumors.

The findings are the latest for the researchers in the testing of the implantable device, which uses electric fields to drive the chemotherapy drugs directly into tumors. In a study published last year in Science Translational Medicine, the team showed, for the first time in animal models, that the device could be implanted on top of pancreatic tumors to increase the amount of the cancer drug gemcitabine reaching them. The tumors stopped growing and shrunk, providing more favorable conditions to remove the tumor and cure the disease.

The discovery was hailed as a big advance for the treatment of pancreatic cancer, which has a 75 percent mortality rate within a year of diagnosis -- a statistic that has not changed in more than 40 years.

The latest study builds on last year's critical advance. Like the previous study, the device increased the amount of drug reaching the tumors, lowered drug concentration in the blood and significantly impacted tumor growth compared to intravenous delivery of the same drugs. But this time, the device was used with a more potent four-drug combination, making the treatment more effective while limiting unbearable side effects. The accumulation of drug in the tumor using the device was at least three times greater than when using IV administration.

"The beauty of this device is that all of the drug delivery is focused locally, with low delivery to the rest of the body," said James D. Byrne, Ph.D., the paper's first author and a current medical student at the UNC School of Medicine. "If this works in humans, we hope the device can be used as a plug-and-play approach to delivering the latest, most promising drug regimens for patients who have a dire need for new and better treatments."

---

Un cancer hautement mortel nécessite parfois de fortes doses de médicaments hautement toxiques. Cependant, une approche de blitz peut être impossible pour certains patients en raison d'effets secondaires graves. Maintenant, une équipe de la centrale de chercheurs de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill a révélé qu'un dispositif implantable peut offrir un cocktail particulièrement toxique de médicaments directement aux tumeurs pancréatiques pour retarder leur croissance ou, dans certains cas, les rétrécir - tout en montrant des signes que le reste du corps sera épargné des effets secondaires toxiques.

«Nous utilisons le dispositif pour frapper la tumeur primaire dur", a déclaré membre de l'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center Jen Jen Yeh, M. D., qui est également professeur agrégé au département de pharmacologie et du département de chirurgie UNC School of Medicine. "C'est une approche intéressante car il y a tellement peu de toxicité systémique que cela laisse de la place pour administrer des médicaments supplémentaires contre les cellules cancéreuses qui auraient pu se propager dans le reste du corps."

Les travaux, publiés le 8 février dans les Proceedings de la National Academy of Sciences, met en évidence le cocktail FOLFIRINOX , une combinaison de quatre médicaments de chimiothérapie qui a été démontré comme pouvant réduire les tumeurs ou arrêter leur croissance dans près d'un tiers des patients atteints de cancer du pancréas. C'est l'une des première ligne des traitements actuels pour le cancer du pancréas, mais elle ne convient pas à tous les patients en raison de son degré de toxicité lors de la livraison par la circulation sanguine. Le nouveau dispositif, actuellement testé chez la souris, délivre les médicaments directement dans la tumeur, fournissant une alternative viable à l'envoi de ce cocktail toxique dans le sang, ce qui limite les effets sévères dans tout le reste du corps.

"Nous nous efforçons d'obtenir des essais cliniques pour notre dispositif au cours des prochaines années", a déclaré Joseph M. DeSimone, "La perspective de l'arrêt de la croissance tumorale avec notre dispositif, et potentiellement que les tumeurs rétrécissement, pourrait aider plus de patients à être admissibles à la chirurgie." l'ablation chirurgicale d'une tumeur est actuellement la meilleure chance de guérison pour les patients atteints de cancer du pancréas, mais seulement 15 pour cent des patients ont des tumeurs opérables.

Les résultats sont les plus récents pour les chercheurs dans les tests d'un dispositif implantable, qui utilise des champs électriques pour entraîner les médicaments de chimiothérapie directement dans les tumeurs. Dans une étude publiée l'année dernière dans Science Translational Medicine, l'équipe a montré, pour la première fois dans des modèles animaux, que le dispositif pourrait être implanté sur le dessus de tumeurs du pancréas pour augmenter le montant de la gemcitabine de médicament contre le cancer pouvant les atteindre. Les tumeurs ont cessé de croître et ont rétrécies, offrant des conditions plus favorables pour enlever la tumeur et de guérir la maladie.

La découverte a été saluée comme une grande avancée pour le traitement du cancer du pancréas. La dernière étude repose sur l'avance critique de l'année dernière. Comme l'étude précédente, le dispositif a augmenté la quantité de médicament atteignant les tumeurs, réduit la concentration de médicament dans le sang et touché de façon importante la croissance de la tumeur par rapport à l'administration intraveineuse des mêmes médicaments. Mais cette fois, le dispositif a été utilisé avec une combinaison de quatre médicaments plus puissants, ce qui rend le traitement plus efficace tout en limitant les effets secondaires insupportables. L'accumulation du médicament dans la tumeur en utilisant le dispositif est au moins trois fois supérieure à celle lors de l'administration
.
«La beauté de ce dispositif est que l'ensemble de l'administration de médicaments se concentre localement, avec une faible présence au reste du corps", a déclaré James D. Byrne, Ph.D., premier auteur de l'article et un étudiant en médecine de courant à la UNC School of Medicine. "Si cela fonctionne chez les humains, nous espérons que le dispositif puisse être utilisé comme une approche plug-and-play pour fournir les derniers traitements médicamenteux, les plus prometteurs pour les patients qui ont un besoin urgent de nouveaux traitements plus efficaces."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 3 Fév 2016 - 20:11

New research shows that a small minority of cancer cells in neuroendocrine tumours of the pancreas contribute to the overall growth and metastasis of the tumour. This discovery was made by a research group at Lund University, in collaboration with researchers at Karolinska Institutet, in Sweden.

The findings are of fundamental biological importance for the understanding of the different functions of cancer cells, and are now published in the scientific journal PNAS.

Cancer emerges when mutations and other genetic alterations shut down the control system for growth that can normally be found in our cells. All cancer cells in a tumour were previously believed to have the same potential to grow and metastasise, but recent studies show that tumours are comprised of several types of cancer cells with different genetic alterations.

"The fact that there are so many different types of cells within a single tumour could explain why only some cancer cells are able to metastasise, and why some patients experience recurrence of their tumorous disease, despite having undergone extensive treatment," explains Professor Kristian Pietras at the Department of Laboratory Medicine at Lund University.

Neuroendocrine tumours, NET, is a generic name for a type of hormone-producing tumour. In their study, the research group showed that in neuroendocrine tumours of the pancreas, a small minority of tumour cells significantly contributed to the overall growth of the tumour.

"These tumour cells represent less than one per cent of all the cells in the tumour, yet they essentially control the tumour's ability to grow and metastasise," says Eliane Cortez, doctoral student at the Department of Laboratory Medicine, Lund University, and lead author of the study.

A type of protein (PDGFD) is secreted from the blood vessels of the tumour, and sends signals to a receptor (PDGFRβ) located on the surface of a small percentage of cancer cells. In turn, this minority of cancer cells secrete growth factors to other cells in the tumour, resulting in the growth of the entire tumour. Through animal testing using mice, the researchers disabled the PDGFD, which made the overall growth of the tumour dramatically decline, even though the measure only had a direct impact on a very small percentage of the tumour cells. PDGFD signalling through PDGFRβ has been previously described in other tissues and tumours, but never in this type of cancer.

"It was also very interesting for us to find that early metastases almost exclusively contained cancer cells with PDGFRβ on the surface, suggesting that this cell has an important function when it comes to preparing and promoting the metastasis of cancer cells to other organs," explains Eliane Cortez.

The discovery is of fundamental biological importance because it increases the understanding of how a tumour consists of different types of cancer cells with different functions. To understand the level of aggression of a tumour, it is important to accurately describe its structure, as also smaller populations of cancer cells may have a major impact on the tumour's overall growth.

"We have studied the occurrence of these growth-controlling cancer cells in humans as well, but the next step is to more systematically and in larger studies examine the cells and see how they respond to treatment," says Kristian Pietras.


---


De nouvelles recherches montrent qu'une petite minorité de cellules cancéreuses dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas contribuent à la croissance globale et la métastase de la tumeur. Cette découverte a été faite par un groupe de recherche à l'Université de Lund, en collaboration avec des chercheurs de l'Institut Karolinska, en Suède.

Les résultats sont d'une importance biologique fondamentale pour la compréhension des différentes fonctions des cellules cancéreuses, et sont maintenant publiés dans la revue scientifique PNAS.

Le cancer émerge lorsque des mutations et autres altérations génétiques arrête le système de contrôle de la croissance qui peut normalement être trouvé dans nos cellules. Toutes les cellules cancéreuses dans une tumeur ont été précédemment pensé à avoir le même potentiel de croissance et pour métastaser, mais des études récentes montrent que les tumeurs sont composées de plusieurs types de cellules cancéreuses de différentes altérations génétiques.

"Le fait qu'il ya tellement de différents types de cellules au sein d'une seule tumeur pourrait expliquer pourquoi seulement certaines cellules cancéreuses peuvent métastaser, et pourquoi certains patients ont une récidive de leur maladie tumorale, même après avoir subi un traitement lourd», explique le professeur Kristian Pietras au Département de médecine de laboratoire à l'Université de Lund.

Les tumeurs neuroendocriniennes, NET, est un nom générique pour un type de tumeur de production hormonale. Dans leur étude, le groupe de recherche a montré que dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas, une petite minorité de cellules tumorales a largement contribué à la croissance globale de la tumeur.

"Ces cellules tumorales représentent moins de un pour cent de toutes les cellules de la tumeur, mais ils contrôlent l'essentiel de la capacité de la tumeur à croître et à se métastaser», explique Eliane Cortez, doctorant au Département de médecine de laboratoire, Université de Lund, et auteur principal de l'étude.

Un type de protéine (PDGFD) est sécrétée par les vaisseaux sanguins de la tumeur, et envoie des signaux à un récepteur (PDGFRß) situé sur la surface d'un petit pourcentage des cellules cancéreuses. À son tour, cette minorité de cellules cancéreuses sécrètent des facteurs de croissance à d'autres cellules dans la tumeur, ce qui entraîne la croissance de la tumeur entière. Grâce à l'expérimentation animale en utilisant des souris, les chercheurs ont désactivé le PDGFD, qui a fait diminuer la croissance globale de la tumeur considérablement, même si avec cette mesure n'a eu qu'un impact direct sur un très petit pourcentage de cellules tumorales. La signalisation PDGFD signalisation par PDGFRß a été décrit précédemment dans d'autres tissus et de tumeurs, mais pas dans ce type de cancer.

"Il est aussi très intéressant pour nous de trouver que les premières métastases contenaient presque exclusivement les cellules cancéreuses avec PDGFRß à la surface, ce qui suggère que cette cellule a une fonction importante en ce qui concerne la préparation et la promotion de la métastase des cellules cancéreuses vers d'autres organes», explique Eliane Cortez.

Cette découverte est d'une importance biologique fondamentale, car elle augmente la compréhension de la façon dont la tumeur est composée de différents types de cellules cancéreuses avec des fonctions différentes. Pour comprendre le niveau d'agressivité d'une tumeur, il est important de décrire avec précision sa structure, ainsi que de plus petites populations de cellules cancéreuses qui peuvent avoir un impact majeur sur la croissance globale de la tumeur.

"Nous avons étudié l'apparition de ces cellules cancéreuses qui contrôle la croissance chez les humains aussi, mais la prochaine étape est, de façon plus systématique et sur plus grandes études, d'examiner les cellules et voir comment ils réagissent au traitement», dit Kristian Pietras.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 21 Jan 2016 - 17:59

UT Southwestern Medical Center researchers have found that cancer drugs known as CDK4/6-inhibitors alter the metabolism of pancreatic cancer cells, revealing a biologic vulnerability that could be exploited for therapeutic gain. The findings were published today in Cell Reports.

Because pancreatic cancer has one of the worse prognoses of any cancer and is the third leading cause of cancer deaths in the U.S., according to the National Cancer Institute, researchers for years have sought to find better treatment options.

Last year, the FDA approved the first cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor for treating a certain type of advanced breast cancer. This class of drugs has been widely studied in clinical trials for many other types of cancer, including pancreatic cancer. CDK 4/6 inhibitors are cytostatic, meaning they work by preventing cancer cells from growing and dividing.

"On the one hand, that's great, because the tumor won't grow, but on the other hand, the patient still has a tumor, which will eventually become resistant to those drugs," said study senior author Dr. Erik Knudsen, Professor of Internal Medicine in the Eugene McDermott Center for Human Growth and Development at UT Southwestern.

"There's a lot of interest in better understanding the biology behind CDK4/6 inhibitors -- and in finding out whether we can use that information to kill tumors instead of simply stopping their growth," added Dr. Agnieszka Witkiewicz, also in the McDermott Center and an Associate Professor of Pathology.

In this study, the research team treated human pancreatic cancer cells and tumors grown in mice with CDK4/6-inhibiting drugs. Surprisingly, they found that when tumor cells were treated with CDK4/6 inhibitors, the cells' metabolism -- the way cancer tumors get energy -- became more active.

"Now we can try attacking specific aspects of CDK4/6-induced metabolic programming," said Dr. Knudsen, also a member of UT Southwestern's Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, along with Dr. Witkiewicz. "For example, by targeting altered tumor metabolism, we could potentially turn the cytostatic effect of CDK4/6 inhibitors into a cytotoxic effect that actually kills the cancer cells."

The upshot is that by disrupting a tumor's cell cycle with CDK4/6 inhibitors and then targeting the altered metabolism with other drugs -- such as mTOR inhibitors -- it may be possible to positively impact cancer treatment.

"These data yield valuable new insights into the cross talk between CDK inhibitors, signaling pathways, and tumor metabolism in pancreatic cancer, opening up some interesting new possibilities for treatment that could be evaluated in clinical trials," Dr. Witkiewicz said. "The real goal is that this work -- as well as ongoing studies -- will benefit patients with pancreatic cancer."

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Les chercheurs UT Southwestern Medical Center ont découvert que les médicaments contre le cancer connus comme CDK4 / 6 inhibiteurs peuvent modifier le métabolisme des cellules cancéreuses pancréatiques, et que cela révélent une vulnérabilité biologique qui pourrait être exploité à des fins thérapeutiques. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Cell Reports.

L'an dernier, la FDA a approuvé le premier inhibiteur de kinase 4/6 (CDK4 / 6) pour traiter un certain type de cancer du sein avancé. Cette classe de médicaments a été largement étudié dans des essais cliniques pour de nombreux autres types de cancer, notamment le cancer du pancréas. Les inhibiteurs de CDK 4/6 inhibiteurs sont cytostatique, ce qui signifie qu'ils agissent en empêchant les cellules cancéreuses de se développer et de se diviser.

"D'une part, c'est génial, parce que la tumeur ne se développera pas, mais d'autre part, le patient a encore une tumeur, qui finira par devenir résistantes à ces médicaments", a déclaré l'auteur principal de l'étude, le Dr Erik Knudsen, professeur de médecine interne au Centre Eugene McDermott.

"Il y a beaucoup d'intérêt pour une meilleure compréhension de la biologie derrière les inhbiteurs de CDK4 / 6 - et à trouver si nous pouvons utiliser cette information pour tuer les tumeurs au lieu de simplement arrêter leur croissance", a ajouté le Dr Agnieszka Witkiewicz, également dans le Centre McDermott et professeur agrégé de pathologie.

Dans cette étude, l'équipe de recherche a traité les cellules cancéreuses pancréatiques humaines et des tumeurs chez les souris adultes avec des médicaments inhibiteurs de CDK4 / 6. De façon surprenante, ils ont trouvé que, lorsque les cellules tumorales ont été traitées avec des inhibiteurs de CDK4 / 6, le métabolisme des cellules - la façon tumeurs cancéreuses obteniennent de l'énergie - est devenu plus actif.

"Maintenant, nous pouvons essayer d'attaquer des aspects spécifiques de programmation métabolique induit par CDK4 / 6", a déclaré le Dr Knudsen, également membre de Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center de l'UT Southwestern, avec le Dr Witkiewicz. "Par exemple, en ciblant le métabolisme altéré de la tumeur, on pourrait potentiellement modifier l'effet cytostatique des inhibiteurs de CDK4 / 6 vers un effet cytotoxique qui tue effectivement les cellules cancéreuses."

Le résultat est qu'en interrompant le cycle cellulaire de la tumeur avec un inhibiteur de CDK4 / 6, et en ciblant le métabolisme modifié avec d'autres médicaments tels que les inhibiteurs de mTOR - il peut être possible d'avoir un impact positif sur le traitement du cancer.

"Ces données fournissent de nouvelles perspectives intéressantes dans le dialogue entre les inhibiteurs de CDK, les voies de signalisation, et le métabolisme de la tumeur dans le cancer du pancréas, ouvrant de nouvelles possibilités intéressantes pour le traitement qui pourrait être évaluées dans des essais cliniques", a déclaré le Dr Witkiewicz. "Le véritable objectif est que ce travail - ainsi que des études en cours - bénéficieront aux patients atteints de cancer du pancréas."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Sam 16 Jan 2016 - 16:49

Massachusetts General Hospital (MGH) investigators may have uncovered a novel mechanism behind the ability of the diabetes drug metformin to inhibit the progression of pancreatic cancer. In their report that has been published in the open access journal PLOS One, the research team describes finding that metformin decreases the inflammation and fibrosis characteristic of the most common form of pancreatic cancer. Their findings in cellular and animal models and in patient tumor samples also indicate that this beneficial effect may be most prevalent in overweight and obese patients.

"We found that metformin alleviates desmoplasia -- an accumulation of dense connective tissue and tumor-associated immune cells that is a hallmark of pancreatic cancer -- by inhibiting the activation of the pancreatic stellate cells that produce the extracellular matrix and by reprogramming immune cells to reduce inflammation," says Dai Fukumura, MD, PhD, of the Steele Laboratory of Tumor Biology in the MGH Department of Radiation Oncology, the study's co-senior author. "We also found these effects only evident in tumors from overweight or obese individuals, who appear to have tumors with increased fibrosis."

The study focused on pancreatic ductal adenocarcinoma, the most common form of pancreatic cancer, which accounts for almost 40,000 cancer death in the U.S. ever year. Half of those diagnosed with this form of pancreatic cancer are overweight or obese, and up to 80 percent have type 2 diabetes or are insulin resistant. Diabetic patients taking metformin -- a commonly used generic medication for type 2 diabetes -- are known to have a reduced risk of developing pancreatic cancer; and among patients who develop the tumor, those taking the drug may have a reduced risk of death. But prior to the current study the mechanism of metformin's action against pancreatic cancer was unclear, and no potential biomarkers of response to metformin had been reported.

The researchers first found that levels of hyaluronan, a component of the extracellular matrix, were 30 percent lower in tumor samples from overweight or obese patients who were taking metformin to treat diabetes than in those who did not take the drug. In an obese animal model of pancreatic cancer, those that received metformin had reduced expression of both hyaluronan and collagen-1 and fewer activated pancreatic stellate cells (PSCs). Studies in cultured cells identified the signaling pathway by which metformin reduces the production of hyaluronan and collagen-1 by PSCs and also prevents the recruitment of tumor-associated macrophages, which increase the inflammatory environment.

In obese mouse models, the researchers found that metformin treatment reduced levels of tumor-associated macrophages by 60 percent and reduced expression of genes involved in remodeling the extracellular matrix of tumor tissue. The tumors of animals treated with metformin also had reductions in a metastasis-associated change in cellular characteristics called epithelial to mesenchymal transition (EMT) and in the overall level of metastasis. These tumor-related effects of metformin appear to be independent of the drug's effects on metabolic pathways involved in glucose metabolism and body weight.

