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 Le cancer du pancréas (2)

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 19 Mar 2015 - 17:09

L’Institut Universitaire du Cancer du Toulouse est en train d'expérimenter une nouvelle approche thérapeutique prometteuse chez 22 patients atteints d’un cancer du pancréas non opérable.

Les patients ont été séparés en 4 groupes selon les particularités de leur tumeur. Tous ont reçu deux doses d’un ADN médicament, à un mois d’intervalle, directement dans la tumeur pancréatique sous contrôle échoendoscopique. Les trois gènes portés par ce produit de thérapie génique dirigent la synthèse de protéines ayant des effets anti-tumoraux, anti-métastatiques et augmentant la sensibilité à la chimiothérapie.

Parallèlement, les participants ont reçu, par voie intraveineuse, une chimiothérapie à base de gemcitabine : la première injection a été réalisée deux jours après l’administration des gènes-médicaments, puis toutes les semaines jusqu’à la fin du protocole.

Les premiers résultats montrent une efficacité d’expression des gènes thérapeutiques puisque chez les patients porteurs d’une tumeur non opérable mais sans métastases, aucune progression métastatique n’a été observée. Au bout des deux mois du protocole, les patients de ce sous-groupe affichaient une survie sans progression de près de 6 mois et une survie globale de plus de 12 mois.

La phase 2, qui consistera à comparer les effets de l’injection du produit de thérapie génique couplée à la chimiothérapie à ceux de la chimio seule, devrait permettre d’évaluer l’efficacité réelle de cette nouvelle approche. Elle devrait inclure un plus grand nombre de patients recrutés sur plusieurs centres. Son protocole sera déposé à l’automne 2015 pour une inclusion des premiers patients espérée début 2016.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 17 Mar 2015 - 8:50

Voici une vidéo qu inous vient de Thierry ou son médecin fait le tour d'horizon pour ce qui en est du cancer du pancréas.




-Sur la chirugie
-Sur la chimio
-Médecine personnalisée
-Soins de support
-La douleur
-Le psychologique
-Nouvelles pistes

Entrevue avec le Pr Hammel de l' Hôpital Beaujon
11 mars 2015:

https://www.youtube.com/watch?v=nmKj4UvsBj4&feature=youtu.be

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 26 Fév 2015 - 21:37

Une nouvelle technique expérimentale, dont les résultats ont été publiés dans la revue médicale américaine Science Translational Medicine, ouvre potentiellement la voie à des chimiothérapies plus efficaces contre le cancer avancé du pancréas.

Selon ces chercheurs de l'Université de Caroline du Nord, cette approche qui utilise les champs électriques est « une façon fondamentalement nouvelle de traiter le cancer du pancréas »

Avec cette nouvelle technique, les médicaments anti-cancer sont acheminés directement dans les tissus de la tumeur l'empêchant de se développer et permettant aussi d'en réduire la taille. Cette approche ouvre ainsi la possibilité de fortement améliorer la prise en charge des malades qui pourront être opérés même quand ils sont diagnostiqués tardivement, selon ces chercheurs.

Ce mécanisme « pourrait bouleverser les traitements du cancer pancréatique et de toutes les tumeurs solides au cœur desquelles il est difficile d'acheminer des chimiothérapies », estime le Docteur Jen Jen Yeh, professeur adjoint de chirurgie à la faculté de médecine de l'Université de Caroline du Nord, un des auteurs de l'étude.

En effet, selon le type de cancer, ce dispositif peut être utilisé de façon interne avec des mini-électrodes implantées directement dans la tumeur pour le pancréas.

Cette étude montre également que ce système permet d'acheminer des concentrations élevées de médicaments anti-cancer dans les tissus tumoraux tout en évitant d'accroître leur toxicité, un atout décisif contre le cancer du pancréas qui est peu vascularisé et, de ce fait, difficile à atteindre avec les traitements standards.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Voir aussi :

http://espoirs.forumactif.com/t784-l-interleukine-17#34442

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 26 Fév 2015 - 15:44

Cancer researchers at Indiana University report that about 15 percent of people with pancreatic cancer may benefit from therapy targeting a newly identified gene signature.

Using data from the Cancer Genome Atlas, Murray Korc, M.D., the Myles Brand Professor of Cancer Research at the Indiana University School of Medicine and a researcher at the Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, and colleagues found that a sub-group of pancreatic cancer patients who possess a strong angiogenic gene signature could benefit from personalized therapies that cut off the pathways that feed the cancer's growth.

This particular gene signature enables abnormal blood vessels to form in tumors, which feeds the tumor's growth.

The finding, published online Feb. 25 in the journal Oncotarget, is new because the prevalence of this signature was not previously known. The authors also demonstrated for the first time that endothelial cells, the main type of cell found in the inside lining of blood vessels, can produce molecules that directly stimulate the growth of pancreatic cancer cells.

"We showed that endothelial cells can stimulate the growth of pancreatic cancer cells and that by silencing or inhibiting certain pathways -- JAK1-2 and STAT3 -- we can alter that effect," Dr. Korc explained. "We demonstrated that it is possible to target these pathways and prolong the survival of genetically modified mice whose pancreatic cancers also have a strong pro-angiogenic gene signature."

Thus, for people with a strong pro-angiogenic gene signature, the finding suggests that they may benefit from targeted therapy that is directed against one of these pathways.

An important feature of the study was to demonstrate that it is possible to implant in mice small biopsy samples obtained from patients undergoing endoscopic procedures and to generate human tumors in these mice. When the original human tumor had evidence for angiogenesis, the implanted human tumor also exhibited angiogenesis in the mouse. Additional studies are necessary to confirm that these approaches could guide the design of precision medicine using targeted therapies, Dr. Korc said.

The need for new therapies for pancreatic cancer patients is great as only 7 percent of people with the disease survive more than five years after diagnosis. According to the American Cancer Society, there will be an estimated 48,960 new cases of pancreatic cancer and 40,560 deaths from the disease in 2015.

Co-authors of the study were Jesse Gore, Ph.D.; Stuart Sherman, M.D.; Harvey Cramer, M.D.; Hai Nguyen, M.D.; Kelly Craven, Monica Cheng, and Julie Wilson, all of IU School of Medicine, and Gregory Cote M.D. M.S., formerly of IU School of Medicine and now at the Medical University of South Carolina.

The study was made possible, in part, by grant CA-075059 awarded by the National Cancer Institute of the National Institutes of Health.

For the past three decades, Dr. Korc's work has focused on abnormal growth-factor signaling in pancreatic cancer. He has also been studying mouse models of pancreatic cancer, with the goal of designing novel therapeutic strategies.

---





Des Chercheurs sur le cancer à l'Université d'Indiana rapportent qu'environ 15 pour cent des personnes atteintes d'un cancer du pancréas pourraient bénéficier d'une thérapie ciblant un gène signature nouvellement identifié.

En utilisant les données de l'Atlas du génome du cancer, Murray Korc, MD, Professeur émérite de recherche sur le cancer et ses collègues ont constaté qu' un sous-groupe de patients atteints de cancer du pancréas qui possèdent une forte signature génétique angiogénique pourraient bénéficier de thérapies personnalisées qui coupent les voies qui alimentent la croissance du cancer.

Cette signature de gène permet en  particulier aux vaisseaux sanguins anormaux de se former dans les tumeurs, ce qui alimente la croissance de la tumeur.

La découverte, publiée en ligne le 25 février dans la revue Oncotarget, est nouvelle parce que la prévalence de cette signature n'était pas connu auparavant. Les auteurs ont également montré pour la première fois que les cellules endothéliales, le principal type de cellule trouvée dans le revêtement intérieur des vaisseaux sanguins, peuvent produire des molécules qui stimulent directement la croissance des cellules du cancer du pancréas.

"Nous avons montré que les cellules endothéliales peuvent stimuler la croissance des cellules du cancer du pancréas et qu'en faisant taire ou inhiber certaines voies - JAK1-2 et STAT3 - nous pouvons modifier cet effet," a expliqué le Dr Korc. "Nous avons démontré qu'il est possible de cibler ces voies et de prolonger la survie des souris génétiquement modifiées dont les cancers du pancréas ont également une signature génétique pro-angiogénique forte."

Ainsi, pour les personnes ayant une signature de gènes pro-angiogénique forte, la constatation suggère qu'ils peuvent bénéficier d'une thérapie ciblée qui est dirigée contre une de ces voies.

Une caractéristique importante de cette étude était de démontrer qu'il est possible d'implanter dans des souris de petits échantillons de biopsie obtenus à partir de patients subissant des procédures endoscopiques et pour générer des tumeurs humaines chez ces souris. Lorsque la tumeur d'origine humaine démontrait le signe d'angiogenèse, les tumeurs humaines implantées démontrait également l'angiogenèse chez la souris. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer que ces approches pourraient guider la conception de la médecine de précision en utilisant des thérapies ciblées, dit le Dr Korc .

Pour les trois dernières décennies, les travaux du Dr Korc a mis l'accent sur la signalisation du facteur de croissance anormale dans le cancer du pancréas. Il a également étudié des modèles murins de cancer du pancréas, dans le but de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 25 Fév 2015 - 20:33

Like a stealth jet cloaks itself from radar, cancer cells cloak themselves within tumors by hiding behind a dense layer of cellular material known as stroma.

According to a new study by the Translational Genomics Research Institute (TGen), drugs that target and strip away the stroma would pave the way for drugs to reach the cancerous cells within the tumor, which could have a beneficial effect on the survival of pancreatic cancer patients.

Targeting stroma could potentially extend patient survival even among those with advanced stage cancer that has spread to other organs, said the TGen study in the journal Clinical Cancer Research, published online Feb. 18 by the American Association for Cancer Research. AACR is the world's largest cancer research organization, representing more than 35,000 investigators.

The accumulation of stroma -- the supporting connective tissue that includes hyaluronan and several types of collagen -- prevents therapeutic anti-cancer drugs from reaching and destroying cancer cells, the study said, not only in the primary tumors in the pancreas but also in metastatic lesions when the cancer spreads to distant organs such as liver and lung.

"If we can target and reduce stroma, new cancer therapeutics could prove more effective and patients could experience longer survival," said Dr. Haiyong Han, a TGen Associate Professor, head of TGen's pancreatic cancer research unit, and the study's senior author.

In what is believe to be the first study of its kind, the TGen paper found that metastatic lesions can have the same high level of stromal content as the primary tumors in the pancreas. And, significantly, these high levels of stroma correlate with poor patient survival.

The study examined the stromal content of primary tumors and metastatic lesions from among 50 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma, which represents about 95 percent of all pancreatic cancer.

Among patients with low hyaluronan in their primary tumors, median survival was 24.3 months, compared to only 9.3 months for patients with high levels of hyaluronan. Likewise, among patients with low collagen in their primary tumors, median survival was 14.6 months, compared to only 6.4 months for patients with high levels of collagen.

The pancreas is an organ behind the stomach that produces digestive juices and several key hormones. This year, nearly 49,000 Americans will be diagnosed with pancreatic cancer, and more than 40,000 will die from this disease, making it the fourth leading cause of cancer-related death in the U.S.

Median survival for patients with advanced disease is less than 6 months following diagnosis, and the 5-year survival rate is less than 6 percent for all patients.

Pancreatic cancer's lethal nature stems from its propensity to rapidly spread to distant organs. Because there is no early screening test, it usually is not diagnosed until its late stages, often when surgery is no longer an option, making it difficult to treat.

The TGen study shows by targeting and eliminating the stroma surrounding the cancer cells, anti-cancer drugs -- as well as immunologic approaches -- should be more effective not only within the pancreas, but also more effective on tumors throughout the body where the cancer may have spread.

"We are hopeful that in the future new therapeutics that target stroma will have a significant benefit for our patients, and lead to better outcomes," said Dr. Daniel D. Von Hoff, TGen's Distinguished Professor and Physician-In-Chief, and an author of the study.

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Comme un jet de furtivité se cache des radars, les cellules cancéreuses se drapent dans les tumeurs en se cachant derrière une couche dense de matériau cellulaire appelé stroma.

Selon une nouvelle étude de l'Institut de recherche génomique translationnelle (TGen), des médicaments qui ciblent et ôtent tout le stroma ouvrirait la voie pour les médicaments pour atteindre les cellules cancéreuses au sein de la tumeur, ce qui pourrait avoir un effet bénéfique sur la survie du cancer du pancréas des patients.

Le ciblage du stroma pourrait prolonger la survie des patients, même parmi les personnes atteintes de cancer de stade avancé et qui s'est propagé à d'autres organes, a dit l'étude TGen dans la revue Clinical Cancer Research, publié en ligne le 18 février par l'American Association for Cancer Research. AACR est la plus grande organisation de recherche sur le cancer dans le monde, représentant plus de 35 000 chercheurs.

L'accumulation de stroma - le tissu conjonctif de soutien qui comprend le hyaluronane et plusieurs types de collagène - empêche les médicaments anticancéreux thérapeutiques d'atteindre et de détruire les cellules cancéreuses, selon l'étude, non seulement dans les tumeurs primaires dans le pancréas mais aussi dans les lésions métastatiques lorsque le cancer se propage à des organes éloignés tels que le foie et les poumons.

"Si nous pouvons cibler et réduire le stroma, de nouvelles thérapies contre le cancer pourraient se avérer plus efficace et les patients pourraient avoir une survie plus longue," a déclaré le Dr Haiyong Han, un TGen professeur agrégé, chef de l'unité de recherche sur le cancer du pancréas de TGen, et auteur principal de l'étude.

Dans ce qui est supposer être la première étude de ce genre, l'article TGen constate que les lésions métastatiques peuvent avoir le même niveau élevé de contenu stromal que les tumeurs primaires dans le pancréas. Et, de manière significative, ces niveaux élevés de stroma sont en corrélation avec la survie du malade.

L'étude a examiné le contenu du stroma des tumeurs primaires et des lésions métastatiques parmi 50 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire pancréatique, qui représente environ 95 pour cent de tous les cancers du pancréas.

Parmi les patients à faible acide hyaluronique dans leurs tumeurs primaires, la survie médiane était de 24,3 mois, comparativement à seulement 9,3 mois pour les patients avec des niveaux élevés de l'acide hyaluronique. De même, chez les patients à faible collagène dans leurs tumeurs primaires, la médiane de survie était de 14,6 mois, comparativement à seulement 6,4 mois pour les patients avec des niveaux élevés de collagène.

Le pancréas est un organe derrière l'estomac qui produit des sucs digestifs et plusieurs hormones clés.

Parce qu'il n'y a pas de test de dépistage précoce, il n'est généralement pas diagnostiqué jusqu'à ce que ses derniers stades, souvent lorsque la chirurgie n'est plus une option, ce qui rend difficile à traiter.

L'étude montre qu'en ciblant et en éliminant le stroma entourant les cellules cancéreuses, les médicaments anti-cancéreux - ainsi que des approches immunologiques - devrait être plus efficaces non seulement dans le pancréas, mais aussi plus efficace sur les tumeurs dans le corps où le cancer a pu se propager.