"Nearly 200 clinical trials are currently underway investigating the effect of metformin on tumors in both diabetic and non-diabetic patients," say co-senior author Rakesh K. Jain, PhD, director of the Steele Laboratory. "Understanding the mechanism behind metformin's effects on pancreatic and other cancers may help us identify biomarkers -- such as patient body weight and increased tumor fibrosis -- that can identify the patients for whom metformin treatment would be most beneficial." Fukumura is an associate professor of Radiation Oncology, and Jain is the Cook Professor of Tumor Biology at Harvard Medical School. Later this year Jain will be among nine recipients of the 2016 National Medal of Science.


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Les chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) ont possiblement découvert un nouveau mécanisme derrière la capacité de la metformine pour inhiber la progression du cancer du pancréas. Dans leur rapport qui a été publié dans la revue à accès libre PLoS ONE, l'équipe de recherche décrit la découverte que la metformine diminue l'inflammation et la fibrose caractéristique de la forme la plus courante de cancer du pancréas. Leurs résultats dans des modèles cellulaires et animaux et dans des échantillons de tumeurs de patients indiquent également que cet effet bénéfique peut être la plus répandue chez les patients en surpoids et obèses.

"Nous avons trouvé que la metformine atténue la desmoplasie - une accumulation de tissu conjonctif dense et les cellules immunitaires associés à une tumeur qui est une caractéristique du cancer du pancréas - en inhibant l'activation des cellules étoilées pancréatiques qui produisent la matrice extracellulaire et par reprogrammation des cellules immunitaires réduit l'inflammation ", dit Dai Fukumura, "Nous avons également constaté ces effets se manifestent seulement dans les tumeurs de personnes en surpoids ou obèses, qui semblent avoir des tumeurs avec une augmentation de la fibrose."

L'étude a porté sur l'adénocarcinome canalaire pancréatique, la forme la plus commune de cancer du pancréas, qui représente près de 40 000 décès par cancer aux États-Unis chaque l'année. La moitié des personnes diagnostiquées avec cette forme de cancer du pancréas sont en surpoids ou obèses, et jusqu'à 80 pour cent souffrent de diabète de type 2 ou sont résistants à l'insuline. Les patients diabétiques prenant de la metformine - un médicament générique couramment utilisé pour le diabète de type 2 - sont connus pour avoir une réduction du risque de développer un cancer du pancréas; et chez les patients qui développent la tumeur, ceux qui prennent le médicament peuvent avoir une réduction du risque de décès. Mais avant l'étude du mécanisme de l'action de la metformine contre le cancer du pancréas n'était pas claire, et aucun des biomarqueurs potentiels de la réponse à la metformine n'avaient été signalé.

Les chercheurs ont d'abord constaté que les niveaux de l'acide hyaluronique, un composant de la matrice extracellulaire, étaient 30 pour cent plus faible dans des échantillons de tumeurs de patients en surpoids ou obèses qui prenaient de la metformine pour traiter le diabète que chez ceux qui ne prennent pas le médicament. Dans un modèle animal d'obésité de cancer du pancréas, ceux qui ont reçu la metformine ont réduit à la fois l'acide hyaluronique et le collagène-1 et avaient moins de cellules étoilées du pancréas activés (PSC). Des études dans des cellules en culture ont identifié la voie de signalisation par laquelle la metformine diminue la production de l'acide hyaluronique et de collagène-1 par les PSC et empêche le recrutement de macrophages associés aux tumeurs, ce qui augmente également l'environnement inflammatoire.

Dans des modèles de souris obèses, les chercheurs ont trouvé que le traitement de metformine réduit les niveaux de macrophages associés aux tumeurs de 60 pour cent et la réduction de l'expression des gènes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire du tissu tumoral. Les tumeurs des animaux traités par la metformine ont également une réduction de la métastase de changement associée à des caractéristiques cellulaires appelées transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et du niveau général de la métastase. Ces effets liés à la tumeur de la metformine semble être indépendant des effets de la drogue sur voies métaboliques impliquées dans le métabolisme du glucose et du poids corporel.

"Près de 200 essais cliniques sont actuellement en cours pour documenter l'effet de la metformine sur les tumeurs dans les patients diabétiques et non-diabétiques," dit le co-auteur principal Rakesh K. Jain, PhD, directeur du laboratoire de Steele. "Comprendre le mécanisme derrière les effets de la metformine sur le pancréas et d'autres cancers peut nous aider à identifier des biomarqueurs - tels que le poids corporel du patient et de la fibrose accrue de tumeurs - qui permet d'identifier les patients pour lesquels un traitement par la metformine serait plus bénéfique." Fukumura est professeur agrégé de radio-oncologie, et Jain est professeur Cook, de biologie des tumeurs à la Harvard Medical School. Plus tard cette année Jain sera parmi neuf récipiendaires de 2016 National Medal of Science.

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Dernière édition par Denis le Jeu 21 Jan 2016 - 23:46, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 5 Jan 2016 - 15:08

Radiation therapy was associated with a lower risk of cancer recurrence in pancreatic cancer surgery patients, making it, like chemotherapy, an important addition to treatment, Mayo Clinic research found. Whether radiotherapy helps patients after pancreatic cancer surgery has been a long-standing question, and the findings suggest that it does, says senior author Christopher Hallemeier, M.D., a radiation oncologist at the Mayo Clinic Cancer Center. The study is published in the American Society for Radiation Oncology's International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.

The researchers studied 458 patients who had pancreatic cancer surgery at Mayo Clinic between March 1987 and January 2011. Of those patients, 378 received chemotherapy and radiation therapy after surgery, and 80 had only chemotherapy after their operations.

Eighty percent of those who received chemotherapy and radiation after surgery had no recurrence of cancer within the area targeted by the radiation, the tumor bed and lymph nodes, within five years after diagnosis. That compared with 68 percent of those who had chemotherapy only following their operations. Additionally, patients who received radiotherapy had longer survival times.

Over the past five years or so, the trend has been toward providing chemotherapy and radiation before surgery in an increasing number of patients with operable pancreatic cancer, Dr. Hallemeier says. He and his colleagues plan research to study the benefit of that, but first wanted to address the longtime question of whether radiation helps after surgery.

"The role of radiation therapy in operable pancreatic cancer has been somewhat controversial. There have been some studies that have shown a benefit and some studies that have not shown a benefit," Dr. Hallemeier says. "Our large study suggests that adding radiation treatment in combination with surgery and chemotherapy reduces the rate of cancer recurrence."

Pancreatic cancer is the fourth-leading cause of cancer death, and it is on the rise. About 50,000 people are diagnosed with pancreatic cancer each year in the U.S., and in about half, the cancer has spread elsewhere in the body, ruling out surgery. Historically, only about 7 percent of pancreatic cancer patients have lived at least five years after diagnosis.

Only about 15 percent of patients have cancer isolated within the pancreas, making them candidates for an operation to remove the tumor. In the other 35 percent, the cancer involves critical blood vessels outside the pancreas; in some cases, especially with chemotherapy and radiation before surgery, operations are complex but possible.

"The black and white, 'surgery yes or no' that historically has been the first approach, that's being blurred. We're realizing that there are patients in the middle of the spectrum who may be candidates for surgery," Dr. Hallemeier says. "With tailored approaches to treatment before surgery, for example using chemotherapy first to see how the tumor responds, and then selectively using radiation, I think we can personalize treatment for patients who are most likely to benefit."

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La radiothérapie a été associée à un risque moindre de récidive du cancer chez les patients de la chirurgie du cancer du pancréas, ce qui en fait, comme la chimiothérapie, un ajout important au traitement, selon la recherche de la Mayo Clinic. Que la radiothérapie aide les patients après une chirurgie du cancer du pancréas a été un questionnement de longue date, et les résultats suggèrent que c'est le cas, dit l'auteur principal Christopher Hallemeier, MD, un radio-oncologue au Centre du cancer de la Mayo Clinic. L'étude est publiée dans l'American Society for Radiation Oncology de International Journal of Radiation Oncology, Biologie, Physique.

Les chercheurs ont étudié 458 patients ayant subi une chirurgie du cancer du pancréas à la Mayo Clinic entre Mars 1987 et Janvier 2011. Parmi ces patients, 378 ont reçu une chimiothérapie et de la radiothérapie après la chirurgie, et 80 avait seulement de la chimiothérapie après leurs opérations.

Quatre-vingt pour cent de ceux qui ont reçu le rayonnement et la chimiothérapie après la chirurgie n'avait pas de récurrence du cancer à l'intérieur de la zone ciblée par le rayonnement, le lit de la tumeur et les ganglions lymphatiques, dans les cinq ans après le diagnostic. Cela se compare à 68 pour cent de ceux qui ont eu une chimiothérapie uniquement après leurs opérations. En outre, les patients qui ont reçu une radiothérapie avaient de plus longues durées de survie.

Au cours des cinq dernières années, la tendance a été vers la fourniture chimiothérapie et la radiothérapie avant la chirurgie dans un nombre croissant de patients atteints de cancer du pancréas , explique le Dr Hallemeier. Lui et ses collègues ont planifié une recherche pour étudier le bénéfice de cette manière de faire, mais voulait d'abord répondre à la question de savoir si la radiothérapie aide après la chirurgie.

"Le rôle de la radiothérapie dans le cancer du pancréas a été quelque peu controversé. Il y a eu quelques études qui ont montré un avantage et quelques études qui n'ont pas montré un bénéfice," explique le Dr Hallemeier. «Notre grande étude suggère que l'ajout d'un traitement par rayonnement, en combinaison avec la chimiothérapie et chirurgie réduit le taux de récurrence du cancer."

Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer, et il est à la hausse. Environ 50.000 personnes sont diagnostiquées avec un cancer du pancréas chaque année aux États-Unis, et dans environ la moitié des cas, le cancer se propage ailleurs dans le corps, ce qui exclut la chirurgie.

Seulement environ 15 pour cent des patients ont un cancer isolé au sein du pancréas, ce qui en fait des candidats à une opération pour enlever la tumeur. Dans l'autre 35 pour cent, le cancer implique des vaisseaux sanguins critiques en dehors du pancréas; dans certains cas, en particulier avec la chimiothérapie et la radiothérapie avant la chirurgie, les opérations sont complexes, mais possible.

"La réponse à la question de la chirurgie oui ou non ? «en noir et blanc qui a été historiquement la première approche, est en cours floue. Nous réalisons qu'il y a des patients dans le milieu du spectre qui pourraient être candidats à la chirurgie», explique le Dr Hallemeier . "Avec des approches adaptées au traitement avant la chirurgie, par exemple en utilisant la chimiothérapie en premier pour voir comment la tumeur répond, puis à l'aide de rayonnement sélectif, je pense que nous pouvons personnaliser le traitement pour les patients qui sont les plus susceptibles d'en bénéficier."


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 17 Déc 2015 - 17:39

Pancreatic cancer tumors spill their molecular secrets into the blood stream, shedding their complete DNA and RNA wrapped inside protective lipid particles that make them ripe for analysis with a liquid biopsy, researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center report online at the Annals of Oncology.

The team conducted whole genome, whole exome and gene expression analysis of tumors in three patients using DNA and RNA found inside exosomes circulating in their blood or other liquid biospecimens.

"Analysis of exosomal DNA and RNA allows us to do everything you can do off a direct biopsy of tumor tissue," said senior author Anirban Maitra, M.B.B.S., professor of Pathology and director of MD Anderson's Sheikh Ahmed Bin Zayed Al Nahyan Center for Pancreatic Cancer Research.

The research was conducted under MD Anderson's Moon Shots Program to accelerate development of clinical and prevention advances from scientific knowledge. Maitra is co-leader of the Pancreatic Cancer Moon Shot, one of 12 in the program.

The proof of principle study opens the door to validation studies in multiple tumor types of a liquid biopsy that could be used to determine prognosis, guide targeted therapy and monitor treatment.

Meeting pancreatic biopsy challenge

Maitra and colleagues detected a variety of cancer-derived biomarkers, including genetic mutations, insertions, deletions, copy number profiles and gene fusions that can act as neoantigens -- new targets for the immune system. Potentially treatable mutations, including BRCA2 and NOTCH1, were identified.

"A comprehensive liquid biopsy would meet one of the major challenges of characterizing pancreatic cancer and other cancers deep in the body," Maitra said. "These tumors are hard to access, even using needle or core biopsies, so getting enough tissue to enable a full next-generation sequencing is difficult."

Other liquid biopsies under development rely mainly on cell-free DNA found circulating in the blood. Unprotected DNA in the blood is chopped up by enzymes, so cell-free DNA allows some genomic analysis, Maitra said, but not whole genome or whole exome sequencing.

Cell-free RNA is even more easily destroyed in the blood. Exosomes are membrane balls that protect the DNA and the RNA cargo inside from destruction, preserving high-quality samples.

Analyzing gene expression

"Full RNA sequencing is important because genome sequencing tells you what genes are altered, while analysis of RNA tells you what abnormal genes are actually being expressed," he said. "Shed exosomes allow us to do matched DNA and RNA simultaneously in liquid biopsies at a resolution that is not amenable with cell-free approaches."

Common clinical practice now calls for only a pretreatment biopsy in deeply located tumors at presentation. Conducting biopsies during treatment would more closely monitor therapy success or failure and help researchers better understand how the cancer genome evolves in response to treatment.

"Tumors continuously evolve during therapy. New changes, new pathways, new mutations show up," Maitra said. Payers don't usually cover multiple biopsies. "Now you can bypass the need for tissue and get the full genome, exome and transcriptome from a vial of blood," Maitra said.

Exosomes may actually paint a more complete picture of a tumor's genomic diversity because all genetic mutations present in primary and metastatic tumors would flow into a liquid biopsy via the exosomes, the researchers noted. Sampling part of a tumor might only capture mutations in that area and not reflect its overall genomic diversity.

Exosomes were isolated from blood samples in two patients and also from pleural fluid in a patient who had lung metastases. Whole genome sequencing covered up to 91 percent of the human genome while exome sequencing of only the protein-coding genes covered 95 to 99 percent.

Validation in larger sample, more cancers

Co-author Ignacio Wistuba, M.D., chair of Translational Molecular Pathology, is working with Maitra and other investigators at MD Anderson to develop an assay to capture exosomes and validate the approach across other "visceral" (deeply located) cancers.

Maitra and Wistuba plan to work with other cancer moon shots initially, with the ultimate goal of developing a clinical-quality liquid biopsy for use institutionwide.

"We'll validate in a larger population cohort and correlate our findings with patient outcomes," Wistuba said. "There's no clinical application yet, we're early in development, but it's very exciting."

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Les tumeurs cancéreuses pancréatiques déversent leurs secrets moléculaires dans le sang, se défont de leur ADN complète et l'ARN enveloppés dans des particules lipidiques de protection qui les rendent mûr pour l'analyse avec une biopsie liquide, selon un rapport des chercheurs de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center en ligne dans la revue "Annals of Oncologie".

L'équipe a mené l'analyse d'un génome entier, comprenant l'exome et l'expression génique des tumeurs dans trois patients utilisant ADN et l'ARN trouvés à l'intérieur des exosomes qui circulent dans leur sang ou dans d'autres échantillons biologiques liquides.

"L'analyse de l'ADN de exosomal et l'ARN nous permet de faire tout ce que vous pouvez faire avec une biopsie directe de tissu tumoral", a déclaré l'auteur principal Anirban Maitra.

La recherche a été menée dans le cadre du Programme Shots Moon de MD Anderson pour accélérer le développement de la connaissance scientifique pour des avancées cliniques et de prévention . Maitra est co-leader du Plan pour le cancer du pancréas, l'un des 12 programmes.

La preuve de principe contenu dans l'étude ouvre la porte à des études de validation dans plusieurs types de tumeurs d'une biopsie liquide qui pourrait être utilisé pour déterminer le pronostic, la thérapie ciblée et pour guider et surveiller le traitement.

Relever le défi de la biopsie du pancréas

Maitra et ses collègues ont détecté une variété de biomarqueurs dérivés du cancer, y compris les mutations génétiques, des deletions, des insertions, des profils du nombre des copies et des fusions de gènes qui peuvent agir comme néo-antigènes - de nouvelles cibles pour le système immunitaire. Les mutations potentiellement curables, notamment BRCA2 et NOTCH1 ont été identifiés.

"Une biopsie liquide complète pourrait répondre à l'un des défis majeurs de la caractérisation de cancer du pancréas et d'autres cancers profonds dans le corps", a déclaré Maitra. "Ces tumeurs sont difficiles d'accès, même en utilisant des aiguilles ou de base biopsies pour obtenir assez de tissu pour permettre un séquençage complet de la prochaine génération est difficile."

Les autres biopsies liquides en cours de développement reposent essentiellement sur l'ADN libre de cellule trouvée circulant dans le sang. L'ADN non protégés dans le sang est haché par des enzymes, de sorte ADN libre-cellulaire permet une analyse génomique, selon Maitra, mais pas pour l'ensemble de génome ou le séquençage de l'exome ensemble.

L'ARN acellulaire est encore plus facilement détruite dans le sang. Les exosomes sont des boules membranes qui protègent l'ADN et de l'ARN de la destruction dans leurs seins, et ils conservent des échantillons de haute qualité.

Analyse de l'expression des gènes

"Le Séquençage de l'ARN complet est important parce que le séquençage du génome vous dit quel gènes sont altérés, alors que l'analyse de l'ARN vous dit quel gènes anormaux sont effectivement exprimés," at-il dit. " analyser les exosomes nous permettent de faire des paires d'ADN et de d'ARN assorties simultanément dans des biopsies liquides à une résolution qui ne se prête pas à des approches sans cellules."

La pratique clinique courante appelle maintenant pour seulement une biopsie de prétraitement dans les tumeurs situées profondément à la présentation. Mener des biopsies pendant le traitement serviait à surveiller de plus près le succès ou l'échec de la thérapie et aider les chercheurs à mieux comprendre comment le génome du cancer évolue en réponse au traitement.

"Les tumeurs évoluent en permanence pendant le traitement. De nouveaux changements, de nouvelles voies, de nouvelles mutations apparaissent», a déclaré Maitra. Les payeurs ne couvrent généralement pas plusieurs biopsies. "Maintenant, vous pouvez contourner la nécessité pour le tissu et obtenir le génome complet, exome et du transcriptome à partir d'un flacon de sang", a déclaré Maitra.

Les exosomes peuvent en fait peindre un tableau plus complet de la diversité génomique de la tumeur, car toutes les mutations génétiques présentes dans les tumeurs primaires et métastatiques se seraient écoulées dans une biopsie liquide par les exosomes, selon les chercheurs. Prélever une partie d'une tumeur peut seulement capturer des mutations dans ce domaine et ne pas refléter sa diversité génomique globale.

Les exosomes ont été isolés à partir d'échantillons sanguins chez deux patients et également à partir de liquide pleural d'un patient qui avait des métastases pulmonaires. Le séquençage du génome entier a couvert jusqu'à 91 pour cent du génome humain tandis que le séquençage de l'exome de seulement les gènes codant pour des protéines a couvert 95 à 99 pour cent.

Validation en plus grand échantillon, plus de cancers

Le Co-auteur Ignacio Wistuba, MD, président du Translational Molecular Pathology, travaille avec Maitra et d'autres chercheurs de MD Anderson pour développer un test pour capturer exosomes et valider l'approche dans d'autres cancers "viscérales" (situés profondément).

Maitra et Wistuba envisagent de travailler avec d'autres chercheurs, avec l'objectif ultime de développer une biopsie liquide clinique-qualité pour une utilisation à large échelle.

"Nous allons valider dans une population de plus grande cohorte et corréler nos conclusions avec les résultats des patients», a déclaré Wistuba. "Il n'y a pas encore d'application clinique, nous sommes au début du développement, mais c'est très excitant."