"Nous espérons que dans les futurs nouveaux traitements qui ciblent stroma seront un avantage important pour nos patients, et conduire à de meilleurs résultats», a déclaré le Dr Daniel D. Von Hoff, professeur émérite de TGen et médecin en chef, et d'un auteur de l'étude

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 25 Fév 2015 - 19:37

Scientists from Australia and the UK have done the most in-depth analysis yet of 100 pancreatic cancer genomes and highlighted 4 subtypes that may help guide future patient treatment. The study is published in Nature today.

Using whole genome sequencing, the team revealed broad patterns of 'structural variation', or change, previously invisible when it was feasible to sequence only protein-coding genes (around 1% of the genome).

Just as satellite images allow us to see the Earth as a whole, and zoom into the detail when we choose, whole genome sequencing allows us to view global and local DNA damage equally effectively.

Like landmasses or ice shelves, entire chromosomes can shatter and rearrange themselves. Slabs of DNA can break away from one chromosome and join another. Genes can be inverted, deleted or multiplied.

With the benefit of a global view, four kinds of genomic rearrangement were detected in the new study, including 'stable', 'locally rearranged', 'scattered' and 'unstable'. In some cases -- notably 'unstable' genomes, which show defective DNA repair mechanisms -- effective treatments suggested themselves.

Professors Andrew Biankin and Sean Grimmond, laboratory heads at Sydney's Garvan Institute of Medical Research and the University of Queensland's Institute for Molecular Bioscience (IMB) respectively, led the study, arising out of a much larger ongoing project. Both are now based at the Wolfson Wohl Cancer Research Centre, part of the University of Glasgow in Scotland. They collaborated with bioinformatician Dr Nicola Waddell from IMB, who interpreted the sequencing results.

A prior study by the same group, which examined only the 'exomes' -- protein-coding genes -- within the same cohort of 100 patients, showed a complex mutational landscape, as well as enormous heterogeneity among the tumours. Thousands of mutated genes were present, and "a long tail of infrequently mutated genes dominated," said Professor Biankin.

"The bottom line is that we really have to start thinking about moving to whole genome sequencing as a diagnostic imperative.

"The patients in our cohort gave their consent preoperatively -- and we have been able to track their progress, comparing their survival with the various treatments they were given.

"Doing whole genome sequencing gave us a much clearer picture than we had before. We were able to reflect our analysis onto the patients, and started to see better association between readouts, therapies, and outcomes.

"Many different kinds of catastrophic event can happen in a cancer genome. They can be described broadly and generically, like geographical events -- such as 'volcano', 'earthquake' or 'storm'. You will never witness two identical volcanoes, or two identical earthquakes -- but there is enough similarity to group them.

"When you sequence a genome, you can tell whether a volcano, earthquake or local storm has taken place -- metaphorically speaking, of course."

"When you only sequence exomes, you might see a fallen tree, but you will not know whether it has fallen as the result of an earthquake, a storm, or other unknown factor."

A promising lead to come out of this study was the suggestion that patients with 'unstable' genomes tend to respond well to platinum-based drugs, which damage DNA or, potentially, to the newer PARP inhibitors, which prevent cells from repairing DNA.

"While the cancer genome gets damaged in a slow way biologically, it gets damaged in a way that gives it a survival advantage," said Biankin.

"If you induce even more damage than that, the cell won't be able to repair itself in the way a normal cell can, and it will die. That's the idea of DNA damaging agents in cancer."

Professor Biankin plans to conduct a clinical trial in the UK for patients with pancreatic cancer, a trial with a "number of arms."

"So for example, if we're using a novel immunotherapy, and we don't yet have a biomarker, we'll give it to all patients, and we'll test their genomes to see which ones respond and which don't.

"We'll also have the various genome subtypes that have come out of this study -- where in some cases we can see that mutation corresponds to a particular drug target. We'll select those patient groups and test the targeted therapy we believe should work."

"We really need to do smaller studies, looking for more significant effects -- and if we fail, we fail quickly and cheaply, and accept a certain level of risk."

Pancreatic cancer has a median survival of 6 months and a 5-year survival that remains less than 5%. There is an urgent need to find a better way of selecting patients for current therapies and to develop new therapeutic strategies.

---

Les scientifiques d'Australie et du Royaume-Uni ont fait l'analyse la plus approfondie jusqu'à mainteant de 100 génomes du cancer du pancréas et ont souligné quatre sous-types qui peuvent aider à guider le traitement futur pour le patient. L'étude est publiée dans la revue Nature aujourd'hui.

En utilisant le séquençage du génome entier, l'équipe a révélé les grandes tendances de «variation structurelle», ou de changement, alors qu'auparavant ceux-ci étaient invisibles parce qu'il était possible de séquencer seulement des gènes codant pour des protéines (environ 1% du génome).

Tout comme les images satellites nous permettent de voir la Terre dans son ensemble, et de zoomer le détail que nous choisissons, le séquençage du génome entier nous permet de voir les dommages globale et locale de l'ADN de manière aussi efficace.

Comme des masses ou des étages de glace, des chromosomes entiers peuvent se briser et se réorganiser. Les dalles d'ADN peuvent rompre un chromosome et en rejoindre un autre. Les gènes peuvent être inversées, effacées ou multipliés.

Avec l'avantage d'une vision globale, quatre types de réarrangement génomique ont été détectés dans la nouvelle étude, y compris «stable», «réarrangé localement», «dispersés» et «unstable». Dans certains cas - notamment dans celui des génomes «instables», qui montrent des mécanismes de réparation d'ADN défectueux - on peut suggérer des traitements efficaces.

Professeurs Andrew Biankin et Sean Grimmond, chefs de laboratoire à l'Institut Garvan de Sydney de la recherche médicale et de l'Institut universitaire de Queensland for Molecular Bioscience (IMB), respectivement, ont mené l'étude, découlant d'un projet en cours beaucoup plus grand. Les deux sont maintenant basé au Wohl Cancer Research Centre Wolfson, qui fait partie de l'Université de Glasgow en Ecosse. Ils ont collaboré avec le Dr Nicola bioinformaticien Waddell de la DGI, qui a interprété les résultats de séquençage.

Une étude préalable par le même groupe, qui a examiné seulement les «exomes» - des gènes codant pour des protéines - au sein de la même cohorte de 100 patients, a montré un paysage de mutation complexe, ainsi que énorme hétérogénéité entre les tumeurs. Des milliers de gènes mutés étaient présents, et "une longue suite de gènes mutés rarement dominé," a déclaré le professeur Biankin.

"L'essentiel est que nous devons vraiment commencer à penser à passer au séquençage du génome entier comme un impératif de diagnostic.

"Les patients de notre cohorte ont donné leur consentement avant l'opération - et nous avons été en mesure de suivre leurs progrès, en comparant leur survie avec les différents traitements qu'on leur a donnés.

«Faire un séquençage complet du génome nous a donné une image beaucoup plus claire que nous avions auparavant. Nous étions en mesure de refléter notre analyse sur les patients, et on a commencé à mieux voir l'association entre les analyses, les thérapies et les résultats.

"Beaucoup de différents types de catastrophe peuvent se produire dans un génome du cancer Ils peuvent être décrits de façon large et générique, comme les événements géographiques -. Tels que« volcan »,« tremblement de terre »ou« tempête »Vous ne pourrez jamais assister à deux éruptions de volcans identiques ou deux séismes identiques - mais il ya assez de similitude pour les regrouper.

"Lorsque vous séquencer un génome, vous pouvez dire si un volcan, tremblement de terre ou une tempête locale a eu lieu - métaphoriquement parlant, bien sûr."

"Lorsque vous séquencez seulement l'exome, vous pourriez voir un arbre tombé, mais vous ne saurez pas s.il a tombé à la suite d'un tremblement de terre, d'une tempête ou d'un autre facteur inconnu."

Une piste prometteuse au sortir de cette étude était la suggestion que les patients ayant des génomes «instables» ont tendance à bien réagir aux médicaments à base de platine, qui endommagent l'ADN ou, potentiellement, aux inhibiteurs de PARP plus récents, qui empêchent les cellules de réparer l'ADN.

"Alors que le génome du cancer est endommagé de façon lente biologiquement, il est endommagé d'une manière qui lui donne un avantage de survie", a déclaré Biankin.

"Si vous induisez encore plus de dommages  que cela, la cellule ne sera pas en mesure de se réparer elle-même de la façon dont une cellule normale le peut, et elle mourra. C'est l'idée d'agents endommageant l'ADN dans le cancer."

Le professeur Biankin prévoit de mener un essai clinique au Royaume-Uni pour les patients atteints de cancer du pancréas, un test avec beaucoup de sous-groupes différents"

"Ainsi, par exemple, si nous utilisons une nouvelle immunothérapie, et nous n'avons pas encore un biomarqueur, nous allons donner à tous les patients, et nous allons tester leurs génomes pour voir ceux qui répondent et ceux qui ne répondent pas.

«Nous aurons également les différents sous-types du génome qui sont sortis de cette étude - où, dans certains cas, nous pouvons voir que la mutation correspond à une cible de médicament particulier Nous allons sélectionner les groupes de patients et de tester la thérapie ciblée qui devrait marcher croyons-nous."

"Nous avons vraiment besoin de faire des études plus petites, à la recherche d'effets plus importants - et si nous échouons, nous échouerons rapidement et à moindre coût, et nous avons besoin aussi d'accepter un certain niveau de risque."


Lire aussi le sujet "Empêcher les métastases : on s'approche" un nouveau matériau le graphène...

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 20 Fév 2015 - 19:06

A research team led by investigators from Mayo Clinic's campus in Jacksonville, Florida, and the University of Oslo, Norway, have identified a molecule that pushes normal pancreatic cells to transform their shape, laying the groundwork for development of pancreatic cancer -- one of the most difficult tumors to treat.

Their findings, reported in Nature Communications, suggest that inhibiting the gene, protein kinase D1 (PKD1), and its protein could halt progression and spread of this form of pancreatic cancer, and possibly even reverse the transformation.

"As soon as pancreatic cancer develops, it begins to spread, and PKD1 is key to both processes. Given this finding, we are busy developing a PKD1 inhibitor that we can test further," says the study's co-lead investigator, Peter Storz, Ph.D., a cancer researcher at Mayo Clinic.

"We need a new strategy to treat, and possibly prevent, pancreatic cancer. While these are early days, understanding one of the key drivers in this aggressive cancer is a major step in the right direction," he says.

In the U.S., pancreatic cancer is the fourth most common cause of deaths due to cancer, according to the American Cancer Society. A quarter of patients do not live longer than a year after diagnosis.

Pancreatic cancer can occur when acinar cells -- pancreatic cells that secrete digestive enzymes -- morph into duct-like structures. This usually occurs after injury or inflammation of the pancreas and is a reversible process. However, the presence of oncogenic signaling (Kras mutations, EGF-R) can push these duct cells to develop lesions that are at risk for tumor development.

To test PKD1's effect, the researchers used a 3-D model of pancreatic cells derived from a mouse. They manipulated PKD1 expression by either blocking the gene or inducing its activity. About a week after stimulating PKD1 expression, the researchers could see that acinar cells transformed to duct-like cells. Blocking PKD1 led to decreased formation of duct-like cells and lesions.

"This is a great model for examining what happens in a signaling pathway -- we can see the changes by simply using a microscope. This model tells us that PKD1 is essential for the initial transformation from acinar to duct-like cells, which then can become cancerous," Dr. Storz says. "If we can stop that transformation from happening -- or perhaps reverse the process once it occurs -- we may be able to block or treat cancer development and its spread."

---


Une équipe de recherche dirigée par des chercheurs du campus de la Mayo Clinic de Jacksonville, en Floride, et l'Université d'Oslo, en Norvège, a identifié une molécule qui pousse les cellules pancréatiques normales à transformer leur forme, pour jeter les bases pour le développement du cancer du pancréas.

Leurs résultats, publiés dans Nature Communications, suggèrent que l'inhibition du gène, la protéine kinase D1 (PKD1), et de sa protéine pourrait arrêter la progression et la propagation de cette forme de cancer du pancréas, et peut-être même inverser la transformation.

"Dès que le cancer du pancréas se développe, il commence à se répandre, et PKD1 est la clé pour les deux processus. Compte tenu de cette constatation, nous sommes en train de développer un inhibiteur de PKD1 que nous pouvons tester plus avant" dit le co-chef de file l'enquêteur de l'étude, Peter Storz, Ph.D., chercheur sur le cancer à la Mayo Clinic.

«Nous avons besoin d'une nouvelle stratégie pour traiter, et peut-être éviter, le cancer du pancréas. La compréhension de l'un des facteurs clés dans ce cancer agressif est une étape importante dans la bonne direction," dit-il.

Le cancer du pancréas peut se produire lorsque les cellules acineuses - cellules pancréatiques qui sécrètent des enzymes digestives - se transforment en structures de type conduit. Cela se produit généralement après une blessure ou inflammation du pancréas et c'est un processus réversible. Cependant, la présence de la signalisation oncogénique (mutations de KRAS, EGF-R) peuvent pousser ces cellules conduits à développer des lésions qui sont à risque pour le développement de la tumeur.

Pour tester l'effet de PKD1, les chercheurs ont utilisé un modèle 3-D des cellules pancréatiques provenant d'une souris. Ils ont manipulé expression PKD1 en bloquant le gène ou en induisant son activité. Environ une semaine après la stimulation de l'expression PKD1, les chercheurs ont pu constater que les cellules acineuses se sont transformées en cellules de type conduit. Le blocage de PKD1 conduit à une diminution de la formation des cellules en forme de conduit et des lésions .

"Ce est un excellent modèle pour examiner ce qui se passe dans une voie de signalisation -. Nous pouvons voir les changements en utilisant simplement un microscope Ce modèle nous dit que PKD1 est essentiel pour la transformation initiale des acineuses aux cellules de type conduit, qui peuvent alors deviennent cancéreuses ", explique le Dr Storz. "Si nous pouvons arrêter cette transformation de se produire - ou peut-être inverser le processus une fois qu'il se produit - nous pourrions être en mesure de bloquer ou de traiter le développement du cancer et sa propagation."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Lun 2 Fév 2015 - 15:42

Pancreatic cancer is one of the deadliest forms of the disease. The American Cancer Society's most recent estimates for 2014 show that over 46,000 people will be diagnosed with pancreatic cancer and more than 39,000 will die from it. Now, research led by Timothy J. Yen, PhD, Professor at Fox Chase Cancer Center, reveals that one reason this deadly form of cancer can be so challenging to treat is because its cells have found a way to sidestep chemotherapy. They hijack the vitamin D receptor, normally associated with bone health, and re-purposed it to repair the damage caused by chemotherapy. The findings, which will be published in the January 3 issue of the journal Cell Cycle, raise hopes that doctors will one day find a way to turn this process against the tumor and help chemotherapy do its job.

Most patients diagnosed with pancreatic cancer receive a drug called gemcitabine, which works by preventing cells from replicating their DNA -- thus stopping tumor cells from dividing and causing them to die off. Sadly, many patients die within a few months, often because their cancer finds a way to work around treatment. But how does that happen? "Maybe there is something we don't understand about how gemcitabine works," says Dr. Yen. "More likely, cancer cells have found a way to avoid DNA-damaging drugs."