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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Sam 12 Déc 2015 - 19:13

Deux bouts d'articles différents que je trouve sur le net, je vais peut-être essayé de fouiller plus avec les indications par exemple sur le gène MYB ou sur l'expression de miR-150. Ce sont des articles assez récents me sembe-t-il. L'article sur le gène MYB date du 10 décembre 2015


MYB was aberrantly expressed in all malignant cases of pancreas, whereas remained undetectable in normal pancreas. All the tested established PC cell lines except BxPC3 also exhibited MYB expression. Forced expression of MYB in BxPC3 cells promoted their growth, cell-cycle progression, survival and malignant behaviour, whereas its silencing in MiaPaCa and Panc1 cells produced converse effects. More importantly, ectopic MYB expression was sufficient to confer tumorigenic and metastatic capabilities to non-tumorigenic BxPC3 cells, while its silencing resulted in significant loss of the same in MYB-overexpressing cells as demonstrated in orthotopic mouse model. We also identified several MYB-regulated genes in PC cells that might potentially mediate its effect on tumour growth and metastasis.

Conclusions:

MYB is aberrantly overexpressed in PC cells and acts as a key determinant of pancreatic tumour growth and metastasis.

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MYB a été exprimé de manière aberrante dans tous les cas de cancer du pancréas, et il est resté indétectable dans le pancréas normal. Toutes les lignées cellulaires établies de cancer du pancréas  sauf BxPC3 présentaient également l'expression de MYB. L'expression forcée de MYB dans les cellules BxPC3 a promu leur croissance, la progression du cycle cellulaire, la survie et le comportement malin, tandis que son silencement dans les cellules MiaPaCa et Panc1 produit des effets inverses. Plus important encore, l'expression ectopique de MYB était suffisante pour conférer des capacités tumorigènes et métastatiques aux cellules BxPC3 non tumorigènes, tandis que son inactivation conduit à une perte significative pareille dans des cellules surexprimant MYB comme démontré dans le modèle de souris orthotopique. Nous avons également identifié plusieurs gènes MYB régulée dans des cellules du cancer du pancréas qui pourraient potentiellement médier son effet sur la croissance tumorale et les métastases.

conclusions:

MYB est surexprimé de façon aberrante dans les cellules du cancer pancératiques et agit comme un facteur déterminant de la croissance tumorale et des métastases pancréatiques.


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Results: miR-150 expression was significantly down-regulated in pancreatic ductal adenocarcinoma tissues compared with adjacent benign pancreatic tissues. Patients with low miR-150 expression had significantly higher mortality rates than those with high miR-150 expression. The in vitro and in vivo assays of pancreatic cancer cells showed that miR-150 overexpression leads to reduced cell growth, clonogenicity, migration, invasion, modular cell cycles, and induced apoptosis. Moreover, miR-150 expression was inversely correlated with c-Myb and MUC4 activities in pancreatic tissue, cell lines, and nude mouse model.

Conclusions: miR-150 is an important suppressor of pancreatic ductal carcinoma and acts as a regulator of c-Myb and MUC4 in aggressive progress.

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Résultats: L'expression de miR-150 était significativement régulée à la baisse dans les tissus d'adénocarcinome canalaire du pancréas par rapport aux tissus pancréatiques bénignes adjacentes. Les patients avec une faible expression de miR-150 avaient des taux de mortalité nettement plus élevés que ceux avec une forte expression de miR-150. Le in vitro et in vivo des cellules du cancer du pancréas ont montré que la surexpression de miR-150 conduit à une croissance réduite de la cellule, de la clonogénicité, de la migration, de l'invasion, des cycles de cellules modulaires, et de l'apoptose induite. En outre, l'expression de miR-150 a été inversement corrélée avec les activités c-myb et MUC4 dans le tissu pancréatique, les lignées cellulaires, et le modèle de souris nude.

Conclusions: miR-150 est un suppresseur importante de carcinome canalaire du pancréas et agit comme un régulateur de c-myb et MUC4 en cours agressif.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 13 Nov 2015 - 15:44

A study at The University of Texas MD Anderson Cancer Center may explain why chemotherapy drugs such as gemcitabine are not effective for many pancreatic cancer patients, and perhaps point to new approaches to treatment including enhancing gemcitabine's ability to stop tumor growth.

The MD Anderson study in mice suggests that suppressing a cellular plasticity process known as epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in combination with gemcitabine, may boost the drug's effectiveness. Study findings were published in the Nov. 11 online version of Nature.

"Diagnosis of pancreatic cancer is associated with poor prognosis despite the availability of current therapies," said Raghu Kalluri, M.D., Ph.D., professor and chair of Cancer Biology, and the study's lead author. "Therefore new treatment strategies are urgently needed."

Kalluri's team looked at EMT, an embryonic cellular plasticity program that is hijacked by cancer cells and is thought to help cancer cells migrate to other organs. Cancer cells spread disease by either dividing (proliferation), or by migrating, allowing them to metastasize. When cancer cells adopt an EMT program to promote their migration, they generally stop dividing. The research findings indicate that EMT leads to arrest of cancer cell proliferation causing impaired sensitivity to chemotherapy, impacting the body's ability to effectively respond to such treatment.

"Gemcitabine works primarily on cancer cells that are dividing or proliferating," said Kalluri. "When cancer cells suspend their proliferation -- such as when they launch an EMT program -- then anti-proliferation drugs like gemcitabine do not target them well."

"We found that EMT program suppressed drug transporter and concentrative proteins, which inadvertently protected these cancer cells from anti-proliferative drugs such as gemcitabine," added Kalluri. "The correlation of decreased survival of pancreatic cancer patients with an increased EMT program is likely due to their impaired capacity to respond to chemotherapy, leading to overall poor prognosis and higher incidence of metastasis."

Inhibiting EMT program led to enhanced response of tumors to gemcitabine.

"Collectively, our study offers the opportunity to evaluate the potential of targeting EMT program to enhance efficacy of chemotherapy and likely targeted therapies," said Kalluri.

---

Une étude menée à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center peut expliquer pourquoi les médicaments chimiothérapeutiques tels que la gemcitabine ne sont pas efficaces pour de nombreux patients atteints de cancer du pancréas, et peut-être pointer vers de nouvelles approches de traitement, y compris l'amélioration de la capacité de la gemcitabine pour arrêter la croissance de la tumeur.

L'étude MD Anderson chez la souris suggère que la suppression d'un processus de plasticité cellulaire connu sous le nom épithéliale-mésenchymateuse transition (EMT) en combinaison avec la gemcitabine, peut augmenter l'efficacité du médicament. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la version en ligne le 11 novembre de la nature. de l'étude. "Par conséquent, de nouvelles stratégies de traitement sont nécessaires d'urgence."

L'équipe de Kalluri regarda EMT, un programme de plasticité cellulaire embryonnaire qui est détourné par les cellules cancéreuses et est pensé pour aider les cellules cancéreuses à migrer vers d'autres organes. Les cellules cancéreuses se propagent soit par division (prolifération), soit par migration, leur permettant de se métastaser. Lorsque les cellules cancéreuses adoptent un programme d'EMT pour promouvoir leur migration, elles arrêtent généralement de se diviser. Les résultats de la recherche indiquent que l'EMT conduit à l'arrestation de la prolifération des cellules cancéreuses causant la sensibilité affaiblie à la chimiothérapie, ce qui a une incidence sur la capacité de l'organisme à répondre efficacement à un tel traitement.

"La Gemcitabine travaille principalement sur les cellules cancéreuses qui se divisent ou proliférantes", a déclaré Kalluri. "Lorsque les cellules cancéreuses suspendent leur prolifération - comme quand elles lancent un programme d'EMT - alors les médicaments anti-prolifération comme la gemcitabine ne les ciblent pas bien."

«Nous avons constaté que le programme d'EMT a supprimé le transporteur de médicament et de protéines concentratives, ce qui protégeait par inadvertance ces cellules cancéreuses des médicaments anti-prolifératifs tels que la gemcitabine," a ajouté Kalluri. "La corrélation de diminution de la survie des patients atteints de cancer du pancréas avec un programme d'EMT en augmentation est probablement due à une altération de leur capacité de répondre à la chimiothérapie, conduisant à un mauvais pronostic global et une incidence plus élevée de métastases."

Inhiber le programme d'EMT conduit à une réponse accrue de tumeurs à la gemcitabine.

«Collectivement, notre étude offre la possibilité d'évaluer le potentiel de cibler le programme d'EMT pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et les thérapies ciblées susceptibles», a déclaré Kalluri.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 10 Nov 2015 - 13:22

Due to their rapid metastatic spread, pancreatic tumors are among the most aggressive types of cancer. Only three to five percent of patients have a survival rate of five years. A team of KIT researchers has now established the basis for new therapeutic approaches. In the Gastroenterology journal they report that in various pancreatic cancer mouse models CD44v6-specific peptides do not only inhibit the spread of tumor cells, but may even lead to the regression of already existing metastases.

"We think that these peptides have a high potential for tumor therapy, above all for the treatment of pancreatic cancer with its aggressive metastases," Véronique Orian-Rousseau of the Institute of Toxicology and Genetics (ITG) of KIT says. The CD44v6 protein was discovered in the 1990s by KIT. It acts as a co-receptor for so-called receptor tyrosine kinases, such as MET or VEGFR-2, that depend on CD44 for their activation. These enzymes largely influence the activities of tumor cells. MET accelerates their proliferation, migration, and invasion. VEGFR-2 promotes angiogenesis, i.e. the formation of new blood vessels required to supply the tumor. Hence, they are decisive for the growth and spread of tumor cells.

In pre-clinical studies on animals and using various pancreatic cancer models, KIT scientists proved for the first time that the co-receptor function of CD44v6 drives the metastatic spreading. Interestingly, small segments of the CD44v6 protein (called v6pep) turned out to be successful inhibitors of metastasis in animal experiments. The researchers assume that they interfere with the three-dimensional protein structure of CD44v6 and inactivate it in this way. Peptide treatment of tumor-bearing animals led to a reduction of tumor load and to the inhibition of metastasis. Moreover, already existing metastases regressed or disappeared completely: "This is the most remarkable result with respect to pancreatic cancer, the diagnosis of which mostly is possible after the formation of metastases only," Orian-Rousseau says. In the animal experiments the survival time increased dramatically. The v6pep peptides were found to be much more effective than Crizotinib and Pazopanib, tyrosine kinase inhibitors directed against MET and VEGFR2 respectively. The evaluation of data of patients suffering from pancreatic cancer shows that metastasis and shorter survival times correlate with an increased level of CD44v6 and MET.

"This means that we have made an important step forward in basic research that will help the development of anti-cancer drugs," the scientist explains. Clinical studies that are planned to be made in cooperation with the KIT spinoff "amcure GmbH" in late 2016 will reveal whether the peptides will be effective in human patients.

---


Une équipe de chercheurs de KIT a maintenant établi la base pour de nouvelles approches thérapeutiques. Dans la revue Gastroenterology ils signalent que dans divers modèles de souris de cancer du pancréas, les peptides spécifiques CD44v6 n'inhibent pas seulement la propagation des cellules tumorales, mais peuvent même conduire à la régression des métastases déjà existantes.

"Nous pensons que ces peptides ont un fort potentiel pour le traitement de la tumeur, surtout pour le traitement du cancer du pancréas avec ses métastases agressives," selon Véronique Orian-Rousseau de l'Institut de toxicologie et de la génétique (ITG) de KIT. La protéine CD44v6 a été découverte dans les années 1990 par le KIT. Il agit comme un co-récepteur pour ce qu'on appelle les tyrosine kinases de récepteurs, tels que MET ou VEGFR-2, qui dépendent de CD44 pour leur activation. Ces enzymes influencent principalement les activités des cellules tumorales. MET accélère leur prolifération, la migration et l'invasion. VEGFR-2 favorise l'angiogenèse, à savoir la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires pour alimenter la tumeur. Par conséquent, ils sont décisives pour la croissance et la propagation des cellules tumorales.

Dans les études pré-cliniques sur des animaux et en utilisant différents modèles de cancer du pancréas, les scientifiques ont prouvé pour la première fois que la fonction de co-récepteur CD44v6 entraîne la dissémination métastatique. Il est intéressant que de petits segments de la protéine CD44v6 (appelé v6pep) se soient révélés être des inhibiteurs de métastases dans des expérimentations animales réussies.

Les chercheurs supposent qu'ils interfèrent avec la structure de protéine CD44v6 tridimensionnel et les inactivent de cette façon. Le peptide de traitement des animaux porteurs de tumeurs a conduit à une réduction de la charge tumorale et à l'inhibition de métastases. En outre, les métastases déjà existantes ont régressées ou disparues complètement: "Ceci est le résultat le plus remarquable en ce qui concerne le cancer du pancréas, dont le diagnostic est le plus souvent possible après la formation de métastases seulement», dit Orian-Rousseau. Dans les expériences sur les animaux le temps de survie a augmenté de façon spectaculaire. Les peptides v6pep se sont avérés beaucoup plus efficaces que le crizotinib et le pazopanib, des inhibiteurs de tyrosine kinase à l'encontre de MET et de VEGFR2 respectivement. L'évaluation des données de patients atteints de cancer du pancréas montre que les métastases et la survie plus courte est en corrélation avec un niveau accru de CD44v6 et MET.

"Cela signifie que nous avons fait un pas en avant important dans la recherche fondamentale qui aidera le développement de médicaments anti-cancer», explique le scientifique. Les études cliniques qui sont prévues pour être effectuées en coopération avec le KIT spinoff "amcure GmbH" à la fin de 2016 révèlent que les peptides seront efficaces chez les patients humains.









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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 4 Nov 2015 - 10:40


Pancreas cancer remains one of the deadliest cancers worldwide. In the United States, it accounts for only three percent of all diagnosed cancers but it causes almost seven percent of all cancer deaths. A pancreas cancer diagnosis often comes after age 50 and after the cancer has spread, making it difficult to remove surgically. A new clinical trial that recently opened at the University of New Mexico Comprehensive Cancer Center may help more people to undergo surgery to remove their pancreas tumors. And that may help more of them to live longer.

According to Itzhak Nir, MD, at the UNM Comprehensive Cancer Center, surgically removing the tumors is the only way to cure pancreas cancer. Nir specializes in cancers of the liver, pancreas and other digestive system organs. He says, "Only 20 percent of patients ever make it to surgery, which is the only way to cure someone of this cancer." And, he says that fewer than five percent of people whose tumors cannot be removed surgically survive for five years or more.

The new clinical trial uses an aggressive treatment approach. "This clinical trial utilizes some of the best aspects of what we've learned so far with chemotherapy and radiation," says Gregory Gan, MD, PhD. "It combines these with a new and exciting therapy called immunotherapy -- a treatment which harnesses the body's immune system to help with fighting cancer." Gan specializes in radiation oncology and serves as the trial's principal investigator at UNM Cancer Center.

"This clinical trial uses innovative therapies and a unique approach," says Olivier Rixe, MD, PhD. Rixe oversees all clinical trials at UNM Cancer Center. He says, "We are one of the few centers to offer this clinical trial and one of very few centers that can combine the technologies that this trial requires."

Currently, UNM is the only site in the Southwest and Rocky Mountain area to offer this trial. In New Mexico, the trial is conducted in partnership with the New Mexico Cancer Care Alliance. Only a few other academic medical centers offer the trial nationwide.

The trial combines the potent chemotherapy regimen FOLFIRINOX and pinpoint-accurate stereotactic body radiation treatment with an immunotherapy drug called algenpantucel-L from NewLink Genetics. FOLFIRINOX and stereotactic body radiation have been studied separately and the studies showed that each helped people with pancreas cancer become candidates for surgery. The clinical trial's strategy uses all three treatments to shrink pancreas tumors enough to make surgery possible for more people.

Previous studies have shown FOLFIRINOX to shrink pancreas tumors prior to surgery. It's used routinely for metastatic pancreas cancer. Stereotactic body radiation is a newer type of radiation therapy which delivers higher doses of radiation to the tumor but spares the surrounding tissue. "This technology [stereotactic body radiation] has been used successfully in both primary and metastatic lung and liver cancers, notably for patients who could not otherwise undergo surgery, with local control rates in excess of 90 percent" says Gan.

The experimental drug algenpantucel-L trains the immune system to recognize pancreas cancer cells. It consists of dead, genetically modified pancreas cancer cells. "The genetic changes in these cells lead to protein changes on the cells' surface which make them an excellent target for a person's immune system to react to," says Gan. And because the immune system learns to recognize pancreas cancer cells, the drug may control tumors for a very long time.

"The hope is that the combination of the most potent chemotherapy, radiation therapy, and immunotherapy will help make patients who were previously considered non-surgical able to undergo curative surgery," says Gan. "This trial combines the best of what we know."

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Le cancer du pancréas reste l'un des cancers les plus meurtriers dans le monde entier. Aux États-Unis, il ne représente que trois pour cent de tous les cancers diagnostiqués mais elle provoque près de sept pour cent de tous les décès par cancer. Un diagnostic de cancer du pancréas vient souvent après 50 ans et après la propagation du cancer, ce qui le rend difficile à enlever chirurgicalement. Un nouvel essai clinique qui s'est récemment ouvert à l'Université du Nouveau-Mexique Comprehensive Cancer Center peut aider plus de gens à subir une intervention chirurgicale pour enlever leur tumeur du pancréas. Ce qui pourrait aider plusieurs d'entre eux à vivre plus longtemps.

Selon Itzhak Nir, MD, à l'UNM Comprehensive Cancer Center, l'ablation chirurgicale des tumeurs est le seul moyen de guérir le cancer du pancréas. Nir est spécialisé dans les cancers du foie, du pancréas et d'autres organes du système digestif. Il dit, "Seulement 20 pour cent des patients se rendent à la chirurgie, qui est la seule façon de guérir quelqu'un de ce cancer." Et, dit-il que moins de cinq pour cent des personnes dont les tumeurs ne peuvent être enlevés chirurgicalement peuvent survivre pendant cinq ans ou plus.

Le nouvel essai clinique utilise une approche de traitement agressif. "Cet essai clinique utilise certains des meilleurs aspects de ce que nous avons appris jusqu'à présent avec la chimiothérapie et la radiothérapie», explique Gregory Gan, MD, PhD. "Il combine ceux-ci avec une nouvelle et passionnante thérapie appelée immunothérapie - un traitement qui exploite le système immunitaire du corps pour aider à la lutte contre le cancer." Gan spécialisée en radio-oncologie et est le principal investigateur de l'essai à l'UNM Cancer Center.

"Cet essai clinique utilise des thérapies innovantes et une approche unique», explique Olivier Rixe, MD, PhD. Rixe supervise tous les essais cliniques à l'UNM Cancer Center. Il dit: «Nous sommes l'un des rares centres à offrir cet essai clinique et l'un des rares centres qui peuvent combiner les technologies dont ce test a besoin."

Actuellement, l'UNM est le seul site dans la région Sud-Ouest et des Rocheuses à offrir ce procès. Au Nouveau-Mexique, le test est mené en partenariat avec le Nouveau-Mexique Cancer Care Alliance. Seuls quelques autres centres médicaux universitaires offrent l'essai à l'échelle nationale.

Le processus combine la puissante chimiothérapie FOLFIRINOX et un traitement de rayonnement à l'avant-garde avec un médicament d'immunothérapie appelé algenpantucel-L de NewLink Genetics. FOLFIRINOX et le rayonnement stéréotaxique corps ont été étudiés séparément et les études ont montré que chacun aide les personnes atteintes de cancer du pancréas pour devenir candidats à la chirurgie. La stratégie de l'essai clinique utilise les trois traitements pour réduire les tumeurs assez pour rendre la chirurgie possible pour le plus de gens possible.

Des études antérieures ont montré que FOLFIRINOX réduit les tumeurs du pancréas avant la chirurgie. Il est utilisé régulièrement pour le cancer du pancréas métastatique. Le rayonnement du corps stéréotaxique est un nouveau type de radiothérapie qui délivre des doses plus élevées de rayonnement à la tumeur, mais évite le tissu environnant. «Cette technologie [de rayonnement stéréotaxique du corps] a été utilisé avec succès dans les deux cancers du poumon et du foie primaires et métastatiques, notamment pour les patients qui ne pourraient pas autrement subir une intervention chirurgicale, avec des taux de contrôle local de plus de 90 pour cent», explique Gan.