To determine how pancreatic cancers sidestep chemotherapy and the effects of gemcitabine, Dr. Yen and his colleagues removed every one of the ~24,000 genes, one by one, in pancreatic cancer cells, exposed the cells to gemcitabine, and noted which gene "knockout" caused cells to be more sensitive to the drug.

One of those "knocked-out" genes was particularly important, namely, the gene for a protein which normally binds to vitamin D. "When we inactivated this vitamin D receptor in cancer cells and added gemcitabine, almost all of them died," says Dr. Yen.

That's when the researchers realized they had identified a key mechanism driving chemotherapeutic effectiveness against pancreatic cancer. "If we find a drug that inactivates the vitamin D receptor, it may allow gemcitabine to selectively kill pancreatic cancer cells while leaving healthy cells unharmed," says Dr. Yen. "Patients would just need to drink lots of milk or take calcium supplements to make sure their bones stay healthy."

Although the precise role of the vitamin D receptor in pancreatic cancer remains uncertain, it's clear that pancreatic cancer cells need it, says Dr. Yen. "Cancer cells are good at finding ways to survive," he explains. "We suspect that cancer cells hijacked the vitamin D receptor and reassigned it to perform other cellular functions, such as by repairing DNA damage caused by gemcitabine so the cancer can continue to divide and spread."

Although pancreatic cancer cells need the vitamin D receptor to survive, other normal cells don't, which Yen says is good news for patients because future cancer treatments can knock out the receptor without causing too much collateral damage or side effects, as long as patients take calcium supplements to keep their bones healthy.

"By knocking out the vitamin D receptor, we could inactivate that DNA repair process that is allowing drug-treated tumor cells to live. As a result, we could eliminate more cancer cells at the outset," says Dr. Yen. "The Pancreatic Cancer Action Network has launched an initiative to double patients' survival by 2020; with this new finding, we believe it's a step in the right direction."

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Maintenant, la recherche menée par Timothy J. Yen, PhD, Professeur à Fox Chase Cancer Center, révèle que l'une des raisons de cette forme de cancer est si difficile à traiter c'est parce que ses cellules ont trouvé un moyen de contourner la chimiothérapie. Ils détournent le récepteur de la vitamine D, normalement associée à la santé des os, et re-proposait afin de réparer les dommages causés par la chimiothérapie. Les résultats, qui seront publiés dans le numéro de Janvier 3 de la revue Cell Cycle, permettent d'espérer que les médecins seront un jour trouver un moyen de transformer ce processus contre la tumeur et une chimiothérapie aider faire son travail.

La plupart des patients diagnostiqués avec un cancer du pancréas reçoivent un médicament appelé gemcitabine, qui agit en empêchant les cellules de répliquer leur ADN - empêchant ainsi les cellules tumorales de se diviser et les obligeant à meurir. Malheureusement, de nombreux patients meurent, souvent parce que leur cancer trouve un moyen de contourner le traitement. Mais comment ça se fait? "Peut-être il ya quelque chose que nous ne comprenons pas comment dans le fonctionnement de la gemcitabine" explique le Dr Yen. "Mais plus probablement, les cellules cancéreuses ont trouvé un moyen d'éviter les médicaments qui endommagent l'ADN."

Pour déterminer comment les cancers du pancréas contournent la chimiothérapie et les effets de la gemcitabine, le Dr Yen et ses collègues ont enlevés chacun des 24 000 gènes ~, un par un, dans les cellules cancéreuses pancréatiques, les cellules exposées à la gemcitabine, et ont noté lequel des gènes "knockoutés" avaient amenées les cellules à être plus sensibles au médicament.

Un de ces gènes "assommé" était particulièrement important, à savoir, le gène d'une protéine qui se lie normalement à la vitamine D. «Lorsque nous avons inactivé ce récepteur de la vitamine D dans les cellules cancéreuses et ajouté la gemcitabine, la quasi-totalité d'entre elles sont mortes», a dit le Dr Yen.

C'est alors que les chercheurs ont réalisé qu'ils avaient identifié un mécanisme clé concernant l'efficacité chimiothérapeutique contre le cancer du pancréas. "Si nous trouvons un médicament qui inactive le récepteur de la vitamine D, cela pourrait permettre à la gemcitabine de tuer sélectivement les cellules cancéreuses pancréatiques tout en laissant les cellules saines indemne," explique le Dr Yen. «Les patients auraient juste besoin de boire beaucoup de lait ou de prendre des suppléments de calcium pour s'assurer que leurs os à restent en bonne santé."

Bien que le rôle précis du récepteur de la vitamine D dans le cancer du pancréas reste incertain, il est clair que les cellules cancéreuses pancréatiques en ont besoin, explique le Dr Yen. "Les cellules cancéreuses sont bonnes pour trouver des moyens pour survivre," explique t-il. "Nous soupçonnons que les cellules cancéreuses ont détourné le récepteur de la vitamine D et l'ont réaffecté pour effectuer d'autres fonctions cellulaires, telles que par la réparation des dommages causés à l'ADN par gemcitabine de sorte que le cancer peut continuer à se diviser et à se propager."

Bien que les cellules de cancer du pancréas ont besoin du récepteur de la vitamine D pour survivre, les autres cellules normales n'ont pas ce besoin, c'est une bonne nouvelle pour les patients parce que les traitements du cancer futurs peuvent assommer le récepteur sans causer trop dommages secondaires ou trop effets collatéraux, tant que les patients prendre des suppléments de calcium pour garder leurs os en santé.

"En frappant le récepteur de la vitamine D, nous pourrions inactiver ce processus de réparation d'ADN qui permet aux cellules tumorales traitées avec le médicament de vivre. En conséquence, nous pourrions éliminer plus de cellules cancéreuses au départ," explique le Dr Yen. "Le réseau d'action du cancer du pancréas a lancé une initiative visant à doubler la survie des patients d'ici 2020, avec cette nouvelle découverte, nous croyons que c'est un pas dans la bonne direction."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Sam 24 Jan 2015 - 9:16

C'est le même sujet que plus bas sur le virus de l'herpès simplex employé contre le cancer du pancréas mais l,article semble un peu plus étoffé et il y a même une vidéo de Pierre Cordelier, un jeune médecin sympathique qui explique le procédé :
http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/medecine-virus-lutter-cancer-pancreas-56824/


Une efficacité démontrée in vitro et in vivo
In vitro, le virus se comporte comme attendu : il n’affecte pas les cellules saines du pancréas mais se multiplie dans les cellules cancéreuses, se propage dans les cellules malades voisines et les élimine. Les chercheurs ont donc fait le test in vivo, sur des tumeurs humaines greffées à des souris. Une unique injection du virus modifié, associée à une chimiothérapie, a drastiquement réduit la taille des tumeurs, sans effet indésirable dangereux pour les animaux.

« Cette approche oncolytique est étudiée depuis longtemps pour une raison simple : alors qu’une cellule saine lutte efficacement contre la réplication d’un virus, une cellule cancéreuse est beaucoup plus vulnérable. Le processus de cancérisation fait sauter des verrous protecteurs, facilitant l’entrée et la réplication des virus dans ces cellules malades », explique Pierre Cordelier, responsable de l’étude et directeur de recherche au Centre de recherche en cancérologie de l’Oncopôle de Toulouse. « Mais il faut utiliser un virus qui reconnaisse très spécifiquement les cellules concernées et très efficace d’emblée, car le traitement repose sur une injection intratumorale unique. Nous supposons en effet qu’une seconde injection déclencherait une réaction immunitaire rapide, qui entraînerait la neutralisation du virus », explique-t-il.

Avec ces travaux, les chercheurs ont apporté la preuve du concept de l’efficacité de ce virus modifié. « Il s’agit d’une nouvelle ère thérapeutique contre le cancer du pancréas, estime Pierre Cordelier. Plus rien ne s’oppose au lancement d’un essai clinique chez l’homme, si ce n’est l’organisation, la réglementation et le coût », explique-t-il. « Mais, compte tenu de la pauvreté de l’arsenal thérapeutique contre ces tumeurs et de notre expérience dans ce domaine, il y a de bonnes chances pour que cela ait lieu ! Au cours de cet essai il faudra par ailleurs rechercher des marqueurs prédictifs de réponse au traitement, afin de pouvoir, à terme, administrer le virus aux patients qui en bénéficieront le plus », conclut le chercheur.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 23 Jan 2015 - 19:18

La jeune société Ecrins Therapeutics vient de lancer, fin décembre, une levée de fonds de 500 000 euros sur Crowd Avenue, la plate-forme de crowdfunding dédiée aux start-up de Rhône-Alpes et développée en partenariat entre la CCI de Lyon et WiSEED. Cette entreprise de biotechnologie grenobloise, née en 2010, développe un candidat-médicament innovant pour le traitement du cancer.

Ce candidat-médicament (ET-D5) représente un réel espoir pour le traitement de certains cancers graves car il possède une double activité : antiproliférative, et anti-vasculaire. Il prive simultanément les tumeurs d’oxygène et de nutriments, provoquant ainsi la mort des cellules malignes. ET-D5 possède une cible thérapeutique originale : il est le premier inhibiteur de PP1 (sa protéine-cible moléculaire) à entrer en essai clinique pour le traitement du cancer. Cette nouvelle molécule qui a fait l'objet d'une publication scientifique en avril 2014 dans le "Journal de la Recherche sur le Cancer » (JCR), pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques contres certains cancers agressifs, et notamment.

Autre avantage de cette molécule : elle est administrable par voie orale, un plus de taille pour le confort des malades. Ces 500 000 euros permettront d'achever les dernières étapes du développement préclinique et de commencer ensuite le premier essai clinique chez l’homme au centre Léon Bérard de Lyon.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 21 Jan 2015 - 15:43

Toujours sur le front du cancer, Outre-Atlantique, des chercheurs américains de la Mayo Clinic ont annoncé en mai 2014 qu'une femme de 49 ans qui luttait contre un cancer métastasé de la moelle osseuse, était en rémission totale, après l’injection d’une dose massive de virus modifiés de la rougeole. Cette piste thérapeutique des virus modifiés pour combattre le cancer semble extrêmement prometteuse puisqu'il y a quelques jours, une équipe de l'Inserm, basée à Toulouse, a révélé les premiers essais très encourageants, contre le redoutable cancer du , d'utilisation d'un virus modifié, dérivé d'herpès simplex.

http://www.rtflash.fr/tag/cancer

Voir plus bas aussi, (la même nouvelle rapportée juste un peu différemment.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 15 Jan 2015 - 13:26

New research from the University of Michigan Comprehensive Cancer Center helps explain why pancreatic cancer is so lethal, with fewer than a third of patients surviving even early stage disease.

The researchers found a gene known to be involved in nearly 90 percent of pancreatic cancers promotes cancer growth and spread. The gene, ATDC, plays a key role in how a tumor progresses from a preinvasive state to an invasive cancer to metastatic cancer.

"We know that patients with the earliest stage of pancreatic cancer have a survival rate of only 30 percent. This suggests that even in that very early stage of invasive cancer there are already cells that have spread to distant parts of the body," says study author Diane M. Simeone, M.D., director of the Pancreatic Cancer Center at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center.

"This study sheds important light on what it is about pancreatic cancer that makes it so aggressive early in the game," she adds. The study appears Jan. 15 in Genes and Development.

Researchers used a mouse model to replicate pancreatic cancer as it appears in humans. They also studied pancreatic cancer tissue samples and samples of pre-invasive pancreatic lesions. They found ATDC was expressed in a subset of the pre-invasive cells and played a role in the development of pancreatic cancer stem cells, the small number of cells in a tumor that fuel its growth and spread. This suggests that ATDC promotes a tumor's invasiveness and spread early in the course of disease.

The researchers suspect that ATDC may be a potent drug target. No drugs currently exist to target this pathway in part because researchers do not understand the crystal structure of the protein. Simeone's team, working with the University of Michigan Center for Structural Biology has made crystals of the protein and begun to create a three-dimensional structure that they can use as a model for drug development.

Preliminary data suggests that ATDC may also play a role in other cancer types, including bladder, ovarian, colorectal and lung cancers and multiple myeloma. But, Simeone notes, it's particularly critical to find new treatment options for pancreatic cancer. About 46,400 Americans will be diagnosed with pancreatic cancer this year, and more than 39,000 will die of the disease. Pancreatic cancer is expected to become the second-leading cause of cancer death in the United States by 2030.

---

Une nouvelle étude de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center contribue à expliquer pourquoi le cancer du pancréas est si mortelle.

Les chercheurs ont découvert qu'un gène connu pour être impliqué dans près de 90 pour cent des cancers du pancréas favorise la croissance et la propagation du cancer. Le gène, ATDC, joue un rôle clé dans la façon dont une tumeur progresse d'un état pré-invasives pour un cancer invasif du cancer métastatique.

«Nous savons que les patients atteints du stade le plus précoce du cancer du pancréas ont un taux de seulement 30 pour cent de survie. Cela suggère que même dans ce stade très précoce du cancer invasif, il existe déjà des cellules qui se sont propagées à d'autres parties du corps," explique l'étude Auteur Diane M. Simeone, MD, directeur du Centre du cancer du pancréas à l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center.

«Cette étude met en lumière importante sur ce qui, pour le cancer du pancréas, le rend si agressif précocément», ajoute-elle. L'étude paraît le 15 janvier dans Genes and Development.

Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris pour reproduire le cancer du pancréas tel qu'il apparaît chez les humains. Ils ont également étudié des échantillons et des échantillons de lésions pancréatiques pré-invasives  et des tissus du cancer du pancréas. Ils ont trouvé que ATDC a été exprimé dans un sous-ensemble des cellules pré-invasives et a joué un rôle dans le développement des cellules souches cancéreuses pancréatiques, le petit nombre de cellules dans une tumeur qui alimentent leur croissance et leur propagation. Ceci suggère que ATDC favorise l'invasivité d'une tumeur et s'étend au début de l'évolution de la maladie.

Les chercheurs soupçonnent que ATDC peut être une cible de médicament puissant. Il n'y a aucun médicament actuellement pour cibler cette voie en partie parce que les chercheurs ne comprennent pas la structure cristalline de la protéine. L'équipe de Simeone, en collaboration avec l'Université de Michigan Centre pour la biologie structurale a fait des cristaux de la protéine et commencé à créer une structure en trois dimensions qu'ils peuvent utiliser comme un modèle pour le développement de médicaments.