Le médicament expérimental algenpantucel-L forme le système immunitaire à reconnaître les cellules cancéreuses du pancréas. Il est constitué de cellules mortes d'un cancer du pancréas, génétiquement modifiés. "Les changements génétiques dans ces cellules entraînent des modifications de protéines sur la surface de cellules qui deviennent une excellente cible pour le système immunitaire d'une personne pour réagir», dit-Gan. Et parce que le système immunitaire apprend à reconnaître les cellules cancéreuses du pancréas, le médicament peut contrôler les tumeurs pour un temps très long.

"L'espoir est que la combinaison de la chimiothérapie la plus puissante, la radiothérapie, l'immunothérapie et aidera à rendre les patients qui étaient auparavant considérés comme non-chirurgicale en mesure de subir une chirurgie curative," dit Gan. «Ce processus combine le meilleur de ce que nous savons."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 30 Oct 2015 - 15:17

A new study in mice by researchers at Fred Hutchinson Cancer Research Center has found that a specialized type of immunotherapy -- even when used without chemotherapy or radiation -- can boost survival from pancreatic cancer, a nearly almost-lethal disease, by more than 75 percent. The findings are so promising, human clinical trials are planned within the next year.

The study, led by Drs. Sunil Hingorani and Phil Greenberg, both members of the Clinical Research Division at Fred Hutch, tested the immunotherapy on mice genetically engineered to grow pancreatic tumors very similar to those of human pancreatic cancer. The mouse model, developed by Hingorani, already has led to a first-in-humans clinical trial that is showing early promise in some patients with advanced pancreatic cancer.

Pancreatic cancer is notoriously difficult to treat, said Hingorani, because it recruits the body's natural systems to construct both a tough physical barrier around tumors as well as an immune-cloaking device that keeps other, disease-fighting immune cells from recognizing the cancer.

Unlike any other cancer, pancreatic tumors are able to survive with a significantly decreased blood supply. As a consequence, chemotherapy, commonly administered via the bloodstream, has a difficult time getting inside. The tumors not only commonly grow quite large before patients will ever notice something is wrong, but they are very prone to metastasize, or spread to other sites in the body.

The investigators' new study, published in Cancer Cell, breaches pancreatic cancer's physical and immunological walls by using immunotherapy, a type of treatment that harnesses or refines the body's own immune system, to recognize and destroy cancer cells. The researchers devised a therapy using T cells, disease-fighting immune cells, that they engineered in the lab to recognize and attack pancreatic cancer.

T-cell therapy is showing promise as a treatment for several types of blood cancers, based on early results from Fred Hutch and other research centers, but aiming these cells at solid tumors like pancreatic cancer has historically proven more difficult, Hingorani said. Part of the challenge comes from the access to tumor cells -- or lack thereof. T-cell therapy is administered through the bloodstream, like chemo. It's easy enough to see why solid tumors may present more of a challenge to treat with this kind of immunotherapy than blood cancers such as leukemia and lymphoma.

The researchers didn't think the engineered T cells would stand a chance against pancreatic cancer on their own. But they needed somewhere to start, Greenberg said.

But to their surprise, the T cells -- engineered to recognize and kill cells bearing a protein called mesothelin, which is overproduced by virtually all pancreatic tumors -- got into the mice's tumors and started attacking them.

In the mouse model of the disease -- which is actually slightly more aggressive than the human version, Hingorani said -- animals that received T cells engineered to recognize a non-cancerous protein survived on average 54 days after their cancer became detectable. Those that received the mesothelin-directed cells lived an average of 96 days, a 78 percent bump.

Although the researchers weren't expecting to take this first version of the T-cell therapy to clinic, that's now their plan. Their team has already built the human version of the special T-cell protein that recognizes mesothelin. They're planning to launch a phase 1 clinical trial to test the therapy's safety in patients with advanced pancreatic cancer within the next year.

"As best we can tell, this would be a better therapy than anything that exists for pancreatic cancer right now," Greenberg said. "It's hard to be this optimistic without ever having treated a pancreatic cancer patient with this [therapy], but the biology of what we're doing looks so remarkably true and good."

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Une nouvelle étude chez la souris par des chercheurs de Fred Hutchinson Cancer Research Center a constaté qu'un type spécialisé de l'immunothérapie - même lorsqu'il est utilisé sans chimiothérapie ou sans la radiothérapie - peut stimuler la survie dans le cancer du pancréas de plus de 75 pour cent. Les résultats sont si prometteurs, que des essais cliniques humains sont prévus dans la prochaine année.

L'étude, dirigée par les Drs. Sunil Hingorani et Phil Greenberg, tous deux membres de la Division de la recherche clinique à Fred Hutch, a testé l'immunothérapie sur des souris génétiquement modifiées pour développer des tumeurs pancréatiques très similaires à ceux du cancer du pancréas humain. Le modèle de souris, développé par Hingorani, a déjà conduit à un premier essai clinique chez l'humain qui est prometteur pour certains patients atteints de cancer du pancréas avancé.

Le cancer du pancréas est notoirement difficile à traiter, dit Hingorani, car il recrute les systèmes naturels de l'organisme pour construire à la fois une barrière physique difficile autour des tumeurs ainsi que d'une protection immunitaire qui empêche les autres cellules immunitaires qui combattent la maladie de reconnaître le cancer.

Contrairement à tout autre cancer, les tumeurs pancréatiques sont capables de survivre avec une alimentation significativement diminué dans le sang. En conséquence, la chimiothérapie, communément administré via la circulation sanguine, a du mal à pénétrer à l'intérieur. Les tumeurs non seulement couramment deveinnent assez grandes avant que les patients n'aient remarqué quelque chose ne va pas, mais elles sont très enclines à métastaser, ou se propager à d'autres sites dans le corps.

La nouvelle étude des chercheurs, publiée dans Cancer Cell, fait des brèches dans les murs physiques et immunologiques de cancer du pancréas en utilisant l'immunothérapie, un type de traitement qui exploite ou affine le propre système immunitaire du corps pour reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses. Les chercheurs ont mis au point une thérapie utilisant des cellules T, des cellules immunitaires qui combattent la maladie, qu'ils conçus dans le laboratoire pour reconnaître et attaquer le cancer du pancréas.

La thérapie des cellules T est prometteuse comme traitement pour plusieurs types de cancers du sang, basé sur les premiers résultats de Fred Hutch et autres centres de recherche, mais viser des cellules de tumeurs solides comme le cancer du pancréas s'est historiquement avéré plus difficile, Hingorani dit. qu'une partie du problème provient de l'accès à des cellules tumorales - ou l'absence d'un tel accès. La thérapie des cellules T est administré par la circulation sanguine, comme la chimio. Il est assez facile de voir pourquoi les tumeurs solides peuvent présenter plus d'un défi à traiter avec ce genre d'immunothérapie de cancers du sang comme la leucémie et le lymphome.

Les chercheurs ne pensaient pas que les cellules T modifiées auraient une chance contre le cancer du pancréas de leur propre chef. Mais ils besoin d'un endroit pour commencer, dit Greenberg.

Mais à leur grande surprise, les cellules T - conçus pour reconnaître et tuer les cellules portant une protéine appelée mésothéline, qui est surproduit par pratiquement toutes les tumeurs pancréatiques - sont entrées dans les tumeurs des souris et ont commencé à les attaquer.

Dans le modèle de souris de la maladie - qui est en fait légèrement plus agressive que la version humaine, ledit Hingorani - animaux qui ont reçu des cellules T modifiées pour reconnaître une protéine non cancéreuses ont survécu en moyenne 54 jours après leur cancer devient détectable. Ceux qui ont reçu les cellules mésothéline ont vécu une moyenne de 96 jours, une hausse de 78 pour cent.

Bien que les chercheurs ne s'y attendaient pas à prendre cette première version de la thérapie des cellules T à la clinique, qui est maintenant leur plan. Leur équipe a déjà construit la version humaine de la protéine particulière des cellules T qui reconnaît mésothéline. Ils envisagent de lancer un essai clinique de phase 1 pour tester la sécurité de la thérapie chez les patients avec cancer du pancréas avancé dans la prochaine année.

"Pour autant que nous pouvons le dire, ce serait un meilleur traitement que tout ce qui existe pour le cancer du pancréas en ce moment", a déclaré Greenberg. "Il est difficile d'être optimiste ce sans jamais avoir traité un patient de cancer du pancréas avec ce [traitement], mais la biologie de ce que nous faisons a l'air si remarquablement vraie et bonne."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 27 Oct 2015 - 11:29

Pancreatic cancer has long proved the least survivable of the most common forms of cancer, in part because it tends to spread before symptoms appear. Surgery has offered the longest remissions, but for many people with advanced cancer, an operation wasn't an option. Now, thanks to improvements in chemotherapy, radiation and surgery, even this most recalcitrant of cancers is starting to budge, says Mark Truty, M.D., a Mayo Clinic gastrointestinal surgeon.

Dr. Truty and his colleagues are now performing complex tumor removal operations on pancreatic cancer patients who in the past would have been considered inoperable -- and they are seeing survival times rise significantly.

"We know that patients who go through our preoperative protocol and to the operating room do significantly better than average, compared to historical outcomes. We're looking at three- to four-fold improvement in overall survival," Dr. Truty says. "In the past few years, we have done operations that were never performed before. With improved chemotherapy and radiation therapy, we're now beginning to push the envelope surgically."

Dr. Truty explains who is a candidate for pancreatic cancer surgery, the types of operations, recovery times and outcomes

Who is a candidate for pancreatic cancer surgery?illustration of pancreatic cancer and related anatomy

About 50,000 people are diagnosed with pancreatic cancer each year in the U.S, and in about half, the cancer has spread to other parts of their bodies, ruling out surgery, Dr. Truty says. Historically, only about 7 percent of pancreatic cancer patients have lived at least five years after diagnosis.

In roughly 15 percent of patients, the cancer is isolated within the pancreas, making them clear candidates for tumor removal surgery, he says.

In the other 35 percent, the cancer has grown outside the pancreas to involve critical blood vessels, but not yet spread to other parts of the body. Those patients too were told in the past that surgery wasn't an option, but increasingly it is, Dr. Truty says.

Whether such patients are surgical candidates is assessed case by case. They first receive chemotherapy and radiation therapy, and their health care team works with them to improve their diet and overall physical condition, an effort known as prehabilitation, before surgery is considered, Dr. Truty says.

"We then look at the whole picture," he says. "Not just a CT scan. We look at whether the tumor can be removed and we can achieve a negative margin -- no cancer cells left around it. We assess the risk of cancer spreading from surgery, and tumor marker elevation."

Patients with complex surgeries also work with dieticians and physical therapists after their operations to speed their recoveries, and those who recover well may get more chemotherapy, Dr. Truty says.

What types of surgery are there, and how long does it take to recover?

If the tumor is only in the pancreas, the type of surgery depends on where it is. If it is in the organ's head or neck, a Whipple procedure, also known as a pancreaticoduodenectomy, removes the head of the pancreas, part of the small intestine and bile duct, and the gallbladder.

If the tumor is in the body or tail of the pancreas, a surgeon will perform a distal pancreatectomy to remove the organ's body and tail and the spleen. Some cases can now be done laparoscopically, a minimally invasive method that usually means a faster recovery.

Recovery typically includes a week in the hospital and two months recuperating at home.

The more complex surgeries, those in cases previously considered inoperable, sometimes pair a Mayo gastrointestinal surgeon with a vascular surgeon. The operations may involve critical veins, arteries and other organs and require complex reconstructions, including arterial and venous grafts and partial or entire removal of organs. Those patients are in the hospital twice as long as those with simpler surgeries; recovery at home usually takes at least three months, Dr. Truty says.

What is the range of outcomes?

"The problem with pancreas cancer is that unfortunately, the numbers don't lie. It's a very bad tumor. It's the fourth-leading cause of cancer death, and by 2020, it will be the second-leading cause of cancer death, surpassing breast cancer," Dr. Truty says. "The incidence is slowly rising."

Under the approach used for decades -- for patients with only a tumor in the pancreas, an operation followed by chemotherapy -- the average patient lived roughly two years after diagnosis. Those whose cancer spread and was considered inoperable typically lived less than a year after diagnosis.

Now, patients with more advanced cancer who have aggressive chemotherapy, radiation and complex surgery are seeing average survival times of three to four years and counting, Dr. Truty says. He has only been performing the complex surgeries for about four years, so does not yet have statistics beyond that. With the advances in treatment, up to twice as many people may be surgical candidates, he says.

Dr. Truty hopes the improved treatment options begin to counter what he sees as a sense of nihilism among physicians and patients, and that people who are told nothing can be done seek a second opinion. Half of his complex surgery patients were told elsewhere that surgery wasn't an option.

"I had a personal experience with pancreas cancer in my family: my father. I would have done anything for an additional holiday, another year, another two years, hopefully longer," Dr. Truty says. "And we're hoping to offer that to these patients and their families."

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Le cancer du pancréas est un des cancers les plus redoutables, en partie parce qu'il a tendance à se propager avant que les symptômes apparaissent. La chirurgie a offert les plus longues rémissions, mais pour beaucoup de gens atteints de cancer avancé, une opération n'était pas une option. Maintenant, grâce à l'amélioration de la chimiothérapie, radiothérapie et la chirurgie, même ce cancer des plus récalcitrants est en train de bouger, dit Mark Truty, MD, un chirurgien gastro Mayo Clinic.

Le Dr Truty et ses collègues en sont maintenant à effectuer des opérations de retrait de la tumeur complexes sur des patients atteints de cancer du pancréas qui, dans le passé, auraient été considérées inopérables - et ils voient le temps de survie augmentent de manière significative.

"Nous savons que les patients qui passent par notre protocole préopératoire et de la salle d'opération font nettement mieux que la moyenne, par rapport aux résultats historiques. Nous amélioration de trois ou quatre fois la survie globale," explique le Dr Truty. "Au cours des dernières années, nous avons fait des opérations qui n'ont jamais été effectuées avant. Avec l'amélioration de la chimiothérapie et de la radiothérapie, nous commençons maintenant à pousser l'enveloppe chirurgicale."

Le Dr Truty explique qui est un candidat pour la chirurgie de cancer pancréatique, les types d'opérations, les temps de récupération et les résultats

Qui est un candidat pour la chirurgie du cancer du pancréas? Illustration de cancer du pancréas et de l'anatomie connexes

Environ 50.000 personnes sont diagnostiquées avec un cancer du pancréas chaque année aux États-Unis, et dans environ la moitié, la propagation du cancer à d'autres parties de leur corps, ce qui exclut la chirurgie, explique le Dr Truty. Historiquement, seulement 7 pour cent des patients atteints de cancer du pancréas ont vécu au moins cinq ans après le diagnostic.

Dans environ 15 pour cent des patients, le cancer est isolé au sein du pancréas, les rendant claires candidats pour la chirurgie de résection de la tumeur, dit-il.

Dans l'autre 35 pour cent, le cancer s'est propagé à l'extérieur du pancréas au point d'envahir des vaisseaux sanguins critiques, mais ne s'est pas encore propagé à d'autres parties du corps. On a dit aussi à ces patients dans le passé que la chirurgie n'était pas une option pour eux, mais elle l'est de plus en plus, explique le Dr Truty.

Si ces patients sont évaluée au cas par cas, ils peuvent être cancdidats à la chirirgie. Ils reçoivent d'abord la chimiothérapie et la radiothérapie, et leur équipe de soins de santé travaillent avec eux pour améliorer leur régime alimentaire et leur condition physique générale, un effort connu comme préadaptation, avant que la chirurgie soit considérée, explique le Dr Truty.

"Nous examinons ensuite le tableau d'ensemble," dit-il. ». Pas seulement un scanner Nous regardons si la tumeur peut être enlevée et si nous pouvons parvenir à une marge négative -. poue qu'il ne rest pas de cellules cancéreuses autour. Nous évaluons le risque de propagation du cancer apr`s la chirurgie, et l'élévation du marqueur tumoral."

Les patients atteints de chirurgies complexes travaillent également avec des diététiciens et kinésithérapeutes après leurs opérations pour accélérer leurs recouvrements, et ceux qui se rétablissent bien peuvent obtenir plus de la chimiothérapie, explique le Dr Truty.

Quels types de chirurgie sont là, et combien de temps cela prend-il pour récupérer?

Si la tumeur est seulement dans le pancréas, le type de chirurgie dépend de l'endroit où il est. Si elle est dans la tête ou le cou de l'organe, une procédure de Whipple, aussi connu comme un pancreaticoduodenectomie, supprime la tête du pancréas, une partie de l'intestin grêle et des voies biliaires et la vésicule biliaire.

Si la tumeur est dans le corps ou la queue du pancréas, un chirurgien effectuera une pancréatectomie distale pour retirer le corps et la queue de l'organe et de la rate. Certains cas peuvent désormais être effectuées par laparoscopie, une méthode peu invasive qui signifie généralement une récupération plus rapide.

La convalescence comprend généralement une semaine à l'hôpital et deux mois à la maison.

Les chirurgies plus complexes sont celles qui dans les cas considérés auparavant inopérables, demandent parfois un chirurgien gastrique et un chirurgien vasculaire. Les opérations peuvent impliquer les veines, les artères critiques et d'autres organes et nécessitent des reconstructions complexes, y compris artériel et veineux et des greffes d'ablation partielle ou entière des organes. Les patients à l'hôpital sont deux fois plus longues que celles de simples interventions chirurgicales; la récupération à la maison prend habituellement au moins trois mois, explique le Dr Truty.

Quelle est la gamme de résultats?


Le Dr Truty espère que les options de traitement améliorées commencent à contrer ce qu'il considère comme un sentiment de nihilisme parmi les médecins et les patients, et que les gens à qui on dit que rien qui peut être fait demander un deuxième avis. La moitié de ses patients de chirurgie complexes se sont fait dire d'ailleurs que la chirurgie n'était pas une option.

"Je ai eu une expérience personnelle avec le cancer du pancréas dans ma famille:. Mon père, j'aurais fait n'importe quoi pour qu'il ait du temps supplémentaires, une autre année, un autre deux ans, peut-être plus," explique le Dr Truty. "Et nous espérons offrir cela à ces patients et à leurs familles."





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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Dim 13 Sep 2015 - 11:59

Cancer cells commonly rely on glycolysis, the type of metabolism that does not use oxygen to generate their energy however, researchers from Queen Mary University of London's Barts Cancer Institute and the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) in Madrid have now found that not all cancer cells are alike when it comes to metabolism.

PancSCs can make use of a more efficient form of metabolism, called oxidative phosphorylation or OXPHOS, which does use oxygen. OXPHOS uses a part of the cell called mitochondria and it is this which can be targeted with anti-diabetic drug, metformin.

Some PancSCs are however able to escape this treatment by being much more flexible in their metabolism, leading to a recurrence of the cancer, but the investigators also found a way to prevent such resistance and force all PancSCs to keep using OXPHOS.

The researchers think that the new discovery could be used to develop treatments that stop the stem cells using oxygen and prevent cancer returning after conventional treatment. A clinical trial is planned for later next year.

Dr Patricia Sancho, first author of the research paper, said:

"We might be able to exploit this reliance on oxygen by targeting the stem cells with drugs that are already available, killing the cancer by cutting off its energy supply.

"In the long term, this could mean that pancreatic cancer patients have more treatment options available to them, including a reduced risk of recurrence following surgery and other treatments."

Pancreatic cancer is still one of the most difficult cancer types to treat, partly because of its tendency to cause symptoms and trigger diagnosis only at a late and advanced stage. Many patients do not live longer than a year post-diagnosis.

These cancers are also becoming more common due to obesity, which causes pancreatic cancer risk factors including metabolic syndrome and diabetes. Limited treatment options and a failure to improve survival rates mean that finding new treatment strategies is a priority.