Les données préliminaires suggèrent que ATDC peut également jouer un rôle dans d'autres types de cancer, y compris la , de l' , du et les cancers du et le myélome multiple. Mais, Simeone note qu'il est particulièrement essentiel de trouver de nouvelles options de traitement pour le cancer du pancréas.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 9 Jan 2015 - 18:11

TOULOUSE, France – Une équipe de chercheurs français a mis au point un virus qui pourrait détruire les cellules malignes du cancer du pancréas.
Des scientifiques de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale à Toulouse en France, ont modifié le virus dérivé de l’Herpes simplex afin de le rendre inoffensif pour les cellules saines. Ils l’ont ensuite testé sur des cellules du cancer du pancréas en laboratoire et ont constaté que le virus parvenait à les détruire.
Lorsqu’il est administré à des souris, ce virus modifié ne détruit pas totalement les tumeurs cancéreuses, mais réussit à en réduire considérablement la taille lorsqu’il est associé à un traitement de chimiothérapie, et ce sans effets nocifs pour les rongeurs.
«Il s’agit d’une nouvelle ère thérapeutique contre le cancer du pancréas. Plus rien ne s’oppose au lancement d’un essai clinique chez l’homme, si ce n’est l’organisation, la réglementation et le coût», s’est réjoui Pierre Cordelier, responsable de l’étude et directeur de recherche au Centre de recherche en cancérologie de l’Oncopôle de Toulouse.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 2 Jan 2015 - 13:56

Cold Spring Harbor and Bethpage, N.Y. -- Pancreatic cancer is one of the most deadly forms of cancer, with only 6 percent of patients surviving five years after diagnosis. Today, Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) and The Lustgarten Foundation jointly announce the development of a new model system to grow both normal and cancerous pancreatic cells in the laboratory. Their work offers the potential to change the way pancreatic cancer research is done, allowing scientists to interrogate the pathways driving this devastating disease while searching for new drug targets.

In work published in Cell, the research team describes a three-dimensional "organoid" culture system for pancreatic cancer. Co-led by David Tuveson, CSHL Professor and Director of Research for The Lustgarten Foundation, and Hans Clevers, Professor and Director of the Hubrecht Institute and President of the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, the team developed a method to grow pancreatic tissue not only from laboratory mouse models, but also from human patient tissue, offering a path to personalized treatment approaches in the future.

All cancer research relies on a steady supply of cells -- both normal and cancerous -- that can be grown in the laboratory. By comparing normal cells to cancer cells, scientists can then identify the changes that lead to disease. However, both types of pancreatic cells have been extremely difficult to culture in the laboratory.

Furthermore, the normal ductal cells that are able to develop into pancreatic cancer represent about 10 percent of the cells in the pancreas, complicating efforts to pinpoint the changes that occur as the tumor develops. Until now, scientists have been entirely unable to culture human normal ductal pancreatic cells under standard laboratory conditions. Because of these limitations, most pancreatic cancer research relies on genetically engineered mouse models of the disease, which can take up to one year to generate. "With this development, we are now able to culture both mouse and human organoids, providing a very powerful tool in our fight against pancreatic cancer," explains Tuveson.

The organoids are entirely made up of ductal cells, eliminating the surrounding cell types that often contaminate samples from the pancreas. They grow as hollow spheres within a complex gel-like substance filled with growth-inducing factors and connecting fibers. Once they have grown to a sufficient size, the organoids can be transplanted back into mice, where they fully recapitulate pancreatic cancer. "We now have a model for each stage in the progression of the disease," says Chang-Il Hwang, Ph.D., one of the lead authors working in The Lustgarten Foundation's Pancreatic Cancer Research Lab at CSHL directed by Dr. Tuveson.

Traditionally, cancer cells are isolated during surgery or autopsies. Unfortunately, approximately 85 percent of cancer patients are ineligible for surgery at the time of diagnosis, either because the tumor is entwined in critical vasculature or the disease has progressed too far. Researchers therefore have had limited access to patient samples. The new research provides a way for scientists to grow organoids from biopsy material, which is comparatively easy to obtain. "Biopsies are the standard for diagnosis," says Dannielle Engle, Ph.D., also a lead author on the paper. "We can now rapidly generate organoids from any patient, which offers us the potential to study the disease in a much wider population."

The team is now working to create a repository of pancreatic tumor samples, coordinating with the National Cancer Institute. "We hope to make this available to the entire pancreatic cancer research community," says Tuveson. Additionally, Lindsey Baker, Ph.D., another lead author of the paper, has started holding an "organoid school" for other researchers, and has already taught six laboratories from around the world this technique.

---

Aujourd'hui, Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et La Fondation Lustgarten annoncent conjointement le développement d'un nouveau système modèle pour cultiver des cellules pancréatiques normales et cancéreuses en laboratoire. Leur travail offre la possibilité de changer la façon dont la recherche sur le cancer du pancréas est fait, permettant aux scientifiques d'interroger les voies qui conduisent cette maladie dévastatrice tout en recherchant de nouvelles cibles médicamenteuses.

Dans un travail publié dans Cell, l'équipe de recherche décrit un système de culture tridimensionnelle "organoïde» pour le cancer du pancréas. L'équipe a développé une méthode pour cultiver des tissus du pancréas non seulement à partir des modèles de souris de laboratoire, mais aussi à partir de tissu d'un patient humain, offrant un chemin de méthodes de traitements personnalisées à l'avenir.

Toutes les recherches sur le cancer repose sur un approvisionnement régulier de cellules - normales et cancéreuses - qui peut être cultivée en laboratoire. En comparant les cellules normales en cellules cancéreuses, les scientifiques peuvent alors identifier les modifications qui conduisent à des maladies. Cependant, les deux types de cellules pancréatiques ont été extrêmement difficile à obtenir de cultures en laboratoire.

En outre, les cellules canalaires normales qui sont capables de se développer en cancer du pancréas représentent environ 10 pour cent des cellules du pancréas, ce qui complique les efforts visant à identifier les changements qui se produisent que la tumeur se développe. Jusqu'à présent, les scientifiques ont été entièrement incapables de cultiver des cellules normales canalaires pancréatiques humaines dans des conditions de laboratoire standard. En raison de ces limitations, la plupart des recherches sur le cancer du pancréas s'appuie sur des modèles de souris génétiquement modifiées de la maladie, ce qui peut prendre jusqu'à un an à générer. "Avec ce développement, nous sommes maintenant en mesure de cultiver à la fois des souris et des organoïdes humaines, ce qui fournit un outil très puissant dans notre lutte contre le cancer du pancréas», explique Tuveson.

Les organites sont entièrement constitués de cellules canalaires, en éliminant les types de cellules environnantes qui contaminent souvent des échantillons de pancréas. Ils se développent à l'intérieur des sphères creuses comme une substance analogue à un gel complexe rempli avec des facteurs de croissance et induisant des fibres de liaison. Une fois qu'ils ont atteint une taille suffisante, les organites peuvent être transplantées dans des souris, où ils récapitulent entièrement le cancer du pancréas. "Nous avons maintenant un modèle pour chaque étape de la progression de la maladie», dit Chang-Il Hwang, Ph.D., l'un des principaux auteurs travaillant dans le cancer du pancréas Research Lab de la Fondation Lustgarten au CSHL dirigé par le Dr Tuveson.

Traditionnellement, les cellules cancéreuses sont isolées pendant la chirurgie ou autopsie. Malheureusement, environ 85 pour cent des patients atteints de cancer ne sont pas admissibles pour la chirurgie au moment du diagnostic, soit parce que la tumeur est enlacé dans le système vasculaire critique ou soit que la maladie ait progressé trop loin. Les chercheurs ont donc un accès limité aux échantillons de patients. La nouvelle recherche fournit un moyen pour les scientifiques de se développer des organoïdes par biopsie, qui est relativement facile à obtenir. "Les biopsies sont la norme pour le diagnostic», dit Dannielle Engle, Ph.D., également auteur principal sur le papier. "Nous pouvons maintenant générer rapidement des organites de n'importe quel patient, ce qui nous offre la possibilité d'étudier la maladie dans une population beaucoup plus large."

L'équipe travaille actuellement à créer un référentiel des échantillons de tumeurs pancréatiques, en coordination avec l'Institut national du cancer. "Nous espérons les rendre accessibles à l'ensemble de la communauté de recherche sur le cancer du pancréas», dit Tuveson. En outre, Lindsey Baker, Ph.D., un autre auteur principal du document, a commencé à organiser une «école organoïde" pour d'autres chercheurs, et a déjà enseigné à six laboratoires du monde entier cette technique.




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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 23 Déc 2014 - 16:38

A new combination of two different approaches -- virotherapy and immunotherapy -- is showing 'great promise' as a treatment for pancreatic cancer, according to new research.

The study, funded by the UK charity Pancreatic Cancer Research Fund, investigated whether the effectiveness of the Vaccinia oncolytic virus -- a virus modified to selectively infect and kill cancer cells -- as a treatment for pancreatic cancer, would be improved by arming it with a gene which modulates the body's immune system.

Despite laboratory studies which show that they can both kill cancer cells and provide immunity against cancer regrowth, oncolytic viruses have not performed well in clinical trials, as the immune system naturally attacks the virus before it can be effective.

The QMUL team, at Barts Cancer Institute, armed the Vaccinia virus with a copy of the interleukin-10 (IL-10) gene, which would express proteins in the cancer cell once infected by the Vaccinia. These proteins are important in cell signalling -- but are also known to dampen the immune response -- and the researchers hoped that this would allow the virus to take hold and persist for longer.

"Many viruses use IL-10 to hide from the host's immune system, so we thought we'd use this natural strategy to investigate whether it would improve Vaccinia's effectiveness," said Dr Yaohe Wang, who led the research.

The research team first confirmed in the cell lines that arming Vaccinia with IL-10 would not compromise Vaccinia's anti-cancer effects. They then conducted tests comparing the effectiveness of Vaccinia and Vaccinia armed with IL-10 on mice with pancreatic cancer and a group of transgenic mice specially bred to develop a more human form of the disease.

After six weeks, 87.5 per cent of all the mice treated with the combination approach were completely clear of tumours compared with 42.8 per cent of those treated with Vaccinia alone.

In the transgenic mice group, the average survival rate almost doubled from 69.7 days for 138.5 days.

Four weeks after being completely clear of primary tumours, pancreatic cancer cells were reintroduced into the mice. No further doses of armed or unarmed virus were given. Whilst the cancer cells grew again in both groups, after 32 days all animals bar one were once again completely clear of cancer.

Interestingly, the regrowth was much slower in the mice originally treated with IL-10 armed Vaccinia and the mice in this group were free of cancer in only 18 days.

"This corresponds with recently published research which has suggested that IL-10 has its own anticancer properties when delivered directly into tumour tissue," says Dr Wang.

He continued: "These are exciting results, but we still have several questions. Our results show that in mice IL-10 suppresses antiviral immunity but boosts anti-tumour immunity -- but exactly how IL-10 makes this happen remains unclear. This is something we're already investigating as understanding this mechanism will provide a foundation for designing clinical trials to treat pancreatic cancer with this IL-10 armed virus."

Maggie Blanks, CEO of the Pancreatic Cancer Research Fund said: "Much more research is needed, but these early results show there's some potential here. Pancreatic cancer desperately needs a radical new approach to see improvement in survival, so a new treatment that also offers protection against disease recurrence would be an extremely important development."

---

Une nouvelle combinaison de deux approches différentes - virothérapie et immunothérapie - montre «une grande promesse» comme traitement pour le cancer du pancréas, selon une nouvelle étude.

L'étude, financée par le Fonds de recherche en cancer du pancréas au Royaume-Uni, cherché à savoir si l'efficacité du virus oncolytique vaccine - un virus modifié pour infecter et tuer sélectivement des cellules cancéreuses - comme traitement pour le cancer du pancréas, serait améliorée en l'armant d'un gène qui module le système immunitaire du corps.

Malgré des études de laboratoire qui montrent qu'ils peuvent à la fois tuer les cellules cancéreuses et de fournir une immunité contre la repousse du cancer, les virus oncolytiques ne ont pas obtenu de bons résultats dans les essais cliniques, car le système immunitaire attaque naturellement le virus avant qu'il peut être efficace.

L'équipe QMUL, à l'Institut du cancer Barth, a armé le virus de la vaccine avec une copie du gène de l'interleukine-10 (IL-10), qui expriment des protéines dans la cellule cancéreuse une fois infecté par le virus de la vaccine. Ces protéines sont importantes dans la signalisation cellulaire - mais sont également connus pour amortir la réponse immunitaire - et les chercheurs espéraient que ça permettre au virus de se répandre et à durer plus longtemps.

"De nombreux virus utilisent IL-10 pour se cacher du système immunitaire de l'hôte, et nous pensions que nous utiliserions cette stratégie naturelle afin d'examiner si cela permettrait d'améliorer l'efficacité de la vaccine," a déclaré le Dr Yaohe Wang, qui a dirigé la recherche.

L'équipe de recherche a confirmé la première fois que l'armement de la vaccine avec de l'IL-10 ne compromettrait pas les effets anti-cancer de la vaccine. Ils ont ensuite procédé à des tests comparant l'efficacité de la vaccine et la vaccine armé d'IL-10 sur des souris atteintes d'un cancer du pancréas et un groupe de souris transgéniques spécialement élevés pour développer une forme plus humaine de la maladie.

Après six semaines, 87,5 pour cent de toutes les souris traitées avec l'approche de combinaison étaient complètement claire de tumeurs par rapport aux 42,8 pour cent de ceux traités avec de la vaccine seul.

Dans le groupe de souris transgéniques, le taux moyen de survie a presque doublé, passant de 69,7 jours pour les 138,5 jours.

Quatre semaines après avoir été tout à fait clair des tumeurs primaires, des cellules de cancer du pancréas ont été réintroduits dans les souris. Aucune autre dose de virus armé ou non n'ont été donnés. Alors que les cellules cancéreuses ont à nouveau augmenté dans les deux groupes, après 32 jours tous les animaux étaient une fois de plus tout à fait clair du cancer.

Fait intéressant, la repousse est beaucoup plus lente chez les souris traitées avec de la Vaccine armée de l'IL-10 dans ce groupe les souris étaient libres de cancer en seulement 18 jours.

"Cela correspond à la recherche récemment publié qui a suggéré que l'IL-10 a ses propres propriétés anticancéreuses lors de la livraison directement dans le tissu de la tumeur», explique le Dr Wang.

Il a poursuivi: «Ces résultats sont intéressants, mais nous avons encore plusieurs questions Nos résultats montrent que chez des souris IL-10 supprime l'immunité antivirale, mais stimule l'immunité anti-tumorale - mais exactement comment l'IL-10 rend cela possible reste incertain C'est quelque chose que nous sommes déjà en train d'investiger et dont la compréhension va fournir une base pour la conception d'essais cliniques pour traiter le cancer du pancréas par ce virus armés iL-10 ".

Maggie Blanks, chef de la direction du Fonds de recherche sur le cancer du pancréas a déclaré: «Beaucoup plus de recherche est nécessaire, mais ces premiers résultats montrent qu'il y a un certain potentiel ici, le cancer du pancréas a désespérément besoin d'une nouvelle approche radicale pour voir une amélioration de la survie, donc tant d'un nouveau traitement que des offres aussi. La protection contre la récurrence de la maladie serait un développement extrêmement important. "


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 10 Déc 2014 - 10:14

A technique that can identify causes of cancer invisible to genetic sequencing has uncovered large sets of previously unknown pancreatic cancer genes. It is hoped that this study will boost research into a disease that is still poorly understood and for which five-year survival rates have stood at around 5 per cent for the past four decades.

The technique works by introducing sections of DNA called piggyBac transposons into the mouse genome. Transposons jump around within the genome, reinserting themselves at random and causing a different mutation in each cell of the mouse. This triggers cancer development, and tracking the transposon´s fingerprints in the tumours allows discovery of the affected cancer-causing genes. The PiggyBac tool was engineered for the first time to allow cancer induction in individual tissues within the mouse, and the method can now be used to study any type of cancer.

While genome sequencing can identify all categories of genetic alterations with high accuracy, some of these changes are difficult to interpret. For example, hundreds or thousands of genes are found to be transcriptionally or epigenetically dysregulated within a cancer, meaning that they are not mutated but just being turned on or off. Pinpointing the few cancer-causing events among these large gene sets is extremely difficult. PiggyBac screening can facilitate this search for the needle in the haystack because transposons jump directly into the relevant genes. Moreover, the tool monitors tumour development in mice and therefore researchers are also able to see the consequences of cancerous mutations and how they help the disease to progress.

"Recent advances in cancer genome sequencing have given extraordinary insights into the genetic events underlying cancer. Nevertheless, we are still far from understanding the complexity of the molecular processes driving cancer development," says Professor Roland Rad, from the Technische Universität München and the German Cancer Research Center. "Unbiased genome-wide screening in mice allows us to see cancer from a different angle and answer biological questions that cannot be addressed with other approaches."

The study has identified many genes previously unknown to be involved in pancreatic cancer, including Foxp1, which was hit by transposons at very high frequencies in the 49 mouse tumours studied. Where Foxp1 was induced, tumours spread from the pancreas to other organs, suggesting that the gene drives cancer progression. This finding was confirmed when researchers looked at human samples and found high levels of the FOXP1 gene product in cancers that had metastasised.

In a number of mice, transposons had become inserted in noncoding regions of the genome. These insertions pinpointed enhancer areas, which are involved in the regulation of cancer-causing genes. In addition, similarly to humans, mice developed various subtypes of pancreatic cancer, which not only have distinctive microscopic appearances but also show different clinical behaviours. The study discovered molecular processes being responsible for triggering the formation of these cancer subtypes.

Researchers will now be able to look more closely at the pancreatic cancer genes that have been discovered by this study in the hope of finding effective drugs for a disease that is set to be the second leading cause of cancer death by 2030. Laboratories have also begun using the technique to investigate cancers in other tissues.

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Une technique qui permet d'identifier les causes du cancer invisibles à un séquençage génétique a découvert de grands ensembles de gènes du cancer du pancréas précédemment inconnues. Il est à espérer que cette étude stimulera la recherche sur une maladie qui est encore mal comprise.

La technique fonctionne en introduisant des sections d'ADN appelée transposons (piggyBac) dans le génome de la souris. Les transposons sautent autour de l'intérieur du génome, se réinsére de façon aléatoire et provoque une mutation différente dans chaque cellule de la souris. Cela déclenche le développement du cancer, et le chemin des transposon's laisse des empreintes digitales dans les tumeurs et permet la découverte des gènes cancérigènes affectées. L'outil Piggybac a été conçu pour la première fois pour permettre l'induction du cancer dans les tissus individuels au sein de la souris, et la méthode peut maintenant être utilisée pour étudier tout type de cancer.

Bien que le séquençage du génome peut identifier toutes les catégories de modifications génétiques avec une grande précision, certains de ces changements sont difficiles à interpréter. Par exemple, des centaines ou des milliers de gènes se trouvent être dérégulés ou transcrits épigénétiquement dans un cancer, ce qui signifie qu'ils ne sont pas mutés, mais juste activés ou désactivés. Repérer les quelques événements cancérigènes parmi ces grands ensembles de gènes est extrêmement difficile. Le dépistage au PiggyBac peut faciliter cette recherche de l'aiguille dans la botte de foin parce les transposons sautent directement dans les gènes pertinents. En outre, l'outil surveille le développement des tumeurs chez les souris et donc les chercheurs sont également en mesure de voir les conséquences de mutations cancéreuses et comment ils aident la maladie de progresser.

"Les récents progrès dans le séquençage du génome du cancer ont donné des idées extraordinaires sur les événements génétiques sous-jacents au cancer. Néanmoins, nous sommes encore loin de comprendre la complexité des processus moléculaires de la conduite du développement du cancer», explique le professeur Roland Rad: «Le dépistage du génome entier chez la souris nous permet de voir le cancer à partir d'un angle différent et répondre aux questions biologiques qui ne peuvent pas être traitées avec d'autres approches."

L'étude a identifié de nombreux gènes précédemment inconnus qui sont ou pourraient être impliqués dans le cancer du pancréas, y compris Foxp1, qui a été frappé par les transposons à de très hautes fréquences dans les tumeurs de 49 souris étudiés. Lorsque Foxp1 a été induite, les tumeurs du pancréas se sont essaimées à d'autres organes, ce qui suggère que le gène entraîne la progression du cancer. Cette constatation a été confirmée lorsque les chercheurs ont examiné des échantillons humains et ont trouvé des niveaux élevés de produit du gène de FOXP1 dans les cancers qui avaient métastasés.

Dans un certain nombre de souris, les transposons sont arrivés dans les régions non codantes du génome. Ces insertions repérées sont des zones d'amplification, qui sont impliqués dans la régulation des gènes causant le cancer. En outre, de même que pour les humains, les souris ont développé divers sous-types de cancer du pancréas, qui non seulement ont des apparences microscopiques distinctives mais qui montrent aussi différents comportements cliniques. L'étude a découvert que les processus moléculaires étant responsable du déclenchement de la formation de ces sous-types de cancer.

Les chercheurs vont maintenant être capable de regarder de plus près les gènes du cancer du qui ont été découverts par cette étude dans l'espoir de trouver des médicaments efficaces pour une maladie qui est configuré pour être la deuxième cause de décès par cancer en 2030. Les laboratoires ont également commencé à utiliser la technique pour enquêter d'autres cancers.


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 26 Nov 2014 - 15:04

Un bout d'entrevue que je lis sur "AsCO POST" qui me surprend, on y parle de chimiothérapie efficaces pour le cancer du pancréas et de rémission.


Entrevue de Margaret Tempero

Major Advances
Avancées majeures

What have been the biggest advances in pancreatic cancer seen during your career?

Quelles ont été les avancées majeures dans la recherche sur le cancer du pancréas que vous avez vu dans votre carrière ?

The recent introduction of some reasonably effective combination chemotherapies is an important advance. Considering where we were a decade ago, having the opportunity to treat patients now and see them go into remission and then be able to take them off treatment for observation is nothing short of miraculous. Now that we have disease-stabilizing chemotherapy, it will allow us to go to the next level, where we’ll be able to try some of the newer strategies that we’ve only dreamed of trying in pancreatic cancer.
La récente introduction de quelques combinaison de chimiothérapie raisonnablement efficaces a été une avance considérable. considérant ou nous étions il y aune décennie, avoir l'opportunité de traiter des patients maintenant et de les voir en rémission et de les sortir des traitements n'est rien de moins qu'un miracle. Maintenant nous avons des chimiothérapies stabilisatrices, cela nous permettra d'aller à un autre niveau, ou nous serons capaples d'essayer de nouvelles stratégies desquelles nous ne pouvions que rêver.

The other major advance, which has accelerated our ability to understand the biology of this disease, has been the introduction of cutting-edge genetically engineered mouse models, a technology that has evolved over the past 10 years or so. These models mimic the disease as they reproduce genetic alterations implicated in the progression of pancreatic cancer, and they will have a huge impact on our approach to developing new therapies as we move forward.

L'autre avancée majeure, qui a accélérée notre capacité de comprendre la biologie de la maladie ce sont les souris modifiées génétiquement de nouvelle génération qui a évolué depuis 10 ans environ. Ces nouveaux modèles de la maladie parce qu'ils reproduisent les altérations génétique impliquées dans la progression du cancer du pancréas auront un impact énorme sur notre approche pour développer de nouvelles thérapies comme nous avancons dans notrer travail.

http://www.ascopost.com/issues/november-15,-2014/pancreatic-cancer-in-2014.aspx

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 18 Nov 2014 - 19:15

Cleveland BioLabs, Inc. and Roswell Park Cancer Institute (RPCI) has announced the publication of studies in Oncotarget describing the preclinical efficacy of Curaxin CBL0137 as a single agent and in combination with the current standard-of-care therapy, gemcitabine, against different models of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA), including models of gemcitabine-resistant tumors. The reported studies were conducted by scientists at Roswell Park, SUNY Downstate Medical Center and Buffalo Biolabs, LLC.

Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer-related death in the United States and is one of the few cancers for which survival has not improved substantially over nearly 40 years. Pancreatic cancer has the highest mortality rate of all major cancers; 94% of pancreatic cancer patients will die within five years of diagnosis (American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2014).

CBL0137 is a small molecule that modulates several important signaling pathways involved in the pathogenesis of PDA through inhibition of chromatin remodeling complex, also known as FACT. FACT has recently been shown to be a novel target in cancer due to its frequent overexpression in multiple tumor types.1 Tumor cells, but not normal cells, are dependent on FACT function for survival.1 FACT-positive tumors are associated with an aggressive malignant phenotype (high-grade, metastatic disease, worse overall survival).1 Research has shown that FACT is expressed in the majority of cases of PDA.1 One of the most significant factors predisposing patients to PDA is chronic pancreatic inflammation accompanied by constitutive activity of NF-kappaB.5 In addition, the heat shock response stress pathway, which is mediated by HSF1, is also frequently overactive in PDA cells.6 Inhibition of FACT inhibits cellular stress pathways mediated by NF-kappaB and HSF-1.2,3,4 FACT inhibition also activates the pro-apoptotic factor p53.2,3,4

In the published studies, the effect of CBL0137 monotherapy or in combination with gemcitabine was evaluated using patient-derived PDA xenografts and PANC-1 orthotopic tumors. In addition, potential mechanisms for the combined efficacy observed between CBL0137 and gemcitabine were investigated. CBL0137 was efficacious against mouse models of PDA and enhanced the effect of gemcitabine by causing a significant delay in tumor relapse following the completion of treatment. The data presented in the publication suggest that these combined effects may be a result of CBL0137 targeting of PDA cancer stem cells, as well as its modulation of the expression of genes that affect gemcitabine sensitivity in PDA cells. CBL0137 also demonstrated anti-tumor effects in models of gemcitabine-resistant tumors.

A Phase 1 trial assessing the intravenous administration of Curaxin CBL0137 in patients with metastatic or unresectable advanced solid cancers and lymphomas is underway in multiple centers in the United States, including RPCI. A Phase 1 study assessing the oral administration of Curaxin CBL0137 in patients with advanced solid tumors that are resistant or refractory to current standard treatment is being conducted in several centers in the Russian Federation.

Wen Wee Ma, M.B.B.S., Associate Professor of Oncology in the Department of Medicine at RPCI and Principal Investigator for the intravenous trial of CBL0137, stated, "Pancreatic cancer is a very challenging disease that is highly resistant to conventional chemotherapy. CBL0137 has been shown to be effective in preclinical pancreatic cancer models, including gemcitabine-resistant tumors. The agent seems to target pancreatic cancer stem cells and survival pathways, thus rendering this a very promising treatment for this disease."

Andrei Gudkov, Ph.D., D.Sci., Senior Vice President of Basic Science at Roswell Park Cancer Institute and Chief Scientific Officer of Cleveland BioLabs, commented, "These data reinforce our growing base of evidence regarding the potentially broad efficacy of Curaxin CBL0137's mechanism of action. The data shared in this publication and the known role of FACT in the pathogenesis of PDA and viability of cancer stem cells support our consideration of pancreatic cancer as a potential indication for Phase 2 development of CBL0137."

The Oncotarget publication may be found online here: "Curaxin CBL0137 eradicates drug resistant cancer stem cells and potentiates efficacy of gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer"


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Cleveland BioLabs, Inc. et Roswell Park Cancer Institute (RPCI) ont annoncé la publication d'études dans Oncotarget décrivant l'efficacité préclinique de Curaxin CBL0137 en monothérapie et en combinaison avec la thérapie de la gemcitabine contre différents modèles d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA), y compris les modèles de tumeurs résistantes à la gemcitabine. Les études rapportées ont été menées par des scientifiques de Roswell Park, SUNY Downstate Medical Center et Buffalo Biolabs, LLC.


CBL0137 est une petite molécule qui module plusieurs voies de signalisation importante impliquée dans la pathogenèse de la PDA par inhibition du complexe de remodelage de la chromatine, également connu sous le nom FACT. FACT a été démontré récemment comme une nouvelle cible dans le cancer en raison de sa surexpression fréquente dans la tumeur de plusieurs types.  Les cellules tumorales, mais pas les cellules normales, sont tributaires de la fonction FACT pour leur survie. Les tumeurs positives à FACT sont associées avec un cancer agressif (moins bonne survie globale). la recherche a montré que FACT est exprimé dans la majorité des cas de PDA. un des facteurs les plus importants de prédisposition aux patients de PDA est une inflammation du pancréas chronique accompagnée d'une activité constitutive de NF-kappaB.5 . En outre, la réponse du chemin cellulaire de la protéine du stresse du choc thermique (HSF), qui est médiée par HSF1, est également souvent hyperactive dans les cellules cancéreuses PDA . L'inhibition de FACT inhibe les voies de stress cellulaire médiée par NF-kappa B et HSF-1.2,3,4 l'inhibition de FACT active également le facteur p53.2,3,4 pro-apoptotique

Dans les études publiées, l'effet de CBL0137 monothérapie ou en association avec la gemcitabine a été évaluée en utilisant des xénogreffes de PDA provenant des patients et de tumeurs PANC-1. En outre, les mécanismes potentiels de l'efficacité combinée observée entre CBL0137 et gemcitabine ont été étudiés. CBL0137 était efficace contre les modèles de souris avec PDA et renforcait l'effet de la gemcitabine en provoquant un retard important dans la rechute de la tumeur après la fin du traitement. Les données présentées dans la publication suggèrent que ces effets combinés peuvent être le résultat du ciblage des cellules souches cancéreuses PDA par CBL0137, ainsi que sa modulation de l'expression de gènes qui affectent la sensibilité de la gemcitabine dans les cellules PDA. CBL0137 a également démontré des effets anti-tumorale dans des modèles de tumeurs résistantes à la gemcitabine.

Un essai de phase 1 évaluant l'administration intraveineuse de Curaxin CBL0137 chez les patients atteints de cancers métastatiques solides avancées ou non résécables et de lymphomes est en cours dans plusieurs centres aux États-Unis, y compris RPCI. Une étude de phase 1 évaluant l'administration orale de Curaxin CBL0137 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées qui sont résistants ou réfractaires au traitement standard actuel est menée dans plusieurs centres dans la Fédération de Russie.