PancSCs could be an important but as yet overlooked piece of this puzzle. While they make up only a small proportion of the tumour, they have the potential to make new tumours, even if all the other cells are killed, and are prone to spreading around the body (metastasis).

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Les cellules cancéreuses reposent souvent sur la glycolyse, le type de métabolisme qui n'utilise l'oxygène pour produire leur énergie cependant, des chercheurs ont maintenant trouvé que ce n'est pas toutes les cellules cancéreuses qui se ressemblent en ce qui concerne le métabolisme.

Les PancSCs peuvent faire usage d'une forme plus efficace du métabolisme, appelé phosphorylation oxydative ou OXPHOS, qui fait utiliser l'oxygène. OXPHOS utilise une partie des mitochondries des cellules appelées et cela peut être ciblé avec le médicament anti-diabétique, la metformine.

Certaines PancSCs ont cependant pu échapper à ce traitement en étant beaucoup plus souples dans leur métabolisme, conduisant à une réapparition du cancer, mais les enquêteurs ont également trouvé une façon de prévenir une telle résistance et forcer tous les PancSCs de continuer à utiliser OXPHOS.

Les chercheurs pensent que la nouvelle découverte pourrait être utilisée pour développer des traitements qui empêchent les cellules souches utilisant de l'oxygène et de prévenir le retour du cancer après un traitement conventionnel. Un essai clinique est prévu au plus tard l'année prochaine.

Le Dr Patricia Sancho, premier auteur de l'article de recherche, a déclaré:

"Nous pourrions être en mesure d'exploiter cette dépendance à l'égard de l'oxygène en ciblant les cellules souches avec des médicaments qui sont déjà disponibles, tuant le cancer en coupant son approvisionnement en énergie.

"A long terme, cela pourrait signifier que les patients atteints de cancer du pancréas ont plus d'options à leur disposition de traitement, y compris une réduction du risque de récidive après la chirurgie et d'autres traitements."

Ces cancers sont également de plus en plus fréquents en raison de l'obésité, ce qui provoque des facteurs de risque de cancer du pancréas, y compris le syndrome métabolique et le diabète. Options de traitement limitées et un échec pour améliorer les taux de survie signifie que trouver de nouvelles stratégies de traitement est une priorité.

Les PancSCs pourraient être un élément important vis à vis de ce puzzle. Bien qu'elles ne représentent qu'une faible proportion de la tumeur, elles ont le potentiel pour faire de nouvelles tumeurs, même si toutes les autres cellules sont tuées, elles sont sujettes à répandre autour du corps (métastases).

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 8 Sep 2015 - 16:56

Dense surrounding tissue can block drugs from reaching pancreatic cancer tumors, but it can also help prevent the cancer from spreading. Now a new study by UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center researchers and collaborators helps explain the conflicting role of the surrounding tissue known as stroma. In the study, the researchers revealed that based on molecular characteristics, there are two subtypes of pancreatic cancer stroma.

In the study published in Nature Genetics today, researchers reveal findings of both new subtypes of stroma and two subtypes of pancreatic cancer tumors. The findings could help doctors tailor treatments to individual patients. And the researchers say that could be particularly important for a disease that has only a 7 percent five-year survival rate.

"Right now, we still treat pancreatic cancers as one entity, while for some other cancers, we personalize treatment based on an individual patient's tumor genetics or other characteristics," said the study's senior author Jen Jen Yeh, MD, a UNC Lineberger member and an associate professor and the vice chair for research in the UNC School of Medicine Department of Surgery. "We believe these results will set the groundwork for future clinical trials, allow treatments to be assigned based on the subtypes, and guide the development of new therapies."

The study reveals the most rigorously validated classification system for pancreatic ductal adenocarcinoma to-date. Previous studies, such as a 2011 study led by Eric A. Collisson, MD, an assistant professor at the UCSF School of Medicine, have identified subtypes of pancreatic cancer. But the researchers believe those attempts were confounded by the large amount of surrounding stroma that is intermixed with both normal and cancerous pancreatic tissue.

To solve that problem, UNC Lineberger researchers used a mathematical approach led by Richard Moffitt, PhD, a postdoctoral research associate at UNC Lineberger, to separate the tissue. That approach, called blind source separation, allowed the researchers to separate the normal from the cancerous tissue and the stroma. They were then able to examine gene expression patterns for each type in tissue samples from five different institutions. They analyzed 145 primary and 61 metastatic tumors, 17 cell lines, as well as 46 normal pancreatic samples and 88 samples of normal, non-cancerous tissue outside of the pancreas.

"The issue is that pancreatic cancer is a particularly difficult cancer to analyze because of its confounding stroma, so we needed to marry the right data analysis technique to the right problem," Moffitt said.

The researchers uncovered two subtypes of pancreatic stroma that they called "normal" and "activated." Patients with the activated subtype had worse survival outcomes.

"This study helps make sense of researchers' conflicting findings about stroma -- that it can either promote or be a barrier to tumor spread," Yeh said. "We are seeing two distinct types of stroma in patients."

Their analysis also revealed two subtypes of pancreatic cancer tumors. One subtype, called "basal-like," is linked to worse outcomes for patients. Forty-four percent of patients with the basal-like subtype lived one year after surgery, compared to a 70 percent survival for patients with other subtype, which they called "classical." Basal-like tumors also trended toward a better response to adjuvant therapy.

"If we know that your tumor is aggressive, then it may be important to treat your whole body first with neoadjuvant therapy, which is therapy given prior to surgery, as opposed to just trying to remove the tumor with surgery at the outset," said Yeh, who, in addition to her role in the Department of Surgery, also has an appointment in the UNC School of Medicine Pharmacology Department. "In addition, the basal-like subtype is very similar to basal breast and bladder cancers, which respond to therapies differently than other tumor subtypes, so we are very interested in seeing whether or not this is true for pancreatic cancer as well."

Overall, the findings suggest that treatment decisions should be based on both a patient's stroma and tumor subtype. Yeh said the researchers will be launching clinical trials to investigate how patients with the different subtypes respond to treatment.

"For pancreatic cancer in particular, it's a race against the clock, every therapy counts, so you want your first therapy to work," she said. "With this cancer, you don't have a lot of time to try different therapies. If a patient is given a therapy that is unsuccessful, that is time in which the patient's disease has progressed. So the goal is to start patients on the right therapy from the get-go."


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Un tissu dense environnant peut bloquer le médicament et l'empêcher d'atteindre les tumeurs du cancer du pancréas, mais il peut aussi aider à prévenir la propagation du cancer. Maintenant, une nouvelle étude menée par des chercheurs et des collaborateurs de l'UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center contribue à expliquer le rôle contradictoires du tissu environnant connu comme stroma. Dans l'étude, les chercheurs ont montré que sur la base de caractéristiques moléculaires, il existe deux sous-types de stroma du cancer du pancréas.

Dans l'étude publiée dans Nature Genetics aujourd'hui, les chercheurs révèlent les conclusions des deux nouveaux sous-types de stroma et deux sous-types de tumeurs cancéreuses pancréatiques. Les résultats pourraient aider les médecins à faire des traitements sur mesure pour les patients.

«En ce moment, nous traitons encore les cancers du pancréas comme une seule entité, alors que pour certains autres cancers, nous personnalisons le traitement basé sur la génétique de la tumeur d'un patient individuel ou sur d'autres caractéristiques», a déclaré l'auteur principal de l'étude Jen Jen Yeh, MD, "Nous croyons que ces résultats pourront préparer le terrain pour de futurs essais cliniques, permettant aux traitements d'être différenciés sur la base des sous-types, et de guider le développement de nouvelles thérapies."

L'étude révèle le système de classification le plus rigoureusement validé pour adénocarcinome pancréatique à ce jour. Des études antérieures, comme une étude de 2011 menée par Eric A. Collisson, MD, professeur adjoint à l'École de médecine de l'UCSF, ont identifié les sous-types de cancer du pancréas. Mais les chercheurs croient que ces tentatives ont été influencés par la grande quantité de stroma environnant qui est mélangé à la fois normal et le tissu pancréatique cancéreux.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs UNC Lineberger ont utilisé une approche mathématique dirigée par Richard Moffitt, Ph.D., associé de recherche postdoctorale à l'UNC Lineberger, pour séparer le tissu. Cette approche, appelée séparation aveugle des sources, a permis aux chercheurs de séparer le tissu normal du tissu cancéreux et du stroma. Ils étaient alors en mesure d'examiner les profils d'expression des gènes de chaque type dans des échantillons de tissus provenant de cinq institutions différentes. Ils ont analysé 145 tumeurs primaire 145 et 61 tumeurs métastatiques, 17 lignées cellulaires, ainsi que les 46 échantillons normaux de tissus pancréatiques et 88 échantillons de tissus normaux, non-cancéreux en dehors du pancréas.

"Le problème est que le cancer du pancréas est un cancer particulièrement difficile à analyser en raison de la confusion du à son stroma, nous avions donc besoin de prendre la bonne technique d'analyse de données pour régler le problème", a déclaré Moffitt.

Les chercheurs ont découvert deux sous-types de stroma pancréatique qu'ils ont appelé "normal" et d'autes qu'ils ont appelés "activé". Les patients avec le sous-type activé avaient de moins bons résultats de survie.

«Cette étude aide à donner un sens à des résultats contradictoires des chercheurs à propos du stroma - qui peut promouvoir ou constituer une barrière à la propagation de la tumeur", a déclaré Yeh. «Nous constatons deux types distincts de stroma chez les patients."

Leur analyse a également révélé deux sous-types de tumeurs du cancer du pancréas. Un sous-type, appelé "basal-like," est liée à de moins bons résultats pour les patients. Quarante-quatre pour cent des patients avec le sous-type basal-like ont vécu un an après la chirurgie, comparativement à un taux de survie de 70 pour cent pour les patients avec d'autres sous-types, qu'ils ont appelé «classique». Les tumeurs "basal-like" sont aussi suivi d'une tendance vers une meilleure réponse au traitement adjuvant.

"Si nous savons que votre tumeur est agressive, alors il peut être important de traiter votre corps tout entier d'abord avec le traitement néoadjuvant, qui est un traitement administré avant la chirurgie, plutôt que de simplement essayer d'enlever la tumeur par chirurgie dès le début», a déclaré Yeh, qui, en plus de son rôle dans le Département de chirurgie, a aussi un rendez-vous à l'École de médecine de l'UNC département de pharmacologie. "En outre, le sous-type basal-like est très similaire à au cancer du sein ou de la vessie basal-like, qui répondent à des thérapies différemment que les autres sous-types de tumeurs, donc nous sommes très intéressés à voir si oui ou non cela est vrai pour le cancer du pancréas ainsi."

Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que les décisions de traitement devraient être fondées sur le stroma et le sous-type de la tumeur du patient. Yeh a déclaré que les chercheurs vont lancer des essais cliniques pour étudier la façon dont les patients atteints de différents sous-types répondent au traitement.

"Pour le cancer du pancréas en particulier, il est une course contre la montre, toutes les thérapies comptent, de sorte que vous voulez que votre première thérapie fonctionne" dit-elle. "Avec ce type de cancer, vous n'avez pas beaucoup de temps pour essayer différentes thérapies. Si un patient reçoit une thérapie qui échoue, c'est du temps dans lequel la maladie du patient a progressé. Donc, le but est de commencer avec les patients sur la bonne thérapie dès le départ ".

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 25 Aoû 2015 - 15:07

Pancreatic cancer is extremely deadly and often has a poor prognosis. Ranked as the fourth deadliest cancer in the U.S. and poised to move up within the next few years, pancreatic cancer is very difficult to detect in its early stages. Seldom diagnosed early and typically spreading rapidly, the disease has no effective treatment once it advances.

University of Houston researchers are on a mission to develop drugs that will allow physicians to prolong patient survival and, possibly, even eradicate this deadliest of cancers.

"Our research on the role of liver X receptors, or LXRs, in pancreatic cancer cells points to a promising target and strategy in the treatment of pancreatic cancer," said cancer biologist Chin-Yo Lin, an assistant professor with the UH Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling (CNRCS). "We examined the levels of LXRs in patient tumor samples and studied the effects of candidate drug compounds targeting LXRs on cultured pancreatic cancer cells."

Liver X receptors are important regulators of cholesterol, glucose metabolism and inflammatory response modulation. Collaborating with CNRCS director Dr. Jan-Åke Gustafsson, a pioneer in the discovery of LXRs and the Robert A. Welch Professor in Biology and Biochemistry in the UH College of Natural Sciences and Mathematics, Lin said there is now enough evidence to support the involvement of LXRs in a variety of malignancies.

Lin and his colleagues anticipate their ongoing studies will help determine whether LXRs are expressed in all tumors or a specific subset of tumors that might be more sensitive to drugs targeting LXRs. Another goal is to test the effects of the drugs on pancreatic tumors in murine models that are very similar to those found in humans. Ultimately, they plan to use the knowledge from these studies to develop better drugs to target LXRs in pancreatic cancer, as well as other types of malignancies.

The research team has already carried out some preliminary studies of LXR expression in patient tumor samples and is preparing to analyze more samples. Recent studies showed that chemical compounds targeting LXRs can slow the growth of tumors in murine models transplanted with human tumor cells.

"Our findings point to a class of receptors that can be precisely targeted by drug compounds and are expected to stimulate both basic and translational research on their functions and application as a drug target," Lin said. "Long-term goals are to develop additional drug compounds and clinical testing in human subjects, which will require several more years of research."

A number of students participated in these studies, including Ph.D. students Sridevi Addanki and Husna Karaboga and recent Ph.D. graduates Nicholes R. Candelaria, Trang Nguyen-Vu, Prasenjit Dey, Philip Jonsson, Jean Lin and Lakshmi Reddy Bollu. Other collaborators were professor William E. Fisher from the Baylor College of Medicine, who provided the clinical samples, and researchers Knut Steffensen and Lise-Lotte Vedin from the Karolinska Institute in Sweden, who assisted with the analysis, as well as provided some of the drug compounds.

Their research was funded by Golfers Against Cancer and a pilot study grant from the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT). Following the publication of some findings in the research journal PLOS ONE last year, Lin and Gustafsson recently summarized these and other advances in targeting LXRs in cancer treatments in an invited review article for Nature Reviews Cancer, a monthly journal devoted to the review of current topics in oncology.

"Our next steps are to collect more information from patient samples and data from pre-clinical studies," Lin said. "Based on the results, we will then move forward with clinical studies using existing compounds or partner with biotech or pharmaceutical companies to develop better drug candidates."


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Le cancer du pancréas est très difficile à détecter dans ses premiers stades. Il est rarement diagnostiquée tôt et généralement se propage rapidement, la maladie n'a pas de traitement efficace une fois qu'elle a progressée.

À l'université de Houston, les chercheurs sont sur une mission de développer des médicaments qui permettront aux médecins de prolonger la survie des patients et, éventuellement, voire éradiquer ce cancer.

«Notre recherche sur le rôle des récepteurs X au foie, ou LXRs, a pointé vers une cible prometteuse pour les cellules cancéreuses du pancréas et pour la stratégie dans le traitement de ce cancer" a déclaré le biologiste du cancer Chin-Yo Lin, professeur adjoint au Centre UH pour la sûreté nucléaire récepteurs et Signalisation cellulaire (CNRCS). "Nous avons examiné les niveaux de LXR dans des échantillons de tumeurs de patients et étudié les effets des molécules candidates comme médicament qui ciblaient LXR sur les cultures de cellules cancéreuses pancréatiques."

Les récepteurs X du foie sont des régulateurs importants du cholestérol, pour le métabolisme du glucose et la modulation de la réponse inflammatoire. En Collaborerant avec le directeur du CNRCS, le Dr. Jan-Åke Gustafsson, un pionnier dans la découverte du LXR et le professeur Robert A. Welch en biologie et biochimie au Collège UH des sciences naturelles et mathématiques, Lin a déclaré il y a maintenant assez de preuves pour appuyer la participation du LXR dans une variété de tumeurs malignes.

Lin et ses collègues anticipent que leurs études en cours permettra de déterminer si les LXRs sont exprimés dans toutes les tumeurs ou un sous-ensemble spécifique de tumeurs qui pourraient être plus sensibles aux médicaments ciblant LXR. Un autre objectif est de tester les effets des médicaments sur les tumeurs pancréatiques dans des modèles murins qui sont très semblables à ceux trouvés dans les humains. En fin de compte, ils ont l'intention d'utiliser les connaissances de ces études pour développer de meilleurs médicaments pour cibler LXR dans le cancer du pancréas, ainsi que d'autres types de tumeurs malignes.

L'équipe de recherche a déjà réalisé des études préliminaires d'expression de LXR dans des échantillons de tumeurs de patients et se prépare à analyser plusieurs échantillons. Des études récentes ont montré que les composés chimiques destinés à LXR peuvent ralentir la croissance des tumeurs dans des modèles murins transplantées avec des cellules tumorales humaines.

"Nos résultats indiquent une classe de récepteurs qui peuvent être précisément ciblés par des composés médicamenteux et devraient stimuler à la fois la recherche fondamentale et translationnelle sur leurs fonctions et l'application comme une cible de médicament", a déclaré Lin. "Les objectifs à long terme sont de développer des composés de médicaments supplémentaires et des essais cliniques sur des sujets humains, qui nécessiteront encore plusieurs années de recherche."


«Nos prochaines étapes consistent à recueillir davantage d'informations à partir d'échantillons de patients et les données provenant d'études pré-cliniques," a dit Lin. "Basé sur les résultats, nous pourrons alors aller de l'avant avec des études cliniques utilisant des composés existants ou en partenariat avec des sociétés pharmaceutiques ou de biotechnologie pour développer de meilleurs candidats médicaments."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 25 Aoû 2015 - 10:37

Use of irreversible electroporation (IRE) doubles the survival time for patients with locally advanced pancreatic cancer say researchers at the University of Louisville in a paper in the September edition of the Annals of Surgery.

"The appropriate and precise use of IRE in appropriately selected patients with locally advanced pancreatic cancer can result in a median overall survival close to 24 months, which is nearly double the survival rate with the best new chemotherapy and chemo-radiotherapy," said Robert C. G. Martin, II, M.D., Ph.D., director of surgical oncology at UofL.

IRE uses ultra-short but strong electrical fields to create holes in cell membranes, ultimately leading to cell death. The main use of IRE lies in tumor removal in regions where precision and conservation of the basic cellular matrix, blood flow and nerves are of importance.

In the study, 200 patients at six sites throughout the United States received IRE following chemotherapy. The patients were followed for up to seven years following their initial diagnosis and initiation of treatment. The average survival time for patients was close to two years.

IRE is commonly performed as an open surgery with an incision of about six to eight centimeters. This allows for better visualization for probe placement, as well as combined tumor removal as dictated for individual patients. This commonly requires a five- to seven-day hospital stay and a two- to three-week recovery for the patient to get back to their baseline quality of life.

Pancreatic cancer has one of the highest mortality rates of all cancers and is expected to climb from the fourth leading cause of cancer-related death in the United States to the second by 2020. Ninety four percent of pancreatic cancer patients will die within five years of diagnosis, and 74 percent of patients die within the first year of diagnosis.

"This study demonstrates that IRE, in conjunction with standard-of-care, may substantially prolong the survival rates of patients with locally advanced pancreatic cancer," Martin said. "While additional research is needed, ablation may represent an addition to the current standard of care for Stage III pancreatic cancer patients whose only treatment options until now have been chemotherapy or a combination of chemo-radiation therapy."

Patients in the study were seen at UofL James Graham Brown Cancer Center, a part of KentuckyOne Health, Henry Ford Hospital in Detroit, the Cleveland Clinic, Piedmont Hospital in Atlanta, Swedish Medical Center in Denver and Cancer Treatment Centers of America in Atlanta.

Martin initially reported these finding at the American Surgical Association annual meeting in April 2015.

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L'utilisation de l'électroporation irréversible (IRE) double la durée de survie des patients atteints de cancer du pancréas localement avancé disent les chercheurs de l'Université de Louisville dans un article dans l'édition de Septembre des Annals of Surgery.