Wen Ma Wee, MBBS, professeur agrégé d'oncologie à la faculté de médecine de RPCI et chercheur principal de l'essai par voie intraveineuse de CBL0137, a déclaré: «Le cancer du pancréas est une maladie très difficile qui est très résistant à la chimiothérapie conventionnelle. CBL0137 a été démontré  efficace dans des modèles précliniques de cancer du pancréas, y compris les tumeurs résistantes à la gemcitabine. L'agent semble cibler les cellules souches du cancer du pancréas et des voies de survie, ce qui rend ce traitement [b]très prometteur pour cette maladie. "

Andrei Gudkov, Ph.D., D.Sci., Vice-président de la science fondamentale à Roswell Park Cancer Institute et conseiller scientifique en chef de Cleveland BioLabs, a commenté: "Ces données renforcent notre base croissante de données probantes sur l'efficacité potentiellement large de Curaxin le mécanisme d'action ce CBL0137. les données partagées dans cette publication et le rôle connu de fait dans la pathogenèse de PDA et la viabilité des cellules souches du cancer soutiennent notre examen sur le médicament contre le  cancer du pancréas comme une indication potentielle pour la phase 2 de développement CBL0137 ".

La publication Oncotarget peut être consultée en ligne ici: "Curaxin CBL0137 élimine les cellules souches du cancer résistant aux médicaments et potentialise l'efficacité de la gemcitabine dans des modèles précliniques de cancer du pancréas"

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Lun 17 Nov 2014 - 10:13

VCU Massey Cancer Center and VCU Institute of Molecular Medicine (VIMM) researchers discovered a unique approach to treating pancreatic cancer that may be potentially safe and effective. The treatment method involves immunochemotherapy - a combination of chemotherapy and immunotherapy, which uses the patient's own immune system to help fight against disease. This pre-clinical study, led by Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., and Luni Emdad, M.B.B.S., Ph.D., found that the delivery of [pIC]PEI - a combination of the already-established immune-modulating molecule, polyinosine-polycytidylic acid (pIC), with delivery molecule polyethlenimine (PEI), a polymer often used in detergents, adhesives and cosmetics - inside pancreatic cancer cells triggers cancer cell death without harming normal pancreatic cells.

Pancreatic cancer is one of the deadliest cancers, with an overall five-year survival rate of less than six percent. Its high fatality is attributed to failure to diagnose the disease before it spreads to other organs, as well as its resistance to current therapies. Surgical removal of the cancer, chemotherapy and radiation each offer little resistance against this aggressive disease.

"Pancreatic cancer is currently the fourth leading cause of cancer death in the US. Developing an effective treatment is a vital step, and immunochemotherapy may be the key," said Emdad, member of the Cancer Molecular Genetics research program at VCU Massey, assistant professor in the Department of Human and Molecular Genetics at VCU School of Medicine and member of the VIMM.

Published in Cancer Research, this is the first study that links the proteins involved in programmed cell death as prime mediators in cancer-specific killing by [pIC]PEI. Emdad and Fisher have found that, in vitro (in cell cultures), [pIC]PEI selectively induces cell death in pancreatic cancer cells, and that, in vivo (in animal models), [pIC]PEI also inhibited tumor growth via cell death.

"Since [pIC]PEI is extremely and selectively toxic to pancreatic cancer cells both in vitro and in vivo, the use of this compound, alone and in combination with other therapeutic agents, could potentially lead to a novel, safe and effective approach for treating pancreatic cancer by directly attacking the cancer cell chemotherapeutically and stimulating the immune system to confront the cancer, an immunochemotherapy approach," said Fisher, Thelma Newmeyer Corman Chair in Cancer Research and co-leader of the Cancer Molecular Genetics research program at VCU Massey, professor and chair of the VCU Department of Human and Molecular Genetics, and director of the VIMM . "The results are promising, and we look forward to conducting more extensive pre-clinical studies. Our ultimate hope is to bring this innovative scheme into the clinic to treat patients with pancreatic cancer."

As the need exists for newer and more effective strategies to treat pancreatic cancer, these findings are critical. And while the current focus of this research is on pancreatic cancer, this approach also has applications for melanoma, breast cancer and hepatocellular carcinoma. Several important questions related to [pIC]PEI will be explored in future research, including assessing its efficacy in additional and expanded in vitro and in vivo studies, and testing it in new combinations with conventional chemotherapies.

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Des chercheurs ont découvert une approche unique pour le traitement du cancer du pancréas qui peut être potentiellement sûre et efficace. La méthode de traitement consiste en une immunochimiothérapie - une combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie, qui utilise le propre système immunitaire du patient pour aider à lutter contre la maladie. Cette étude pré-clinique, dirigée par Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., et Luni Emdad, MBBS, Ph.D., a constaté que la livraison de PEI - une combinaison d'une molécule de immunomodulateur déjà établi, l'acide polyinosine-polycytidylique, avec la molécule de livraison polyethlenimine (PEI), un polymère souvent utilisé dans les détergents, d'adhésifs et cosmétiques à l'intérieur des cellules du cancer du pancréas déclenche la mort des cellules cancéreuses sans nuire aux cellules pancréatiques normales.

"Le cancer du pancréas est actuellement la quatrième cause de décès par cancer aux États-Unis. Le développement d'un traitement efficace est une étape essentielle, et l'immunochimiothérapie peut être la clé", a déclaré Emdad, membre du programme de recherche sur le cancer génétique moléculaire à VCU Massey.

Publié dans Cancer Research, cette étude est la première qui lie les protéines impliquées dans la mort cellulaire programmée en tant que médiateurs de choix dans l'élimination spécifique du cancer par PEI. Emdad et Fisher ont montré que, in vitro (dans des cultures de cellules), PEI induit sélectivement la mort cellulaire dans les cellules du cancer du pancréas, et PEI in vivo (sur des modèles animaux) inhibe également la tumeur par la mort des cellules cancéreuses.

«Parce que PEI est extrêmement et sélectivement toxique pour les cellules cancéreuses pancréatiques à la fois in vitro et in vivo, l'utilisation de ce composé, seul ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, pourrait conduire à une nouvelle approche, sûre et efficace pour le traitement cancer du pancréas en attaquant directement la cellule cancéreuse en chimiothérapeutique et en stimulant le système immunitaire à affronter le cancer, une approche de immunochimiothérapie », a déclaré Fisher, "Les résultats sont prometteurs, et nous sommes impatients de mener des études pré-cliniques plus étendus. Notre espoir ultime est de porter ce projet novateur dans la clinique pour traiter les patients avec un cancer du pancréas."

Comme il existe un besoin pour des stratégies plus récentes et plus efficaces pour traiter le cancer du pancréas, ces résultats sont critiques. Et même si l'orientation actuelle de cette recherche est sur le cancer du , cette approche a aussi des applications pour le mélanome , le cancer du et le carcinome hépatocellulaire . Plusieurs questions importantes liées à PEI seront explorées dans de futures recherches, y compris l'évaluation de son efficacité en co-adjuvant et son élargissement in vitro et in vivo dasn les études, et aussi la question de le tester dans de nouvelles combinaisons avec les chimiothérapies conventionnelles.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 13 Nov 2014 - 12:12

Researchers from the University of Barcelona (UB) have described an interaction between the protein HNRNPA2B1 and pancreatic cancer development which remained unknown. The study, published in the journal Gastroenterology, has proved in human cancer cell lines that this protein is essential to the correct activity of the oncogenic protein KRAS, related to cancer start and development. The interaction between HNRNPA2B1 and the protein codified by the gene KRAS is a potential therapeutic target against pancreatic cancer, one of the tumors with a worse prognosis.

The study was led by Neus Agell, professor from the Department of Cell Biology, Immunology and Neurosciences of the Faculty of Medicine of UB and researcher at the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS). The first author of the study is Carles Barceló, PhD Student at the former UB Department. Researchers from the Catalan Institute of Oncology (ICO), the Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), the Spanish National Cancer Research Center (CNIO) and the Dana-Farber Cancer Institute of the Harvard Medical School (USA) participated in the study too.

Alternative strategy to block the KRAS gene

Mutations of the KRAS gene occur in over 90% of pancreatic carcinomas. The gene helps the cell to interpret what is happening outside and indicates what actions must be done next, for instance to reproduce itself or to die. Oncogenic mutations of the gene occur mostly in pancreatic, colon and adenocarcinomas in the lung. So, it always signals cells to proliferate, independently of the information that comes from outside.

Scientists have unsuccessfully tried to inhibit KRAS during more than thirty year in order to stop tumor development. "The strategy applied by the research team is to know better how the cell regulates its activity and how KRAS acts; therefore, if we are not able to inhibit directly the action of oncogenic KRAS, we try to hamper its interaction with other proteins in order to avoid its action and influence on tumors," explains Neus Agell.

Reduction of tumor growth

Researchers, together with the Proteomics Unit of the Scientific and Technological Centres of the UB (CCiTUB), studied the proteins that interact with KRAS in cancer cells. Among candidate proteins, the protein HNRNPA2B1 was selected. The next step was to knock down the protein in two different cell lines of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) -- the most common type of pancreatic cancer -- in order to observe the effects on tumor growth. Down-regulation took place, first, in cancer cell lines than need mutated KRAS gene in order to develop -- they are named KRAS-dependent cell lines -- and, second, in cell lines where the tumor can develop without KRAS. "Silenced HNRNPA2B1 protein reduced cancer cell proliferation and growth and increased cell death, but only in KRAS-dependent cell lines," points out Neus Agell.

The effects were repeated later when these human cancer cells were injected in mice. Again, when the protein HNRNPA2B1 was silenced, KRAS-dependent cell lines showed a significant reduction of tumor growth.

In a search for potential therapeutic targets

Results obtained from this study can be added to the ones got in a previous work in which the research team found other molecules which are also involved in regulating KRAS activity in the cell. To be exact, researchers found an enzyme that plays a key role in a process named phosphorylation, in which a phosphate is added to KRAS gene. "We proved in mouse cells that if the enzyme is inhibited, KRAS signalling is reduced and cell's oncogenicity decreases too. Consequently, we can approach KRAS in two different ways: by depleting its interaction with the protein HNRNPA2B1 or by preventing phosphorylation," affirms Montserrat Jaumot, UB researcher who also signs the scientific paper.

The nest step to be made by the UB research team is to know better how KRAS alterations work in order to design drugs able to block them. "In order to break these interactions, it is necessary to know in detail what happens at biochemical and molecular levels when KRAS oncogenic functions take place," concludes Neus Agell.


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Des chercheurs de l'Université de Barcelone (UB) ont décrit une interaction entre la protéine HNRNPA2B1 et le développement du cancer du pancréas qui était restée inconnue jusqu'ici. L'étude, publiée dans la revue Gastroenterology, a prouvé que, dans des lignées cellulaires humaines de cancer, cette protéine est essentielle à l'activité correct de la protéine oncogène KRAS, liée à début et au développement du cancer. L'interaction entre la protéine HNRNPA2B1 codifiée par le KRAS génique est une cible thérapeutique potentielle contre le cancer du pancréas, l'un des tumeurs avec un mauvais pronostic.


Stratégie alternative pour bloquer le gène KRAS

Les mutations du gène KRAS apparaissent dans plus de 90% des carcinomes pancréatiques. Le gène aide la cellule à interpréter ce qui se passe à l'extérieur et indique quelles actions doivent être effectuées, par exemple de se reproduire ou mourir. Les mutations oncogènes du gène se produisent principalement dans le cancer du pancréas, du côlon et des adénocarcinomes du poumon. Ainsi, il signale toujours des cellules à proliférer, indépendamment de l'information qui vient de l'extérieur.

Les scientifiques ont tenté en vain d'inhiber le gène KRAS pendant plus de trente ans afin d'arrêter le développement de la tumeur. "La stratégie appliquée par l'équipe de recherche est de mieux connaître la façon dont la cellule régule son activité et comment KRAS agit, par conséquent, si nous ne sommes pas capables d'inhiber directement l'action de KRAS oncogènes, nous essayons d'entraver son interaction avec d'autres protéines afin pour éviter son action et d'influence sur les tumeurs », explique Neus Agell.

La réduction de la croissance tumorale

Les chercheurs, en collaboration avec l'Unité de protéomique des centres scientifiques et technologiques de l'UB (CCiTUB), ont étudié les protéines qui interagissent avec le gène KRAS dans les cellules cancéreuses. Parmi les protéines de candidats, la protéine HNRNPA2B1 a été sélectionnée. L'étape suivante a consisté à tuer la protéine dans deux lignes de adénocarcinome pancréatique (PDAC) de cellules différentes - le type le plus commun de cancer du pancréas - afin d'observer les effets sur la croissance de la tumeur. La régulation à la baisse a eu lieu, d'abord, dans des lignées de cellules cancéreuses qui ont besoin du gène KRAS muté afin de se développer - elles sont nommées lignées cellulaires KRAS-dépendant - et, d'autre part, dans des lignées cellulaires où la tumeur peut se développer sans KRAS. "Abolir la protéine HNRNPA2B1 réduit la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance et la mort cellulaire, mais seulement dans les lignées cellulaires KRAS-dépendante», indique Neus Agell.

Les effets ont été répétées par la suite, lorsque ces cellules cancéreuses humaines ont été injectées dans des souris. Encore une fois, lorsque la protéine HNRNPA2B1 a été réduite au silence, les lignées cellulaires dépendantes de KRAS ont montré une réduction significative de la croissance tumorale.

Vers une recherche de cibles thérapeutiques potentielles

Les résultats obtenus de cette étude peuvent être ajoutés à ceux obtenu dans un travail précédent dans lequel l'équipe de recherche a trouvé d'autres molécules qui sont également impliqués dans la régulation activité du gène KRAS dans la cellule. Pour être exact, les chercheurs ont trouvé une enzyme qui joue un rôle clé dans un processus appelé phosphorylation, dans laquelle un phosphate est ajouté au gène KRAS. «Nous avons prouvé dans des cellules de souris que si l'enzyme est inhibée, signalisation KRAS est réduite et le pouvoir oncogène de cellule diminue conséquent, nous pouvons nous approcher du gène KRAS de deux manières différentes:. En appauvrissant son interaction avec le HNRNPA2B1 en protéines ou en empêchant la phosphorylation," affirme Montserrat Jaumot, UB chercheur qui signe également le document scientifique.

L'étape prochaine à être réalisée par l'équipe de recherche UB est de mieux connaître la façon dont les altérations du gène KRAS de travailler afin de concevoir des médicaments capables de les bloquer. "Afin de briser ces interactions, il est nécessaire de connaître en détail ce qui se passe à des niveaux biochimiques et moléculaires oncogéniques lorsque les fonctions du gène KRAS ont lieu», conclut Neus Agell.


Voir aussi le fil sur l'olaparib et les cancers BRCA1 et BCRA2

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mar 7 Oct 2014 - 14:02

J'avais déjà traduit un article de l'anglais voici quelques semaines que j'avais mis dans le fil "Melon amer" puisque c'est une substabce naturelle qui est employée, je mets ici un texte trouvé qui doit être une traduction meilleur du même texte anglais.