"L'utilisation appropriée et précise de l'IRE chez des patients sélectionnés de manière appropriée avec un cancer du pancréas localement avancé peut entraîner une médiane de survie globale proche de 24 mois, ce qui est presque le double du taux de survie avec la meilleure nouvelle chimiothérapie et la chimio-radiothérapie," a déclaré Robert CG Martin, II, MD, Ph.D., directeur de l'oncologie chirurgicale au UofL.

L'IRE utilise des champs électriques ultra-courtes mais solides pour créer des trous dans les membranes cellulaires, conduisant finalement à la mort cellulaire. La principale utilisation de l'IRE réside dans l'élimination de la tumeur dans les régions où la précision et la conservation de la matrice, le débit de base cellulaire sanguins et les nerfs sont d'importance.

Dans l'étude, 200 patients sur six sites à travers les États-Unis ont reçu IRE suite d'une chimiothérapie. Les patients ont été suivis pendant un maximum de sept ans après leur diagnostic initial et le début du traitement. La durée moyenne de survie pour les patients était près de deux ans.

IRE est couramment réalisée comme une chirurgie ouverte avec une incision d'environ six à huit centimètres. Ceci permet pour une meilleure visualisation pour le placement de la sonde, ainsi que la suppression de la tumeur combinée comme dicté pour chaque patient. Cela nécessite généralement une hospitalisation de cinq à sept jours et un de deux à trois semaines de récupération pour le patient pour revenir à leur qualité de vie de base.


"Cette étude démontre que l'IRE, en conjonction avec la norme des soins, peut prolonger de façon significative les taux de survie de patients atteints de cancer du pancréas localement avancé", a déclaré Martin. "Bien que des recherches supplémentaires sont nécessaires, l'ablation peut représenter un ajout à la norme actuelle de soins pour patients de stade III du cancer du pancréas dont les seules options de traitement jusqu'à maintenant ont été chimiothérapie ou une combinaison de thérapie chimio-radiothérapie."


Martin a initialement rapporté ces constatations à la réunion annuelle de l'Association américaine de chirurgie en Avril à 2015.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 12 Aoû 2015 - 19:26

Tumor cells associated with pancreatic cancer often behave like communities by working with each other to increase tumor spread and growth to different organs. Groups of these cancer cells are better than single cancer cells in driving tumor spread, according to new research from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania published in Cancer Discovery online in advance of the print issue.

Ben Stanger, MD, PhD, a professor in the division of Gastroenterology, and first author Ravi Maddipati , MD, an instructor in the division of Gastroenterology, say that these results may prove useful in designing better targeted therapies to stop tumor progression and provide an improved non-invasive method for detecting early disease states in this highly lethal cancer. Stanger is also a professor in the department of Cell and Developmental Biology and the Abramson Family Cancer Research Institute.

Cancer genome studies have shown that within most tumors there exists many different types of cells, which often harbor unique genetic alterations that lead to differences in their physiological properties. Previous studies using tumor cells lines suggested that these different tumor cell types may interact with each other to produce a more aggressive type of cancer. However, the mechanisms by which tumor cells interact to enhance the spread of cancer remained unclear.

From other earlier studies, the Penn team also knew that cells from a primary tumor do better replicating and surviving in a group rather than if they are grown on their own. From this, the researchers asked if the spread of cancer is primarily derived from one cell or a cell cluster derived from the interactions between different cancer cell types. Stanger and Maddipati tested the hunch that clusters of cells of different genetic makeup were better at establishing secondary tumors and found that a significant fraction of metastases involve seeding by more than one type of tumor cell during the natural course of pancreatic tumor progression.

To understand this spread, the Penn researchers developed a mouse model that uses multiple fluorescent proteins to tag and track different pancreatic cancer cells as they enter the bloodstream and spread to distant organs. In this mouse model, mutations in Kras and p53 genes resulted in the formation of individual tumor cell populations that were labeled with different colors. Similar to humans, the mice developed tumors at secondary sites including the liver, lung, peritoneum, and diaphragm. They observed that these metastases were often made of cells from at least two different colors of tumor cell populations. To understand how these multi-colored lesions originated they examined blood from these mice and found that tumor cells in circulation frequently occurred as clusters comprised of different colored cancer cells.

What's more, they also found that once these multi-colored clusters arrived at the secondary sites, the exact characteristics of subsequent growth was heavily dependent on the organ in which they now resided. During cell expansion in the peritoneum and diaphragm the lesions remained multi-colored, whereas in the lung and liver only a single color population was able to grow out. This suggested that specific factors in each organ may also influence the evolution of metastases.

"These results provide an unprecedented window into the cellular dynamics of tumor evolution and suggest that interactions between subpopulations of tumor cell types contribute to metastatic progression from initial tumors," Stanger said. "The finding that metastases are frequently polyclonal and that subsequent cellular behavior is site-dependent also gives us insight into the origins and evolution of clonal diversity in metastatic disease."

"If cells do cooperate during metastasis, what is the molecular basis for their communication, and can we hit that?," Stanger asked. The work also reinforces the importance of finding tumor cell clusters in the blood as a mechanism of detecting cancer metastasis earlier.


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Les cellules tumorales associés à un cancer du pancréas se comportent souvent comme des communautés en travaillant les unes avec les autres pour augmenter la propagation de la tumeur et la croissance à différents organes. Des groupes de ces cellules cancéreuses sont meilleures que les cellules cancéreuses simples dans la conduite de la propagation de la tumeur, selon une nouvelle étude de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie publiée dans Cancer Discovery en ligne à l'avance de la question d'impression.

Ben Stanger, MD, PhD, professeur à la division de gastro-entérologie, et premier auteur Ravi Maddipati, MD, un instructeur dans la division de gastro-entérologie, disent que ces résultats peuvent se révéler utiles dans la conception de thérapies mieux ciblées pour arrêter la progression de la tumeur et pour fournir une améliorées pour une méthode non-invasive pour détecter des états précoces de la maladie dans ce cancer hautement mortel. Stanger est également professeur dans le département de biologie cellulaire et du développement et de l'Institut famille Abramson Cancer Research.

Les études génomiques du cancer ont montré que, dans la plupart des tumeurs, il existe de nombreux types de cellules, qui abritent souvent des altérations génétiques uniques qui conduisent à des différences dans leurs propriétés physiologiques. Des études antérieures utilisant des lignées de cellules tumorales ont suggéré que ces différents types de cellules tumorales peuvent interagir les uns avec les autres pour produire une forme plus agressive du cancer. Cependant, les mécanismes par lesquels les cellules tumorales interagissent pour améliorer la propagation du cancer demeurent floues.

Par d'autres études antérieures, l'équipe de Penn savait aussi que des cellules d'une tumeur primaire font mieux pour se répliquer et pour survivre dans un groupe plutôt que si elles croissent par elles-mêmes. De ce fait, les chercheurs se sont demandés si la propagation du cancer est principalement dérivé d'une cellule ou d'un amas de cellules provenant des interactions entre les différents types de cellules cancéreuses. Stanger et Maddipati ont testé le pressentiment que des amas de cellules de types génétiques différents étaient mieux pour établir des tumeurs secondaires et ont trouvé qu'une fraction significative des métastases implique l'ensemencement par plus d'un type de cellule tumorale pendant le cours naturel de la progression de la tumeur pancréatique.

Pour comprendre cet écart, les chercheurs de Penn ont développé un modèle de souris qui utilise des protéines fluorescentes multiples pour marquer et suivre les différentes cellules de cancer du pancréas comme elles entrent dans la circulation sanguine et se propagent à des organes éloignés. Dans ce modèle de souris, des mutations dans les gènes Kras et p53 conduisent à la formation de populations différentes de cellules tumorales qui ont été marqués par des couleurs différentes. Comme pour les humains, les souris ont développé des tumeurs dans des sites secondaires, y compris le foie, le poumon, le péritoine, et le diaphragme. Elles ont observé que ces métastases sont souvent formés de cellules à partir d'au moins deux couleurs différentes des populations de cellules tumorales. Pour comprendre comment ces lésions multicolores origine ils ont examiné le sang de ces souris et ont découvert que des cellules tumorales en circulation sont produites comme souvent constitués de grappes différentes de cellules cancéreuses colorées.

Qui plus est, ils ont également trouvé que, une fois ces grappes multicolores sont arrivés sur les sites secondaires, les caractéristiques exactes de la croissance subséquente était fortement dépendante de l'organe dans lequel elles résidaient maintenant. Au cours de l'expansion des cellules dans le péritoine et le diaphragme, les lésions sont restées de plusieurs couleurs, alors que dans le poumon et le foie il y a uniquement une population ayant une couleur unique qui est capable de croître. Cela suggère que les facteurs spécifiques à chaque organe peuvent également influencer l'évolution des métastases.

"Ces résultats fournissent une fenêtre sans précédent dans la dynamique de l'évolution cellulaires de tumeur et suggèrent que les interactions entre les sous-populations de types de cellules tumorales contribuent à la progression métastatique des tumeurs initiales", a déclaré Stanger. "La constatation que les métastases sont souvent polyclonaux et que le comportement cellulaire ultérieure dépend du site nous donne également un aperçu des origines et l'évolution de la diversité clonale dans la maladie métastatique."

"Si les cellules coopèrent lors de métastases, quelle est la base moléculaire de leur communication ? et pouvons-nous frapper cette base ?," se demande Strangler. Le travail renforce également l'importance de trouver des amas de cellules tumorales dans le sang comme un mécanisme pour détecter des métastases de cancer plus tôt.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 11 Aoû 2015 - 15:57

Scientists at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center have identified a molecular partnership in pancreatic cancer cells that might help to explain how the disease spreads -- metastasizes -- in some cases. Their findings reveal urgently needed new targets to treat pancreatic cancer, which strikes nearly 50,000 people in the U.S. each year and has only a 5 percent survival rate five years after diagnosis.

One of the molecular partners is annexin A2, a protein that scientists say was already linked to poor survival rates in these cancers. In a report published in the Aug. 4 issue of Science Signaling, Lei Zheng, M.D., Ph.D., and his colleagues show that annexin A2 helps usher a protein called Sema3D out of pancreatic cancer cells. Once outside the cells, Sema3D joins with another molecule to fuel the cancer's spread. Sema3D is a protein that guides the projecting arms of nerve cells, called axons, as the nerve cells grow and develop.

In experiments with mice, the researchers calculated a seventyfold drop in the amount of Sema3D secreted from mouse pancreatic cancer cells in animals that lacked annexin A2. In an experiment involving 23 mice, none of the annexin-free animals developed visible metastatic tumors. By contrast, 16 out of 17 mice that produced annexin A2 in their cells developed metastatic tumors in the liver, lungs or abdominal cavity.

In a second group of experiments using human tissue from patients with pancreatic ductal adenocarcinoma, which accounts for more than 90 percent of pancreatic cancers, Zheng and his colleagues also tracked down a link between the abundance of Sema3D in those tissues and the progression of metastatic pancreatic cancer.

The team reports that Sema3D was abundant in the main tumor tissue of only three of 13 (23 percent) patients who died after minimal cancer spread. But it was abundant in the main tumors of 14 of 22 (64 percent) patients who died with widely metastatic cancer, and also in the metastatic tumors of 17 of 23 (74 percent) patients.

The presence of Sema3D also seems to be associated with the recurrence of pancreatic cancer in patients whose primary tumors were surgically removed, the scientists say. Sema3D was abundant in the primary tumors of 15 of 20 patients (75 percent) who lived free of the cancer for less than a year after their surgery, compared to only four of 15 (27 percent) patients who lived disease-free for more than two years after surgery.

With their new data in hand, the researchers are pursuing three possible therapeutic targets to stop pancreatic cancer metastasis driven by annexin A2 and Sema3D. "We are planning clinical trials with a recently developed vaccine to target annexin A2," says Zheng, an associate professor of oncology and surgery at the Johns Hopkins University School of Medicine. "But at the same time, we are also developing a therapeutic antibody targeting annexin A2, and we are looking for a small molecule that would inhibit Sema3D."

Zheng and colleagues emphasize they don't know precisely how the Sema3D encourages the spread of pancreatic cancer, but they think it may help cancer cells surround and track nerves to travel away from the main tumor.

This neural highway might be especially important in pancreatic cancer, they say, because it grows fewer blood vessels that can carry cancer cells to the rest of the body. "More so than some other cancers, pancreatic cancers are what we call neurotropic, meaning that they tend to invade nerves," explains Zheng.

It's also unclear at this point, he says, exactly how annexin A2 encourages pancreatic cancer cells to release Sema3D, but the researchers suspect annexin A2 may act like a bodyguard to Sema3D, sheltering and guiding the protein as it makes its way toward an exit at the cell surface. Or, they speculate, it may act more like a professional packer, helping to enclose Sema3D in tiny molecular bubbles called vesicles before it is secreted by the cell.

Zheng and his colleagues became interested in annexin A2's exact role in cancer spread after noting a curious effect in a trial of the pancreatic cancer vaccine GVAX, first developed by Johns Hopkins researchers.

In a 2011 vaccine trial of patients whose primary pancreatic tumors were surgically removed, "we found antibodies against annexin A2 in those who had received the vaccine and who also had demonstrated long-term, disease-free survival after receiving the vaccines," explains Zheng. "This suggested to us that we should study annexin's role in pancreatic cancer progression."

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Les scientifiques de l'Université Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont identifié un partenariat moléculaire dans les cellules cancéreuses pancréatiques qui pourraient aider à expliquer comment la maladie se propage - métastase - dans certains cas. Leurs résultats révèlent un besoin urgent de nouvelles cibles pour traiter le cancer du pancréas, qui frappe près de 50.000 personnes aux Etats-Unis chaque année.

Un des partenaires moléculaires est annexine A2, une protéine que les scientifiques disent déjà lié à faible taux de survie à ces cancers. Dans un rapport publié dans le Août numéro 4 de Science Signaling, Lei Zheng, MD, Ph.D., et ses collègues montrent que annexine A2 aide une protéine appelée Sema3D à sortit hors des cellules du cancer du pancréas. Une fois à l'extérieur des cellules, Sema3D se joint à une autre molécule pour alimenter la propagation du cancer. Sema3D est une protéine qui guide les bras en saillie des cellules nerveuses, appelées axones, alors que les cellules nerveuses grandissent et se développent.

Dans des expériences avec des souris, les chercheurs ont calculé 70 gouttes de la quantité de Sema3D sécrétée à partir de cellules de cancer du pancréas de souris chez les animaux qui ne disposaient pas d'annexine A2. Dans une expérience impliquant 23 souris, aucun des animaux sans annexine n'a développé des tumeurs métastatiques visibles. En revanche, 16 des 17 souris qui ont produit l'annexine A2 dans les cellules ont développé des tumeurs métastatiques dans le foie, les poumons ou la cavité abdominale.

Dans un deuxième groupe d'expériences utilisant des tissus humains provenant de patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas, qui représente plus de 90 pour cent des cancers du pancréas, Zheng et ses collègues ont également traqués un lien entre l'abondance des Sema3D dans ces tissus et de la progression du cancer du pancréas métastatique.

L'équipe rapporte que Sema3D était abondant dans le tissu tumoral principal de seulement trois des 13 (23 pour cent) des patients qui sont morts après une propagation minimal du cancer. Mais il était abondant dans les tumeurs principales de 14 sur 22 (64 pour cent) des patients qui sont morts d'un cancer largement métastatique, et aussi dans les tumeurs métastatiques de 17 des 23 (74 pour cent) des patients.

La présence de Sema3D semble également être associée à la récurrence du cancer du pancréas chez les patients dont les tumeurs primaires ont été enlevés chirurgicalement, disent les scientifiques. Sema3D était abondant dans les tumeurs primaires de 15 des 20 patients (75 pour cent) qui vivaient sans cancer pour moins d'un an après leur chirurgie, comparativement à seulement quatre des 15 (27 pour cent) des patients qui vivaient sans maladie pendant plus de deux ans après la chirurgie.

Avec leurs nouvelles données en main, les chercheurs poursuivent trois cibles thérapeutiques possibles pour arrêter les métastases du cancer du pancréas entraînée par annexine A2 et Sema3D. "Nous prévoyons des essais cliniques avec un vaccin développé récemment pour cibler annexine A2», dit Zheng, professeur agrégé de l'oncologie et la chirurgie à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins. "Mais dans le même temps, nous développons également un anticorps thérapeutique ciblant annexine A2, et nous cherchons une petite molécule qui inhibe Sema3D."

Zheng et ses collègues soulignent qu'ils ne savent pas précisément comment la Sema3D encourage la propagation du cancer du pancréas, mais ils pensent qu'elle peut aider les cellules cancéreuses qui entourent et suivent les nerfs pour voyager loin de la tumeur principale.

Cette autoroute faite de nerfs pourrait être particulièrement importante dans le cancer du pancréas, disent-ils, car il y pousse moins de vaisseaux sanguins qui peuvent transporter des cellules cancéreuses au reste du corps. "Plus que d'autres cancers, les cancers du pancréas sont ce que nous appelons neurotropes, ce qui signifie qu'ils ont tendance à envahir les nerfs», explique Zheng.

Il est également difficile de savoir à ce stade, dit-il, exactement comment annexine A2 encourage les cellules cancéreuses du pancréas à libérer Sema3D, mais les chercheurs soupçonnent que l'annexine A2 peut agir comme un garde du corps de Sema3D, abritant et guidant la protéine quand elle fait son chemin vers une sortie à la surface de la cellule. Ou, ils spéculent, qu'elle peut agir plus comme un emballeur professionnel, aidant à enfermer Sema3D dans de minuscules bulles moléculaires appelés vésicules avant qu'elle soit sécrétée par la cellule.

Zheng et ses collègues se sont intéressés à rôle exact de l'annexine A2 dans la propagation du cancer après avoir constaté un effet curieux dans un test du vaccin GVAX contre cancer du pancréas, d'abord développé par des chercheurs de Johns Hopkins.

Dans un test du vaccin 2011, des patients dont les tumeurs du pancréas primaires ont été enlevés chirurgicalement, nous avons trouvé des anticorps dirigés contre l'annexine A2 dans ceux qui avaient reçu le vaccin et ceux qui avaient aussi démontré la survie sans maladie à long terme après avoir reçu les vaccins, explique Zheng . "Ce qui nous a suggéré que nous devrions étudier le rôle de l'annexine dans la progression du cancer du pancréas."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 28 Juil 2015 - 11:28

Adding omega-3 fatty acids to anti-tumor medications may improve treatment response and quality of life for cancer patients according to a new study by researchers at the University Hospitals of Leicester in the United Kingdom.

The study, published in the OnlineFirst version of the Journal of Parenteral and Enteral Nutrition (JPEN), the research journal of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.), examined 50 patients with advanced pancreatic cancer.

Patients were given 1,000 mg of gemcitabine weekly followed by up to 100 g of omega-3 rich lipid emulsion for three weeks followed by a rest week. This was continued for up to six cycles, progression, unacceptable toxicity, patient request, or death.

The study found evidence of activity in response and disease stabilization rates, reduction in liver metastasis volume, and improved quality of life scores in this group of patients.

While this is the first study to use omega-3 fatty acids with a chemotherapy agent in a cancer setting, the researchers believe the results are encouraging enough to warrant further investigation in a randomized phase III trial.


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L'ajout  d'acides gras d'oméga-3 à des médicaments anti-tumoraux peut améliorer la réponse au traitement et la qualité de vie des patients atteints de cancer selon une nouvelle étude menée par des chercheurs des Hôpitaux universitaires de Leicester au Royaume-Uni.

L'étude, publiée dans la version OnlineFirst du Journal de nutrition entérale et parentérale (JPEN), la revue de recherche de la Société américaine pour la nutrition entérale et parentérale (ASPEN), a examiné 50 patients atteints de cancer du pancréas avancé.

Les patients ont reçu 1000 mg de gemcitabine hebdomadaire suivis par jusqu'à 100 g d'acides gras oméga-3 riche en émulsion lipidique pendant trois semaines suivies d'une semaine de repos. Cela a été poursuivi jusqu'à six cycles.

L'étude a trouvé des preuves de l'activité dans les taux de réponse et de stabilisation de la maladie, la réduction du volume des métastases hépatiques, et une meilleure qualité de vie chez les patients de ce groupe.

Bien que cette étude est la première à utiliser les oméga-3 les acides gras avec un agent de chimiothérapie dans un cadre de cancer, les chercheurs croient que les résultats sont suffisamment encourageants pour justifier une enquête plus approfondie dans un essai de phase III randomisé.


note : L'administration d'aliments ou de médicaments par voie entérale (en grec, enteros = intestin) se fait par l'intermédiaire du tube digestif.

L'administration d'une substance au moyen d'une injection est appelée voie parentérale

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 25 Juin 2015 - 17:28

Indiana University cancer researchers found that a particular microRNA may be a potent therapeutic agent against pancreatic cancer. The research was published June 22 in the journal Scientific Reports.

Led by Janaiah Kota, Ph.D., assistant professor of medical and molecular genetics at the IU School of Medicine and a researcher at the Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, the researchers found that restoring missing microRNA-29 (miR-29) in pancreatic cancer stromal cells reduced the viability and growth of the cancerous cells.

A thick fibrotic shell around the cancer cells is known as "stroma," which protects the pancreatic cancer cells from anticancer drugs such as chemotherapy.

"We found that the loss of miR-29 is a common phenomenon of pancreatic cancer stromal cells, and that by restoring it, the stromal accumulation and cancer growth was reduced," Dr. Kota said. "The use of miR-29 as a therapeutic agent may be more effective in targeting reactive stroma, as a single miRNA regulates the expression of several genes associated with disease mechanisms."

"In healthy cells and tissues, a single miRNA controls the expression of hundreds of genes, and any alterations in their normal expression leads to abnormal overexpression of bad genes that are favorable for the growth of cancer cells and are harmful to normal cells," Dr. Kota explained.

Dr. Kota and his colleagues were studying the role of small non-coding RNAs called miRNAs in molecular mechanisms associated with pancreatic cancer stroma to evaluate their use for therapeutic intervention in pancreatic cancer. They found that there is loss of miR-29 in stroma of the pancreatic tumors compared to the healthy pancreas. The researchers expected its expression in stromal cells would restore normal function of stromal cells and reduce the abundance of fibrotic stromal proteins. However, they were surprised that when they co-cultured miR-29 overexpressing stromal cells with cancer cells, it also reduced the viability and growth of cancer cells for unknown factors.

They are currently performing additional studies to understand the molecular mechanisms associated with the effect of miR-29 overexpression in stromal cells on cancer cells as well as in preclinical animal models.

"This is a novel approach that has the potential to overcome the problems associated with current anti-stromal drugs and that could lead to improved therapeutic strategies, enhanced drug delivery to the tumor bed, and, in the future, improved patient survival," said Murray Korc, M.D., the Myles Brand Professor of Cancer Research at the IU School of Medicine and a researcher at the IU Simon Cancer Center. Dr. Korc is also director of the Pancreatic Cancer Signature Center.

The need for new therapies for pancreatic cancer patients is great as only 7 percent of people with the disease survive more than 5 years after diagnosis. According to the National Cancer Institute, there will be an estimated 48,960 new cases of pancreatic cancer and 40,560 deaths from the disease in 2015.


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Les chercheurs sur le cancer de l'Université de l'Indiana ont constaté qu'un microARN particulier peut être un agent thérapeutique efficace contre le cancer du . La recherche a été publié le 22 Juin dans la revue Scientific Reports.

Dirigée par Janaiah Kota, Ph.D., professeur adjoint de génétique médicale et moléculaire à l'École de médecine UI et un chercheur à l'Melvin et Bren Simon Cancer Center de l'Université de l'Indiana, les chercheurs ont constaté que la restauration du microARN-29 (miR-29 ) manquant dans des cellules stromales de cancer du pancréas réduit la viabilité et la croissance des cellules cancéreuses.

Une enveloppe fibreuse épaisse autour des cellules cancéreuses est connu comme un "stroma", qui protège les cellules de cancer du pancréas des médicaments anticancéreux tels que la chimiothérapie.

"Nous avons constaté que la perte de miR-29 est un phénomène commun de cellules stromales de cancer du pancréas, et que par sa restauration, l'accumulation du stroma et la croissance du cancer a été réduit," a déclaré le Dr Kota. "L'utilisation de miR-29 comme agent thérapeutique peut être plus efficace dans le ciblage du stroma réactif, parce qu'un seul miARN régule l'expression de plusieurs gènes associés à des mécanismes de la maladie."

"Dans les cellules et les tissus sains, un seul miARN contrôle l'expression de centaines de gènes, et des modifications dans leur expression normale conduit à une surexpression anormale du mauvais gènes qui sont favorables pour la croissance des cellules cancéreuses et sont nocifs pour les cellules normales" a expliqué le docteur Kota.

Le Dr Kota et ses collègues ont étudié le rôle des petits ARN non-codants appelées miARN dans les mécanismes moléculaires associés à stroma du cancer du pancréas pour évaluer leur utilisation pour une intervention thérapeutique dans le cancer du pancréas. Ils ont constaté qu'il y a une perte de miR-29 dans le stroma des tumeurs pancréatiques par rapport au pancréas sain. Les chercheurs attendent que son expression dans des cellules stromales restaure la fonction normale des cellules stromales et réduise l'abondance des protéines du stroma fibreux. Toutefois, ils ont été surpris quand ils co-cultivées les miR-29 surexprimant les cellules stromales de cellules cancéreuses, cela a également réduit la viabilité et la croissance des cellules cancéreuses par des facteurs inconnus.

Ils performents actuellement des études supplémentaires pour comprendre les mécanismes moléculaires associés à l'effet de la surexpression de miR-29 dans les cellules du stroma sur les cellules cancéreuses ainsi que dans des modèles animaux précliniques.

"Ceci est une nouvelle approche qui a le potentiel de surmonter les problèmes associés aux médicaments actuels anti-stroma et qui pourrait conduire à des stratégies thérapeutiques améliorées, à l'amélioration de la prestation du médicament vers le site de la tumeur, et, à l'avenir, l'amélioration de la survie des patients», a déclaré Murray Korc, MD, Professeur Myles Brand de recherche sur le cancer à l'École de médecine UI et un chercheur à l'UI Simon Cancer Center. Dr Korc est également directeur du Centre de Signature cancer du pancréas.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 25 Juin 2015 - 14:56

A chemical compound that has reduced the growth of pancreatic cancer tumors by 80 percent in treated mice has been developed by researchers. The compound, called MM41, was designed to block faulty genes. It appears to do this by targeting little knots in their DNA, called quadruplexes, which are very different from normal DNA and which are especially found in faulty genes.

Scientists from UCL (University College London) have designed a chemical compound that has reduced the growth of pancreatic cancer tumors by 80 percent in treated mice.

The compound, called MM41, was designed to block faulty genes. It appears to do this by targeting little knots in their DNA, called quadruplexes, which are very different from normal DNA and which are especially found in faulty genes.

The findings, published in Nature Scientific Reports, showed that MM41 had a strong inhibiting effect on two genes -- k-RAS and BCL-2 -- both of which are found in the majority of pancreatic cancers.

Funded by the UK charity, Pancreatic Cancer Research Fund, the UCL team, led by professor Stephen Neidle, conducted a small-scale trial, treating two groups of eight mice with pancreatic tumors with different doses of MM41 twice a week for 40 days (12 doses). A further control group received no treatment. The tumors in the group given the larger dose decreased by an average of 80 percent during the treatment period, and after 30 days, tumor regrowth stopped in all the mice. For two of the mice in this group, the tumor disappeared completely with no signs of regrowth after treatment ended for a further 239 days (the approximate equivalent to the rest of their natural life span).

Analysis of the mice tumors showed that the MM41 compound had been taken up into the nucleus of the cancer cells showing that it was able to effectively target the pancreatic cancer tumor.

The team also saw no significant side effects on the mice during the study: there was no damage to other tissue or organs, and none of the mice showed any significant weight loss.

Discussing the results, Neidle explained: "This research provides a potentially very powerful alternative approach to the way that conventional drugs tackle pancreatic cancer, by targeting a very specific area of the DNA of faulty genes. One of the genes that MM41 blocks -- the BCL-2 gene -- is involved in regulating apoptosis, the body's natural process which forces cells to die if they become too damaged or unhealthy to be repaired. BCL-2 is present in high amounts in many tumors and helps cancer cells to survive, but when the BCL-2 gene is blocked by MM41 in mice, the cancer cells succumb to apoptosis and die."

Neidle stressed that although these results are exciting, MM41 is not ideal for trialling in humans and further refinements are needed. "We are now working to optimise this class of compounds, but it's clearly worthy of further investigation for potential use in treating pancreatic cancer in people," he said.

Pancreatic cancer is the most lethal of any common cancer. Only three in every 100 people diagnosed will live for five years or more and this survival rate has barely improved in the last 40 years. The majority of patients are diagnosed too late for surgery -- currently the only potentially curative treatment -- and 80 per cent of those who have surgery will see the cancer return.

Maggie Blanks, Pancreatic Cancer Research Fund's CEO, said: "It's because of these bleak facts that our funding strategy focuses on finding and developing alternative, effective treatments for patients as well as finding a way to diagnose pancreatic cancer at an early stage. To find a potential new way to kill pancreatic cancer tumor cells is an exciting development."

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Un composé chimique qui a réduit la croissance des tumeurs du cancer du pancréas de 80 pour cent chez les souris traitées a été développé par des chercheurs. Le composé, appelé MM41, a été conçu pour bloquer les gènes défectueux. Il semble faire cela en ciblant de petits noeuds dans leur ADN, appelés quadruplex, qui sont très différentes de l'ADN normal et qui sont surtout trouvés dans les gènes défectueux.

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Les scientifiques de l'UCL (University College London) ont conçu un composé chimique qui a réduit la croissance de tumeurs cancéreuses du pancréas de 80 pour cent chez les souris traitées.

Le composé, appelé MM41, a été conçu pour bloquer les gènes défectueux. Il semble faire cela en ciblant de petits noeuds dans leur ADN, appelés quadruplex, qui sont très différentes de l'ADN normal et qui sont surtout trouvés dans les gènes défectueux.

Les résultats, publiés dans Nature Scientific Reports, ont montré que MM41 a eu un effet d'inhibition forte sur deux gènes - K-RAS et BCL-2 - les deux qui se trouvent dans la majorité des cancers du pancréas.

Financé par l'organisme de bienfaisance au Royaume-Uni, le Fonds de recherche Cancer du pancréas, l'équipe de l'UCL, dirigée par le professeur Stephen Neidle, a effectué un essai à petite échelle, le traitement de deux groupes de huit souris présentant des tumeurs pancréatiques avec différentes doses de MM41 deux fois par semaine pendant 40 jours (12 doses). Un autre groupe témoin n'a reçu aucun traitement. Les tumeurs dans le groupe recevant la dose plus diminué en moyenne de 80 pour cent au cours de la période de traitement, et après 30 jours, la repousse de la tumeur ont cessé chez toutes les souris. Pour deux des souris de ce groupe, la tumeur a disparu complètement sans aucun signe de repousse après la fin du traitement pendant encore 239 jours (l'équivalent approximatif pour le reste de leur durée de vie naturelle).

L'analyse des tumeurs de souris a montré que le composé MM41 a été repris dans le noyau des cellules cancéreuses montrant qu'il était capable de cibler efficacement la tumeur du cancer du pancréas.

L'équipe a également vu aucun des effets secondaires significatifs sur les souris au cours de l'étude: il n'y avait pas de dommages à d'autres tissus ou organes, et aucune des souris a montré une perte de poids significative.

Discuter des résultats, Neidle expliqué:. «Cette recherche fournit une approche alternative potentiellement très puissant pour la façon dont les médicaments conventionnels attaquer le cancer du pancréas, en ciblant un domaine très spécifique de l'ADN des gènes défectueux Un des gènes que MM41 bloque - le gène BCL-2 - qui est impliqué dans la régulation de l'apoptose, le processus naturel du corps qui force les cellules de mourir si elles deviennent trop endommagés ou trop déficientes pour être réparé BCL-2 est présent en grande quantité dans de nombreuses tumeurs et aide les cellules cancéreuses à survivre,. mais lorsque le gène bcl-2 est bloqué par MM41 chez la souris, les cellules cancéreuses à l'apoptose succombent et meurent. "

Neidle a souligné que, bien que ces résultats sont passionnants, MM41 est pas idéal pour expérimentation chez l'homme et d'autres améliorations sont nécessaires. "Nous travaillons maintenant à optimiser cette classe de composés, mais il est clairement digne d'une enquête plus approfondie pour une utilisation potentielle dans le traitement du cancer du pancréas chez les gens," at-il dit.







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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 24 Juin 2015 - 12:15

Melanoma doesn't strike often but it can be deadly when it does: it accounts for only two percent of all skin cancers but causes most skin cancer deaths. Once it has spread from the original tumor site, melanoma is particularly difficult to treat. Chemotherapy, the standard treatment, causes the tumor to shrink in only about 10 percent of the people treated.

The treatment Shaheen and his colleagues tested in the clinical trial caused tumors to shrink in 61 percent of the people treated. In another 22 percent, the tumors disappeared completely. "This is a revolutionary therapy," Shaheen says. "The efficacy is dramatic for melanoma. More than 70 percent [of people treated] benefit."

The treatment consists of two drugs, Nivolumab and Ipilmumab. Both are antibodies, which are natural proteins the immune system uses to kill disease-causing invaders. Ipilmumab disables certain receptors, called CTLA-4 receptors, on the surface of melanoma cells. The effect is akin to removing an invisibility cloak; when these CTLA-4 receptors become disabled, the immune system attacks the tumor cells. Nivolumab blocks the PD-1 receptors on the cytotoxic T-cells, allowing the immune system to act against cancer cells. Although both drugs work well on their own, the clinical trial showed that they are especially potent when combined. "By giving the drugs together, you give a much higher benefit to patients," says Shaheen.

Some of the people taking part in the clinical trial had side effects. "The immune system attacks the cancer cells as a primary target," explains Shaheen. "But patients can get immune-mediated side effects from these drugs." The most frequent side effect in the clinical trial was diarrhea, which doctors treated with the steroid drug prednisone. "Prednisone does not suppress the reaction against the tumor," Shaheen says, so the diarrhea could be managed during the treatment.

The side effects stopped when the treatments stopped, but the tumors stayed away. Some people who took part in the clinical trial are still in full remission. "The cool thing about immune therapy is its durability," says Shaheen. "For the first time in history, we can talk about a potential cure for a subset of patients with metastatic melanoma."

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Le mélanome ne frappe pas souvent, mais il peut être mortel quand il le fait: il ne représente que deux pour cent de tous les cancers de la peau, mais provoque la plupart des décès dus au cancer de la peau. Une fois qu'il a propagé à partir du site de la tumeur d'origine, le mélanome est particulièrement difficile à traiter. La chimiothérapie, le traitement standard, provoque le rétrécissement dela tumeur dans seulement environ 10 pour cent des personnes traitées.

Le traitement Shaheen et ses collègues testés dans l'essai clinique a causé le rétrécissement des tumeurs dans 61 pour cent des personnes traitées. Dans un autre 22 pour cent, les tumeurs ont disparu complètement. "Ceci est une thérapie révolutionnaire», dit Shaheen. "L'efficacité est dramatique pour le mélanome. Plus de 70 pour cent [des personnes traitées] en recoivent un avantage."

Le traitement se compose de deux médicaments, Nivolumab et Ipilmumab. Les deux sont des anticorps, qui sont des protéines naturelles du système immunitaire utilise pour tuer les envahisseurs pathogènes. Ipilmumab désactive certains récepteurs, appelés récepteurs CTLA-4, sur la surface des cellules de mélanome. L'effet est semblable à la suppression d'une cape d'invisibilité; lorsque ces récepteurs CTLA-4 deviennent impuissants, le système immunitaire attaque les cellules tumorales. Le Nivolumab PD-1 bloque des récepteurs sur le des cellules T cytotoxiques, ce qui permet au système immunitaire d'agir contre les cellules cancéreuses. Bien que les deux médicaments fonctionnent bien pour leur propre compte, l'essai clinique a montré qu'ils sont particulièrement puissant lorsqu'ils sont combinés. "En donnant les médicaments ensemble, vous donnez un avantage beaucoup plus élevé pour les patients», dit Shaheen.

Certaines des personnes participant à l'essai clinique ont eu des effets secondaires. «Le système immunitaire attaque les cellules cancéreuses comme une cible principale», explique Shaheen. "Mais les patients peuvent avoir des effets indésirables à cause de la médiation immunitaire de ces médicaments." L'effet secondaire le plus fréquent dans l'essai clinique a été la diarrhée, les médecins l'ont traité avec le médicament prednisone. "Prednisone ne supprime pas la réaction contre la tumeur», dit Shaheen, de sorte que la diarrhée peut être gérée pendant le traitement.

Les effets secondaires ont cessé lorsque les traitements ont cessé, mais les tumeurs sont restés loin. Certaines personnes qui ont participé à l'essai clinique sont encore en rémission complète. "Ce qui est cool à propos de la thérapie immunitaire est sa durabilité», dit Shaheen. "Pour la première fois dans l'histoire, nous pouvons parler d'un remède potentiel pour un sous-ensemble de patients atteints de mélanome métastatique."

Ce que j'ai lu ici sur les blogues c'est que les séparatistes voulaient imposer le pétrole des Québécois à hauteur de 8 milliards par année. Mettons que ça fasse $3000 ou $4000/an pour chacun qui a une automobile. Évidemment que ça nuirait à la classe moyenne.

Ils bloqueraient toutes les routes, maritimes terrestres et ferroviaires pour arriver à ce beau résultat.


"Comme dirait l’autre, l’homme est un héritier."

C'est votre grand cheval de bataille que vous résumez par cette phrase. Je ne sais pas si c'est si vrai que ça, moi je penche plutôt pour "la nation est une réalité arbitraire, pourquoi devrait-on s’en sentir solidaires?"

Je pense que si on avait un héritage dans une famille par exemple, cet héritage nous contraibdrait à être semblable à notre frère ou à notre soeur, assez pour s'en sentir solidaire, on aurait pas de chicanes de familles alors. Or les chicanes de familles doivent être la situation la plus courante à mon avis dès que les gens sont rendus à l'âge adulte parce que justement les gens se réalisent eux-mêmes et fuient cette sitaution ou ils étaient contraints à la solidarité d'une certaine façon.

Tous les regroupements que l'on peut imaginer à l'image d'une famille élargie en suivent un peu le modèle "à deux faces" ils sont protecteurs et limitateurs en même temps.

Même un couple c'est la même chose, la vie a trouvé un truc très fort comme la sexualité pour se perpétuer mais à un moment donné, la réalité des choses fait que vous ne pouvez pas être aussi bien en la présence de l'autre que seule et ça c'est dans le meilleur des cas.

À un moment tous ces groupes que l'on peut faire dans sa tête, auquel on peut penser, les Québécois, les Canadiens, les Nord-Américains, les gens de notre quartier, de notre famille... o.k. c'est bien jusqu'à temps qu'il ne m'appelle pas pour au nom de la solidarité prendre sur mon précieux temps pour ceci ou cela. Ils sont tous emmerdeurs également pour moi. PET citait cette poésie de Rimbaud avant de mourir :


"Oh ! là ! là ! que d'amours splendides j'ai rêvées !"

Ça a l'air de dire que les plus beaux moments de sa vie, c'étaient les moments ou enfin seul, il pouvait rêver à sa guise.