Selon des chercheurs américains du Salk Lake Institute, un dérivé de la vitamine D pourrait être un adjuvant intéressant dans le traitement du redoutable adénocarcinome pancréatique. La vitamine D agirait au niveau du microenvironnement, et plus précisément du stroma fibrotique pancréatique, qui devient très dense et inflammatoire au cours du cancer et participe à la chimiorésistance tumorale.

L’équipe dirigée par Ronald Evans a montré chez la souris que l’adjonction de vitamine D augmentait la sensibilité intratumorale à la gemcitabine, réduisait le volume tumoral et augmentait la survie de 57 % par rapport à la chimiothérapie seule.

La stratégie des chercheurs a consisté non pas à détruire le stroma fibrotique, comme cela a pu être fait précédemment, mais à le reprogrammer en agissant sur les cellules pancréatiques étoilées activées (CPA). Ce type de cellule synthétise des protéines de la matrice extracellulaire, sécrète des facteurs de croissance et stimule le renouvellement cellulaire.

Les chercheurs ont d’abord constaté des différences entre les cellules étoilées inactivées et activées, puisque ces dernières présentaient des taux élevés de récepteur à la vitamine D. De plus, en leur ajoutant de la vitamine D modifiée, ces cellules revenaient à un état inactivé normal et cessaient leur production de signaux de croissance. Ces recherches ont ensuite permis de découvrir qu'une forme modifiée de la vitamine D, le calcipotriol, se montrait efficace in vitro.

L’équipe du Salk Institute, en collaboration avec les cliniciens de l’Université de Pennsylvanie, a d’ores et déjà lancé un essai clinique testant l’efficacité du dérivé de vitamine D avant chirurgie oncologique du pancréas.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 25 Sep 2014 - 20:45

A synthetic derivative of vitamin D was found by Salk Institute researchers to collapse the barrier of cells shielding pancreatic tumors, making this seemingly impenetrable cancer much more susceptible to therapeutic drugs.

The discovery has led to human trials for pancreatic cancer, even in advance of its publication today in the journal Cell. By attacking a wound repair mechanism called fibrosis, the findings may also have implications for other tough-to-treat tumors, such as lung, kidney and liver cancer.

"While the success of this drug in humans with pancreatic cancer is still unclear, the findings in animal studies were strong, raising hope that ongoing clinical trials will give people with this terrible disease hope for a truly new type of therapy," says Ronald Evans, director of Salk's Gene Expression Laboratory and senior author of the new paper.

Pancreatic cancer is one of the deadliest forms of cancer, a fact highlighted in recent years by the deaths of well-known figures such as Steve Jobs and Patrick Swayze. About 46,000 people are diagnosed in the United States each year and about 40,000 people die from the disease, according to the National Institutes of Health.

"For pancreatic cancer, the five-year survival rate is the lowest of all cancers," says Evans, holder of Salk's March of Dimes Chair and a Howard Hughes Medical Institute investigator. "Part of the problem is that the science of pancreatic cancer and its renowned resistance to therapy has not been understood and that's why the work that we're doing is so important."

Evans and his colleagues knew that the ability of the pancreatic tumor to communicate with nearby cells -- called the tumor microenvironment -- is key to its growth. Tumor cells send out signals that make the microenvironment inflamed and dense; this "living shield" around a tumor not only helps the cancer grow, but blocks the access of immune cells and chemotherapeutic drugs, making the cancer particularly hard to treat.

Evans -- in collaboration with researchers around the country involved in an interdisciplinary initiative supported by Stand Up to Cancer -- wanted to figure out how to restore this inflamed microenvironment to its normal or "quiescent" state and weaken the wall around the tumor.

"There was evidence that the activation of the microenvironment was theoretically reversible, but nobody knew exactly what was responsible for the activation, making it hard to turn off," says Salk postdoctoral research fellow Mara Sherman, first author of the new paper.

Sherman, Evans and their collaborators focused their attention on one component of this wall: pancreatic stellate cells, which usually respond to small injuries by briefly switching to an activated state, spurring new cell growth. In the case of cancer, however, the stellate cells near a tumor -- in response to signals from the tumor -- are constantly turned on. This chronic activation of the stellate cells provides the tumor cells with extra growth factors and therefore helps them proliferate, but also forms a wall-like barrier around the tumor that protects it from chemotherapeutics and other cancer-fighting drugs.

In 2013, Evans' group discovered that stellate cells in the liver could be inactivated by a chemically modified form of vitamin D. They wondered whether the same could hold true in the pancreas, despite the fact the vitamin D receptor was not thought to be present in pancreatic tissue.

But indeed, when the group of researchers examined the differences between activated and inactivated stellate cells in the pancreas, they found that activated stellate cells near a tumor had high levels of the vitamin D receptor. And when the researchers then added modified vitamin D to activated stellate cells the cells quickly reverted back to a healthy, inactivated state, stopping production of signals that spur growth and inflammation.

"This was a big surprise because vitamin D has been tried multiple times as a therapy for pancreatic cancer and never worked," says Evans.

It turns out that activated stellate cells rapidly break down normal vitamin D, preventing the vitamin from binding to the receptor, Evans explains. But systematic analysis of vitamin D analogues allowed the team to discover a modified form of vitamin D that is more stable, resilient and effective in vitro.

To see whether this new vitamin D-like compound could halt the growth of a tumor, Evans and the team next studied its effectiveness in mice. The researchers found that combining the drug with existing chemotherapeutics gave a 50 percent increase in lifespan compared to chemotherapy alone.

"It's really remarkable considering that vitamin D itself is not attacking the cancer cells," says Michael Downes, a senior staff scientist at Salk and co-corresponding author of the new work. "It's changing the environment to a more favorable setting needed for the chemotherapy drugs to work."

Studies have shown that people deficient in vitamin D are more likely to develop pancreatic cancer. Based on the new results, Evans thinks that healthy levels of vitamin D may help keep vitamin D receptor signaling in stellate cells normal and squash a cancer's growth -- at least until a tumor itself forces the stellate cells to "turn on."

"Recently, other research groups have explored the idea of destroying the microenvironment altogether to weaken a tumor," says Downes. "Our approach is very different. Instead of destroying, we simply want to reprogram the tumor microenvironment to a healthy state. This has the dual effects of delivering more drugs to the tumor as well as replenishing the tissue with normal stellate cells."

Evans group has already teamed up with clinicians at the University of Pennsylvania to launch a clinical trial testing the effectiveness of using their vitamin D-like drug in cancer patients before pancreatic surgery. "Previous trials with vitamin D failed because they didn't understand the need for a special form of vitamin D and that for pancreatic cancer it must be used in combination with chemotoxic drugs," Evans says. "So, by re-thinking the problem, have been able to open up a new route to the treatment of pancreatic cancer and, looking forward, hopefully other diseases as well."

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Un dérivé synthétique de la vitamine D a été trouvé par les chercheurs de l'Institut Salk pour briser la barrière de protection des cellules de tumeurs du pancréas, ce qui rend ce type de cancer apparemment impénétrable beaucoup plus sensibles à des médicaments thérapeutiques.

La découverte a conduit à des essais humains pour le cancer du pancréas, même avant sa publication aujourd'hui dans la revue Cell. En attaquant un mécanisme de réparation des plaies appelée fibrose, les résultats peuvent également avoir des implications pour d'autres tumeurs-dur-à traiter, tels que les poumons, les reins et le cancer du foie.

"Bien que le succès de ce médicament chez les humains atteints de cancer du pancréas n'est pas encore clair, les résultats d'études animales étaient fortes, donnant espoir que les essais cliniques en cours donneront aux gens avec cette maladie terrible un espoir pour une véritable nouvelle forme de thérapie», explique Ronald Evans , directeur du Laboratoire de l'expression génique de Salk et auteur principal de l'article.


"Une partie du problème est que la résistance à la thérapie n'a pas été comprise et c'est pourquoi le travail que nous faisons est si important."

Evans et ses collègues savaient que la capacité de la tumeur pancréatique de communiquer avec les cellules voisines - appelé le microenvironnement de la tumeur - est la clé de sa croissance. Les cellules tumorales envoient des signaux qui font le microenvironnement enflammée et dense; ce «bouclier vivant» autour d'une tumeur permet non seulement l'évolution du cancer, mais bloque l'accès des cellules immunitaires et les médicaments chimiothérapeutiques, ce qui rend le cancer particulièrement difficile à traiter.

Evans - en collaboration avec des chercheurs du pays impliqué dans une initiative interdisciplinaire soutenu par Stand Up to Cancer - il a voulu savoir comment restaurer ce microenvironnement inflammatoire à son état normal ou "repos" et d'affaiblir le mur autour de la tumeur.

"Il a été prouvé que l'activation du micro environnement était théoriquement réversible, mais personne ne savait exactement ce qui était responsable de l'activation, ce qui la rend difficile à calmer», a dit Mara Sherman, premier auteur de l'article.

Sherman, Evans et leurs collaborateurs ont concentré leur attention sur l'une des composantes de ce mur: les cellules étoilées du pancréas, qui répondent généralement à de petites blessures par une brève mise à un état activé, ce qui stimule la croissance de nouvelles cellules. Dans le cas du cancer, cependant, les cellules étoilées à proximité d'une tumeur - en réponse à des signaux provenant de la tumeur - sont constamment sous tension. Cette activation chronique des cellules étoilées fournit les cellules tumorales avec des facteurs de croissance supplémentaires et contribue donc à proliférer, mais aussi forme une barrière en forme de paroi autour de la tumeur qui la protège des agents chimiothérapeutiques et d'autres médicaments contre le cancer.

En 2013, le groupe Evans a découvert que les cellules étoilées du foie peuvent être inactivés par une forme chimiquement modifiée de la vitamine D. Ils se demandaient si la même chose pourrait être vrai dans le pancréas, malgré le fait que le récepteur de la vitamine D n'a pas été pensé pour être présent dans le tissu pancréatique.

Mais en fait, lorsque le groupe de chercheurs a examiné les différences entre les cellules étoilées activés et inactivés dans le pancréas, ils ont constaté que les cellules étoilées activées à proximité d'une tumeur avaient des niveaux élevés du récepteur de la vitamine D. Et quand les chercheurs ont ensuite ajouté de la vitamine D modifié à cellules étoilées activées les cellules reviennent rapidement revenir à un état inactivé santé, arrêt de la production de signaux qui stimulent la croissance et de l'inflammation.

«Ce fut une grande surprise parce que la vitamine D a été jugé à plusieurs reprises comme une thérapie pour le cancer du pancréas et jamais travaillé», dit Evans.

Il s'avère que les cellules étoilées activées décomposent rapidement la vitamine D normale, empêchant la vitamine de se lier au récepteur, explique Evans. Mais l'analyse systématique des analogues de la vitamine D a permis à l'équipe de découvrir une forme modifiée de la vitamine D qui est plus stable, résistante et efficace in vitro.

Pour voir si ce nouveau composé de D-comme la vitamine pourrait stopper la croissance d'une tumeur, Evans et la prochaine équipe ont étudié son efficacité chez la souris. Les chercheurs ont constaté que la combinaison du médicament avec des agents chimiothérapeutiques existants a donné une augmentation de 50 pour cent dans la durée de vie par rapport à la chimiothérapie seule.

«C'est vraiment remarquable que la vitamine D en elle-même n'attaque pas les cellules cancéreuses», explique Michael Downes, un scientifique de cadres supérieurs au Salk et co-auteur correspondant de cette nouvelle activité. "Il change l'environnement dans un cadre plus favorable nécessaire pour les médicaments de chimiothérapie."

Des études ont montré que les personnes déficientes en vitamine D sont plus susceptibles de développer un cancer du pancréas. Sur la base des nouveaux résultats, Evans pense que des niveaux sains de vitamine D peuvent aider à garder le récepteur de la vitamine D normal dans les cellules étoilées et à écraser la croissance d'un cancer - au moins jusqu'à ce qu'une tumeur elle-même force les cellules étoilées à "allumer".

"Récemment, d'autres groupes de recherche ont exploré l'idée de détruire le micro environnement pour affaiblir une tumeur», explique Downes. «Notre approche est très différente. Au lieu de détruire, nous voulons simplement reprogrammer le microenvironnement de la tumeur à un état sain. Cela a le double effet de fournir plus de médicaments à la tumeur ainsi que la reconstitution du tissu avec des cellules étoilées normales."


le groupe Evans a déjà collaboré avec des cliniciens de l'Université de Pennsylvanie pour lancer un essai clinique et tester l'efficacité de leur vitamine D comme médicament chez les patients cancéreux avant la chirurgie pancréatique. "Des essais antérieurs avec de la vitamine D ont échoué parce que les gens n'avaient pas compris la nécessité d'une forme particulière de la vitamine D et que, pour le cancer du pancréas, celui-ci doit être utilisé en combinaison avec des médicaments toxiques chimiques», dit Evans. "Donc, en repensant le problème, ils ont été en mesure d'ouvrir une nouvelle voie pour le traitement du cancer du pancréas et, j'espère pour d'autres maladies."


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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Mer 30 Juil 2014 - 7:42

(Tradingsat.com) - Erytech Pharma a annoncé lundi soir le recrutement du premier patient de son étude de phase II avec son produit ERY-ASP dans le traitement en deuxième ligne du cancer du pancréas. L'inclusion dans l'étude du premier patient intervient ainsi seulement trois mois après l’autorisation de l’étude clinique par l’agence française de sécurité du médicament (ANSM).

Pour rappel, lors d’une précédente étude de Phase I chez des patients atteints de cancer du pancréas à un stade très avancé, la bonne tolérance d’ERY-ASP avait été confirmée.

La société biopharmaceutique, qui conçoit des traitements « affameur de tumeurs » innovants contre les leucémies aiguës et autres cancers pour lesquels les besoins médicaux restent insatisfaits, a donc décidé, en début d’année, de poursuivre le développement de son produit phare dans les tumeurs solides en réalisant une étude clinique de Phase II en deuxième ligne de traitement pour les patients atteints de cancer du pancréas métastatique progressif.

Dans cette étude d'environ 90 patients, ERY-ASP sera ajouté et comparé au traitement de référence avec une randomisation de 2 pour 1. Le critère principal d'évaluation sera la survie sans progression à 4 mois.

En Europe et aux Etats-Unis, environ 125 000 nouveaux patients sont atteints chaque année du cancer du pancréas avec un taux de survie inférieur à 10% ; le cancer du pancréas étant l'une des formes les plus agressives de cancer.

« Le démarrage rapide de cette étude montre le grand intérêt des médecins pour notre produit dans le traitement du cancer du pancréas dont les besoins médicaux restent insatisfaits. Nous espérons contribuer, à l’aide de notre formulation d’asparaginase, à étoffer la gamme de traitement pour soigner les patients atteints par cette terrible maladie et par d’autres tumeurs solides, » a déclaré Gil Beyen, président directeur général d’Erytech.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Ven 25 Juil 2014 - 13:11

Investigators at the Cedars-Sinai Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute are developing a novel, multistep investigational treatment for one of the most complex and difficult-to-treat forms of the disease, locally advanced pancreatic cancer.