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Combining chemotherapy with an experimental enzyme that lowers pressure within tumors seems to double the amount of time certain patients with metastatic pancreatic cancer have before their disease progresses, suggests an interim analysis of data from an ongoing phase 2 trial. However, the trial must be completed before any definitive conclusions can be drawn, cautioned study principal investigator and pancreatic cancer expert Dr. Sunil Hingorani of Fred Hutchinson Cancer Research Center.

“For me, this ― at an absolute minimum ― says ‘finish this trial,’” said Hingorani, who is presenting the interim results of the Halozyme Therapeutics-sponsored Halo 202 trial this Sunday at the annual meeting of the American Society for Clinical Oncology. The meeting, which begins today in Chicago, runs through June 2.

The trial combines the latest first-line, standard-of-care combination chemotherapy for advanced pancreatic cancer with an enzyme called PEGPH20 that breaks down hyaluronic acid, or HA. HA is a molecule that absorbs water and serves as a natural shock absorber in knee joints. But it’s also produced in high amounts in some tumors and has been linked to a poor prognosis.

In high-HA tumors, the water-loving HA sucks the moisture from surrounding tissues into the tumor, leading to such high pressures that drugs travelling through the bloodstream can’t get in to effectively attack cancer cells.

PEGPH20 is a version of the naturally occurring hyaluronidase enzyme that breaks down HA, which has been modified to be more stable in the body. The idea behind the trial, generated by mouse model research published in 2012 by Hingorani’s team, is that using the enzyme to break down HA and lower the pressure inside the tumors will allow blood to penetrate and deliver cancer-killing drugs to their targets.

Last September, the U.S. Food and Drug Administration granted fast-track status to Halozyme’s PEGPH20 program in pancreatic cancer, a designation that is designed to speed the development and review of drugs that fill an unmet need in treating serious medical conditions.

On Sunday, Hingorani will present results from 135 participants in the trial. So far, these preliminary data show that of the patients with high-HA tumors, those who received the experimental enzyme with their chemo experienced an average of 9.2 months of progression-free survival, more than double the 4.3 months of those with high HA who were treated with chemo but no enzyme. (For the patients with low HA, the enzyme didn’t seem to make a difference; these patients had only around five months of progression-free survival, on average, regardless of whether they had received the enzyme.)

The progression-free survival conferred on the high-HA patients by the experimental treatment is higher than the overall survival (a much more definitive survival measure) seen in a recently completed phase 3 trial of the combination chemotherapy — “which is what makes this so surprising,” Hingorani said.

Halozyme Therapeutics presented these preliminary results to analysts and investors in January. Reuters reported that CEO Helen Torley said PEGPH20 is “a blockbuster in waiting” and cited the wide range of solid tumors known to produce high levels of HA. Halozyme plans to begin a phase 3 trial of PEGPH20 in patients with high-HA pancreatic tumors early next year.

Halo 202’s preliminary results hold out the prospect of doubling the remaining life spans of many patients with metastatic pancreatic cancer, a disease in which survival after diagnosis is measured in months. But Hingorani stressed that these are still small numbers of patients and the results are still preliminary. “I look at this and I say, ‘OK, the hypothesis is still intact,’” said Hingorani, who has no personal financial interest in the study and said he has never owned any of Halozyme’s stock.

But he’s hopeful.

“There are reasons embedded in the data that make me more optimistic that this analysis might be real and these results might be real,” Hingorani said. For example, the preliminary analysis shows that, in the chemo-only group, chemo fends off the tumor for longer when HA is low, which is consistent with the investigators’ hypothesis about the role of HA in disease progression and resistance.

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Combinant la chimiothérapie avec une enzyme expérimental qui réduit la pression au sein des tumeurs semble doubler la quantité de temps certains patients atteints de cancer du pancréas métastatique ont avant leur maladie progresse, suggère une analyse provisoire des données à partir d'une étude de phase 2 en cours. Toutefois, le test doit être complété avant que des conclusions définitives puissent être tirées, a mis en garde l'investigateur principal et spécialiste du cancer du pancréas Dr Sunil Hingorani de Fred Hutchinson Cancer Research Center.

"Pour moi, c'est un minimum absolu - dit-il « terminer ce test, "a déclaré Hingorani, qui présente les résultats provisoires de l'Halozyme Therapeutics, le test Halo 202 ce dimanche à la réunion annuelle de l'American Society for Clinical Oncology . La réunion, qui débute aujourd'hui à Chicago, fonctionne depuis le 2 Juin.

Le test combine la dernière chimiothérapie d'association de première ligne, la norme des soins pour le cancer du pancréas avancé avec une enzyme appelée PEGPH20 qui décompose l'acide hyaluronique ou HA qui est une molécule qui absorbe l'eau et sert d'amortisseur naturel dans les articulations du genou. Mais il est également produite en grande quantité dans certaines tumeurs liées à un mauvais pronostic.

Dans les tumeurs de haut-HA, HA aspire l'humidité de tissus environnants dans la tumeur, ce qui conduit à de telles pressions élevées que les médicaments qui voyagent dans le sang ne peuvent pas entrer à attaquer efficacement les cellules cancéreuses.

PEGPH20 est une version de l'enzyme hyaluronidase d'origine naturelle qui se décompose HA, qui a été modifié pour être plus stable dans le corps. L'idée derrière le test, généré par la recherche de modèle de souris publié en 2012 par l'équipe de Hingorani, est que l'utilisation de l'enzyme pour briser HA et pour réduire la pression à l'intérieur des tumeurs, c'est que ça permettra au sang de pénétrer et de livrer des médicaments anticancéreux à leurs cibles.

En Septembre dernier, la Food and Drug Administration des États-Unis a accordé le statut accélérée au programme PEGPH20 Halozyme dans le cancer du , une désignation qui est conçue pour accélérer le développement et l'examen des médicaments qui remplissent un besoin non satisfait dans le traitement de troubles médicaux graves.

Le dimanche, Hingorani présentera les résultats de 135 participants à l'essai. Jusqu'à présent, ces données préliminaires montrent que des patients avec des tumeurs de hauts-HA, ceux qui ont reçu l'enzyme expérimentale avec leur chimio ont connu une moyenne de 9,2 mois de survie sans progression, plus du double des 4,3 mois de ceux à haute HA qui ont été traités par chimiothérapie, mais pas d'enzyme. (Pour les patients ayant un faible HA, l'enzyme ne semble pas faire une différence;. Ces patients avaient seulement environ cinq mois de la survie sans progression de la maladie, en moyenne, indépendamment du fait qu'ils avaient reçu l'enzyme)

La survie sans progression conférée aux patients à haut HA par le traitement expérimental est supérieure à la survie globale (une mesure beaucoup plus définitif de survie) vu dans un récemment terminé essai de phase 3 de la chimiothérapie d'association - «qui est ce qui rend cela surprenant ", a déclaré Hingorani.

Halozyme Therapeutics a présenté ces résultats préliminaires aux analystes et aux investisseurs en Janvier. Reuters a rapporté que le PDG a déclaré Helen Torley PEGPH20 est "un blockbuster en attente" et a cité le large éventail de tumeurs solides connus pour produire des niveaux élevés de HA. Halozyme prévoit de commencer un essai de phase 3 de PEGPH20 chez les patients avec des tumeurs pancréatiques de haute HA au début d'année prochaine.

Les résultats préliminaires de Halo 202 offrent la perspective de doubler les durées de vie restantes de nombreux patients atteints de cancer du pancréas métastatique. Mais Hingorani a souligné que ce sont encore de petits nombres de patients et les résultats sont encore préliminaires. «Je regarde cela et je dis:« OK, l'hypothèse est encore intact, "a déclaré Hingorani, qui n'a aucun intérêt financier personnel dans l'étude et a dit qu'il n'a jamais possédé aucune des actions de Halozyme.

Mais il est plein d'espoir.

"Il ya des raisons gravés dans les données qui me rendent encore plus optimiste que cette analyse pourrait être réelle, et que ces résultats pourraient être réels", a déclaré Hingorani. Par exemple, l'analyse préliminaire montre que, dans le groupe de chimio-seulement, chimio repousse la tumeur pendant plus lorsque HA est faible, ce qui est conforme à l'hypothèse des enquêteurs sur le rôle de HA dans la progression de la maladie et de la résistance.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Sam 23 Mai 2015 - 7:18

Une équipe de chercheurs de l’Inserm*, qui étudie les cellules de ce cancer, teste aujourd’hui l’efficacité d’une molécule thérapeutique qui pourrait permettre d’accroître l’efficacité du traitement par chimiothérapie.

Une chimiorésistance

Si ce cancer est si redoutable, c’est en raison de la résistance des cellules cancéreuses du pancréas à la chimiothérapie. Une chimiorésistance qui rend le traitement inefficace et ne permet pas de stopper la progression de la tumeur.

Le microenvironnement de la tumeur serait aussi en cause. Sa teneur en « fibroblastes associés au cancer » (CAFs) aurait aussi une influence sur ce phénomène de chimiorésistance. Pour s’en assurer, les chercheurs ont extrait des CAFs à partir de tumeurs pancréatiques de patients opérés aux CHU de Toulouse et Limoges. Ensuite, des cellules cancéreuses humaines, avec ou sans CAFs, ont été greffées à des souris, qui ont reçu un traitement à base de gemcitabine, la chimiothérapie de référence en cas de cancer du pancréas.

Les scientifiques ont ainsi constaté qu’en présence de CAFS, les tumeurs des petits rongeurs grossissaient davantage, établissant le lien entre fibroblastes et résistance au traitement. Parvenus à mieux comprendre les mécanismes de cette chimiorésistance, les chercheurs de l’Inserm testent aujourd’hui l’efficacité d’une molécule thérapeutique destinée à réduire ce phénomène, donc à améliorer la sensibilité au traitement.

Des résultats prometteurs

Déjà utilisé pour traiter d’autres types de cancers, cet inhibiteur, le SOM230, a cette fois-ci été utilisé par les chercheurs sur les rongeurs atteints de cancer du pancréas. Et les résultats sont prometteurs : là où la tumeur a continué à grossir chez les souris traitées seulement à la gemcitabine, sa progression a été enrayée chez celles pour qui le traitement associait gemcitabine et SOM230.

« La chimiothérapie est nécessaire, mais ces travaux montrent qu’il faut l’associer à d’autres médicaments pour augmenter son efficacité et prendre le microenvironnement en compte, explique Corinne Bousquet, coauteur des travaux. Et nous continuons à identifier les facteurs de chimiorésistance produits par les CAFs. » Un essai clinique de phase 1, « visant à vérifier l’innocuité de l’association gemcitabine/SOM230 a déjà eu lieu chez l’homme, poursuit la chercheuse. Un essai de phase 2 permettant d’évaluer son efficacité devrait démarrer prochainement ».

De quoi donner de l’espoir aux patients alors que chaque année en France, environ 9.000 personnes développent un cancer du pancréas.

http://www.20minutes.fr/sante/1613571-20150521-cancer-pancreas-espoir-chimiotherapie-plus-efficace


Voir aussi un espoir intéressant contre le cancer du pancréas : http://espoirs.forumactif.com/t2825-sabutoclax

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 20 Mai 2015 - 7:35

An international team led by Weill Cornell Medical College investigators has illuminated the precise molecular steps that enable pancreatic cancer to spread to the liver -- the event that makes the most common form of the disease lethal. By understanding this process, investigators say their discovery can lead to targeted treatments that delay metastasis, and could offer clinicians a new biomarker to test for the earliest signs of pancreatic cancer.

The study, published May 18 in Nature Cell Biology, focuses on the role of small, spherical tumor-secreted packages, called exosomes, which contain tumor-derived proteins, in preparing a liver microenvironment fertile for pancreatic cancer metastasis.

Nearly 49,000 people in the United States will be diagnosed with pancreatic cancer, and more than 40,000 of them will succumb to it, according to estimates from the American Cancer Society. Pancreatic cancers are among the most lethal cancers -- only six percent of patients survive five years after diagnosis, with the median survival rate being just six months.

"What makes this cancer so lethal is that patients don't generally become symptomatic -- and as such aren't diagnosed -- until the cancer is very advanced and treatment options are limited," said senior author Dr. David Lyden, the Stavros S. Niarchos Professor in Pediatric Cardiology and a professor of pediatrics in the Department of Pediatrics at Weill Cornell Medical College.

In the study, the investigators recreated the environment for pancreatic cancer using mouse models and discovered that exosomes were finding their way to the liver during the cancer's earliest stages. Once in the liver, the exosomes were taken up by resident immune cells, called Kupffer cells. This process changed the Kupffer cells' gene expression and protein composition, and educated them to produce a powerful protein. This protein, in turn, affected the behavior of a group of cells, inducing liver fibrosis. Liver fibrosis is an overly exuberant wound healing process that can interfere with normal liver function, and creates a microenvironment auspicious for tumor seeding and growth.

When investigating how exosomes exerted these effects on liver cells, Dr. Lyden and his team found that pancreatic cancer exosomes contain a protein called macrophage migration inhibitory factor (MIF). When the investigators eliminated MIF from exosomes, they noticed that they had prevented the creation of a fibrotic, tumor-supporting environment in the liver.

"In mouse models of pancreatic cancer progression, exosomes containing MIF are released in circulation prior to the onset of a recognized pancreatic carcinoma and can 'educate' the liver, inducing fibrosis," said first authorDr. Bruno Costa Silva, an instructor of cell and developmental biology in pediatrics at Weill Cornell. "Our findings suggest that a microenvironment ripe for metastasis is generated at an earlier stage of the disease than previously recognized."

Once they understood this process, the investigators attempted to block each individual step in this sequence. "Disrupting just one part of the process at any point of the circuit decreased metastasis, a discovery that could lead to the development of multi-targeted therapies that could prolong patients' lives," said Dr. Lyden, who also has appointments in the Sandra and Edward Meyer Cancer Center and the Gale and Ira Drukier Institute for Children's Health. Dr. Lyden and his team conduct their research in the Children's Cancer and Blood Foundation labs at Weill Cornell.

Dr. Lyden and his team also found that MIF is highly expressed in exosomes circulating in patients who have advanced pancreatic cancer. When they examined pancreatic cancer blood samples, the scientists discovered that exosomal MIF was much higher in patients who went on to develop liver metastasis than in those who escaped it. They say this protein signature could be used to predict which patients would then go on to develop liver metastatic disease. These discoveries were made possible by an international collaboration between researchers at Weill Cornell Medical College, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, University of Pennsylvania and Oslo University Hospital.

Since five percent of patients diagnosed with pancreatitis -- a disease characterized by inflammation -- go on to develop pancreatic cancer, the investigators believe MIF could also serve as a biomarker for clinicians to monitor disease progression. Dr. Lyden and his team are currently testing whether measuring MIF levels in exosomes isolated from patients' blood can accurately estimate the risk of pancreatic cancer in patients with non-malignant pancreatic lesions. This type of "liquid biopsy" could allow the clinicians to initiate treatments, such as surgical resection, earlier in patients at risk, preventing disease progression.

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Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de Weill Cornell Medical College a éclairé les étapes moléculaires précises qui permettent au cancer du pancréas de se propager vers le foie - l'événement qui rend la forme la plus courante de la maladie mortelle. Par la compréhension de ce processus, les enquêteurs disent que leur découverte peut conduire à des traitements ciblés qui retardent les métastases, et pourraient offrir aux cliniciens un nouveau biomarqueur pour tester les premiers signes de cancer du pancréas.

L'étude, publiée le 18 mai, dans Nature Cell Biology, met l'accent sur le rôle de petits emballages, sphériques sécrétés par la tumeur, appelées exosomes, qui contiennent des protéines dérivées de tumeurs, dans la préparation d'un microenvironnement du foie fertile pour les métastases du cancer du pancréas.


"Ce qui rend ce cancer si mortel est que les patients ne deviennent généralement symptomatiques - et en tant que tels et ne sont pas diagnostiqués - que lorsque le cancer est très avancé et les options de traitement sont limitées", a déclaré l'auteur principal Dr David Lyden, Stavros Professeur S. Niarchos en cardiologie pédiatrique et professeur de pédiatrie dans le département de pédiatrie au Weill Cornell Medical College.

Dans l'étude, les chercheurs ont recréé l'environnement pour un cancer du pancréas en utilisant des modèles de souris et ont découvert que les exosomes ont trouvé leur chemin vers le foie lors de premières étapes du cancer. Une fois dans le foie, les exosomes ont été repris par les cellules immunitaires résidentes, appelé cellules de Kupffer. Ce processus a changé l'expression génique des cellules Kupffer et la composition des protéines, et les a éduqués pour produire une protéine puissante. Cette protéine, à son tour, a affecté le comportement d'un groupe de cellules et induit de la fibrose du foie. La fibrose hépatique est un processus de guérison de la plaie trop exubérant qui peut interférer avec la fonction hépatique normale et crée un micro-environnement favorable pour les semis et la croissance tumorale.

Lorsque l'on étudie comment les exosomes ont exercé ces effets sur les cellules du foie, le Dr Lyden et son équipe ont constaté que les exosomes de cancer du pancréas contiennent une protéine appelée facteur macrophages inhibiteur de la migration (MIF). Lorsque les enquêteurs ont éliminés MIF des exosomes, ils ont remarqué qu'ils avaient empêché la création d'un environnement fibrotique, soutien de la tumeur dans le foie.

"Dans les modèles murins de la progression du cancer du pancréas, les exosomes contenant MIF sont libérés dans la circulation avant l'apparition de la reconnaissance du cancer du pancréas et peuvent« éduquer »le foie, provoquant une fibrose», a déclaré la première authorDr. Bruno Costa Silva, un instructeur de la biologie cellulaire et développementale en pédiatrie au Weill Cornell. "Nos résultats suggèrent que le microenvironnement mûr pour les métastases est généré à un stade précoce de la maladie que précédemment reconnu."

Une fois qu'ils ont compris ce processus, les chercheurs ont tenté de bloquer chaque étape individuelle dans cette séquence. "Perturber juste une partie du processus à tout point du circuit diminué les métastases, une découverte qui pourrait conduire à l'élaboration de thérapies multi-cible qui pourraient prolonger la vie des patients», a déclaré le Dr Lyden, qui a également rendez-vous dans la Sandra et Edward Meyer Cancer Center et l'Institut Gale et Ira Drukier pour la santé des enfants. Dr Lyden et son équipe effectuent leur recherche sur le cancer et de la Fondation de sang les laboratoires des enfants au Weill Cornell.

Dr Lyden et son équipe ont également constaté que MIF est fortement exprimé dans les exosomes circulant chez les patients qui ont un cancer avancé du pancréas. Quand ils ont examiné des échantillons de sang sur le cancer du pancréas, les scientifiques ont découvert que le MIF exosomal était beaucoup plus élevé chez les patients qui ont continué à développer des métastases du foie que dans ceux qui lui échappait. Ils disent que cette signature protéique pourrait être utilisée pour prédire quels patients seraient alors vont développer une maladie du foie métastatique. Ces découvertes ont été rendues possibles par une collaboration internationale entre des chercheurs de Weill Cornell Medical College, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, Université de Pennsylvanie et de l'Hôpital de l'Université d'Oslo.

PAce que cinq pour cent des patients diagnostiqués avec une pancréatite - une maladie caractérisée par une inflammation - vont développer un cancer du pancréas, les enquêteurs croient MIF pourrait également servir de biomarqueur pour les cliniciens pour surveiller la progression de la maladie. Le dr Lyden et son équipe est en train de tester si la mesure des niveaux de MIF dans exosomes isolés à partir du sang de patients peuvent estimer avec précision le risque de cancer du pancréas chez les patients présentant des lésions pancréatiques non malignes. Ce type de «biopsie liquide» pourrait permettre aux cliniciens d'initier des traitements, tels que la résection chirurgicale, plus tôt chez les patients à risque pour la prévention de la progression de la maladie.

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Voir aussi http://espoirs.forumactif.com/t1528-radiotherapie-stereotactique#34656

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