Locally advanced pancreatic cancer has the lowest survival rate of any solid tumor, with a cumulative five-year survival rate of only 4 percent for all stages of disease. Surgery is rarely an option for patients because tumors often involve vital blood vessels. Chemotherapy and radiotherapy given concurrently remain the mainstay treatment, yet to-date, no treatment has had a significant impact on improving outcomes.

"To move the needle forward toward prolonged survival and better treatment outcomes, our research team created a combined investigational regimen for patients with locally advanced pancreatic cancer," said Richard Tuli, MD, PhD, a radiation oncologist in the Department of Radiation Oncology and a member of the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute. "Coupled with this research treatment, we are also looking to identify patient biomarkers, or molecular signatures, that may provide clues to how, and why, some patients respond better than others."

Tuli was the first author of a pre-clinical study recently published in the journal Translational Oncology. Using animal models, the study evaluated a novel treatment for pancreatic cancer that combines radiation, chemotherapy and treatment with a specific drug that can inhibit the repair of cancer cells damaged by chemotherapy and radiation. Successful research findings led to a clinical trial now enrolling eligible patients.

Many standard cancer treatments for pancreatic cancer, including chemotherapy and radiation therapy, kill tumors by damaging their DNA. When such DNA damage occurs, proteins known as PARPs move to the site of damage and begin to mend these broken strands of DNA, allowing cancerous cells and tumors to recover, grow and proliferate, thereby escaping the effects of treatment.

With this knowledge, researchers combined radiation with a drug to prevent PARP from repairing cancerous cells. When the treatment was given to laboratory mice, the combination resulted in prolonged survival.

"Based on this research, we are now conducting a first-in-human study combining the PARP inhibitor with radiation and chemotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer, with an ultimate goal of improving survival rates and treatment outcomes," said Tuli.

The investigational treatment regimen also could prove beneficial to patients with other forms of cancer. Recent research findings suggest PARP could be beneficial for patients who carry either or both the BRCA1 or BRCA2 mutations. "Normal" BRCA genes help suppress tumor formation and repair damaged DNA; the mutated genes' protective mechanisms are compromised, leading to genetic defects that result in cancer. But the "defective" repair capability is a process that may be exploited by treatments, such as PARP inhibition, which further impairs the ability of tumors to repair their own DNA after insult with radiation.

In addition to adding a novel PARP inhibitor to the regimen, investigators are seeking to identify other markers related to DNA damage that could provide a molecular signature, or biomarker, to forecast how a patients' tumor would respond to treatment and help guide personalized treatment options in the near future.

"Identifying individual biomarkers to better understand how a patient may respond to treatment is an essential step toward personalizing medicine for every individual," said Steven Piantadosi, MD, PhD, director of the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute and Phase One Foundation Chair. "It is the goal of our cancer institute to combine the most advanced patient-centered clinical care with innovative research that expands treatment options and improves outcomes. This is especially true in pancreatic cancer, which has been long known as a challenging disease to fight."

---

Des chercheurs développent un nouveau traitement expérimental en plusieurs étapes pour l'une des formes les plus complexes et difficiles à traiter-de la maladie, le cancer du pancréas localement avancé.

La chirurgie est rarement une option pour les patients parce que les tumeurs impliquent souvent des vaisseaux sanguins vitaux. La chimiothérapie et la radiothérapie donnée en même temps reste le traitement de base.

"Pour avancer vers une survie prolongée et de meilleurs résultats de traitement, notre équipe de recherche a créé un régime expérimental combiné pour les patients atteints de cancer du pancréas localement avancé», a déclaré Richard Tuli, MD, PhD, un radio-oncologue au département de radio-oncologie et un membre de l'Institut du cancer de Samuel Oschin complète. "Couplé avec ce traitement de recherche, nous cherchons également à identifier des biomarqueurs de patients, ou des signatures moléculaires, qui peuvent fournir des indices sur comment et pourquoi, certains patients répondent mieux que d'autres."

Tuli a été le premier auteur d'une étude pré-clinique publiée récemment dans la revue  Oncology. En utilisant des modèles animaux, l'étude a évalué un nouveau traitement pour le cancer du pancréas qui combine radiothérapie, la chimiothérapie et le traitement avec un médicament spécifique qui peut inhiber la réparation des cellules cancéreuses endommagées par la chimiothérapie et la radiothérapie. Les résultats de la recherche ont maintenant conduit à un essai clinique pour recruter des patients admissibles.

De nombreux traitements anticancéreux standards pour le cancer du pancréas, y compris la chimiothérapie et la radiothérapie, tuent les tumeurs en endommageant leur ADN. Lorsque de tels dommages à l'ADN se produisent, les protéines connues sous le nom de PARP se déplacent vers le site de la lésion et commencent à réparer ces brins cassés de l'ADN, permettant à des cellules et à des tumeurs cancéreuses de se rétablir, de croitre et de proliférer, échappant ainsi aux effets du traitement.

Avec cette connaissance, les chercheurs ont combiné la radiation avec un médicament pour prévenir le mécanisme de réparation des cellules cancéreuses PARP. Lorsque le traitement a été administré à des souris de laboratoire, la combinaison a abouti à une survie prolongée.

"Sur la base de cette recherche, nous menons actuellement une première étude sur l'administration à l'homme combinant l'inhibiteur de PARP avec la radiothérapie et la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer du pancréas localement avancé, avec le but ultime d'améliorer les taux de survie et les résultats du traitement», a déclaré Tuli.

Ce régime en traitements expérimentaux pourrait également s'avérer bénéfique pour les patients atteints d'autres formes de cancer. Les résultats de recherches récentes suggèrent que PARP pourrait être bénéfique pour les patients qui portent un ou les deux des mutations BRCA1 ou BRCA2. Les gènes BRCA "Normaux" aident à supprimer la formation de tumeurs et la réparation de l'ADN endommagé; les gènes étant mutés, les mécanismes de protection sont compromis,  conduisant à des anomalies génétiques qui entraînent le cancer. Mais la capacité de réparation "défectueuse" est un processus qui peut être exploitée par des traitements, tels que l'inhibition de la PARP, qui altère davantage la capacité des tumeurs à réparer leur ADN après un rayonnement.

En plus d'ajouter un inhibiteur de PARP au régime, les enquêteurs cherchent à identifier d'autres marqueurs liés aux dommages de l'ADN qui pourrait fournir une signature moléculaire, ou biomarqueur, pour prévoir comment la tumeur d'un patient répondra au traitement et aidera à guider vers des options de traitement personnalisé dans un avenir proche.

«Identifier des biomarqueurs individuels afin de mieux comprendre comment un patient peut répondre au traitement est une étape essentielle vers la personnalisation de la médecine pour chaque individu», a déclaré Steven Piantadosi, MD. "C'est le but de notre institut du cancer de combiner les soins centrés sur le patient et la recherche innovante qui élargit les options de traitement et améliore les résultats. Cela est particulièrement vrai dans le cancer du pancréas, qui est connue depuis longtemps comme une maladie difficile à combattre."

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (2)   Jeu 26 Juin 2014 - 11:23

Adding the novel MM-398 to standard treatment for metastatic pancreatic cancer patients who have already received gemcitabine improves survival, researchers said at the ESMO 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona.

"Patients with metastatic pancreatic cancer or pancreatic cancer in general have very limited options," said study author Andrea Wang-Gillam, assistant professor in the Division of Oncology at Washington University in St. Louis, USA. "These patients just simply don't do well. This was a positive trial and will provide a new treatment option for patients with metastatic pancreatic cancer."

One of the biggest challenges in pancreatic cancer is drug delivery. "MM-398 (nal-IRI) is a nanoliposomal irinotecan: this delivery system allows longer drug exposure in the circulation and more accumulation of the drug and its active metabolite SN38 at the tumour site," Wang-Gillam said. "MM-398 therefore generates higher anti-tumour activity and is more effective than conventional irinotecan alone in the preclinical setting."

The phase II study had demonstrated the anti-tumour activity of MM-398 monotherapy as second-line treatment in patients with metastatic pancreatic cancer refractory to gemcitabine [1].

The current NAPOLI-1 trial was a global randomised phase III trial at more than 100 sites. There were 3 treatment arms: MM-398, standard treatment with 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin, and MM-398 plus 5FU/leucovorin. The trial included 417 patients who had progressed or received prior gemcitabine-based therapy. The primary endpoint was overall survival.

Overall survival was significantly improved with the combination therapy of MM-398 plus 5FU/leucovorin compared to 5FU/leucovorin alone. Median overall survival was 6.1 months in the MM-398 plus 5FU/leucovorin group compared to 4.2 months in the group receiving standard treatment with 5FU/leucovorin alone (hazard ratio
=0.67, p=0.012). Progression-free survival also improved significantly, from 1.5 months with the standard therapy to 3.1 months in patients receiving MM-398 plus 5FU/leucovorin (HR=0.56, p<0.001). MM-398 alone did not provide any additional survival benefit over standard therapy.

Wang-Gillam said: "The results are very exciting because the trial met its primary endpoint and found a highly statistically significant benefit of MM-398 plus 5FU/leucovorin on overall survival and progression-free survival compared to 5FU/leucovorin alone. We also found a significant benefit of the combination therapy on overall response rate and biochemical response."

Combination therapy led to more gastrointestinal side-effects than standard treatment alone. Diarrhoea occurred in 12.8%, 21.1% and 4.5% of the MM-398 plus 5FU/leucovorin, MM-398 and 5FU/leucovorin groups, respectively. Vomiting occurred in 11.1%, 13.6% and 3.0%, respectively, and fatigue in 13.7%, 6.1% and 3.7%, respectively.

Wang-Gillam concluded: "Our results are indicative of a successful effort in developing new drugs toward pancreatic cancer. We now have another viable option in this devastating disease."

Commenting on the data, ESMO spokesperson Roberto Labianca, Director of the Cancer Centre, Ospedale Giovanni XXIII in Bergamo, Italy, who was not involved in the trial, said: "There is still a need for new treatments in metastatic pancreatic cancer and every attempt to increase the activity of chemotherapy is welcome. NAPOLI-1 evaluated a new formulation of irinotecan (nal-IRI). With the new drug added to 5FU and leucovorin, patients had improved overall survival, overall response rate, progression-free survival and time-to-treatment failure; tolerability of the nal-IRI plus 5FU/leucovorin regimen was acceptable and toxicity manageable. This trial has important clinical implications in a difficult setting, because we will be able to add the new drug to standard treatment and increase activity and efficacy."

Labianca concluded: "NAPOLI-1 demonstrated that nal-IRI plus 5FU/leucovorin was an effective second-line therapy in metastatic pancreatic cancer. Future trials should evaluate this combination as first-line treatment and in locally advanced pancreatic cancer."


L'ajout du nouveau MM-398 pour le traitement standard pour les patients avec le cancer du pancréas métastatique qui ont déjà reçu la gemcitabine améliore la survie, selon les chercheurs du Congrès mondial ESMO 16 sur le cancer gastro-intestinal à Barcelone.

"Les patients atteints de cancer du pancréas métastatique ou le cancer du pancréas en général ont des options trop limitées", a déclaré auteur de l'étude Andrea Wang-Gillam, professeur adjoint à la Division d'oncologie à l'Université de Washington à St Louis, États-Unis. Cet essai offrira une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de cancer du pancréas métastatique."

Un des plus grands défis dans le cancer du pancréas est l'administration de médicaments. "MM-398 (nal-IRI) est un irinotecan nanoliposomal: ce système de livraison permet plus d'exposition au médicament dans la circulation et plus d'accumulation du médicament et de son métabolite actif SN38 au site de la tumeur", a déclaré Wang-Gillam. «MM-398 génère donc une activité anti-tumorale élevée et est plus efficace que l'irinotecan seul classique dans la mise en pré-clinique."

L'étude de phase II a démontré l'activité anti-tumorale du MM-398 en monothérapie comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de métastases de cancer pancréatique réfractaire à la gemcitabine [1].

L'essai courant NAPOLI-1 était un essai randomisé de phase III mondiale à plus de 100 sites. Il y avait 3 bras de traitement: MM-398, traitement standard avec le 5-fluorouracile (5-FU) / leucovorine, et MM-398, plus 5FU/leucovorin. L'essai comprenait 417 patients qui avaient progressé ou reçu un traitement à base de gemcitabine-avant. Le critère principal était la survie globale.

La survie globale a été significativement améliorée avec la thérapie de combinaison de MM-398 ainsi que par rapport à 5FU/leucovorin 5FU/leucovorin seul. La survie globale médiane était de 6,1 mois dans le groupe MM-398, plus 5FU/leucovorin comparativement à 4,2 mois dans le groupe recevant le traitement standard seul 5FU/leucovorin (hazard ratio
= 0,67, p = 0,012). La survie sans progression a également amélioré de façon significative, passant de 1,5 mois avec le traitement standard de 3,1 mois chez les patients recevant MM-398, plus 5FU/leucovorin (HR = 0,56, p <0,001). MM-398 seul n'a fourni aucun bénéfice de survie supplémentaire par rapport au traitement standard.

Wang-Gillam a déclaré:. "Les résultats sont très excitants parce que le test a atteint son critère d'évaluation primaire et a trouvé un avantage statistiquement significatif de MM-398, plus 5FU/leucovorin sur la survie globale et la survie sans progression par rapport à 5FU/leucovorin seul Nous avons également trouvé un avantage important de la thérapie de combinaison sur le taux de réponse globale et la réponse biochimique ".

La thérapie de combinaison a conduit à des effets secondaires gastro-intestinaux plus que le traitement standard seul. La diarrhée est survenue dans 12,8%, 21,1% et 4,5% des groupes MM-398, plus 5FU/leucovorin, MM-398 et 5FU/leucovorin, respectivement. Vomissements s'est produite dans 11,1%, 13,6% et 3,0%, respectivement, et la fatigue dans 13,7%, 6,1% et 3,7%, respectivement.

Wang-Gillam conclu: «Nos résultats sont le signe d'un effort couronné de succès dans le développement de nouveaux médicaments vers un cancer du pancréas Nous avons maintenant une autre option viable dans cette maladie.»

Commentant les données, porte-parole de l'ESMO Roberto Labianca, Directeur du Centre de cancérologie, Ospedale Giovanni XXIII à Bergame, en Italie, qui n'était pas impliqué dans le test, a déclaré: «Il ya encore un besoin de nouveaux traitements dans le cancer du pancréas métastatique et toute tentative d'augmenter l'activité de la chimiothérapie est la bienvenue. NAPOLI-1 a évalué une nouvelle formulation d'irinotecan (nal-IRI). Grâce à la nouvelle drogue ajouté à 5FU et l'acide folinique, les patients avaient amélioré la survie globale, le taux de réponse global, la survie sans progression et le temps à l'échec du traitement; la tolérabilité de la nal-IRI, plus 5FU/leucovorin régime était acceptable et la toxicité gérable Ce procès a d'importantes implications cliniques dans un cadre difficile, parce que nous serons en mesure d'ajouter le nouveau médicament au traitement standard et augmenter l'activité. et l'efficacité ".

Labianca conclu: "NAPOLI-1 a démontré que nal-IRI, plus 5FU/leucovorin était un traitement de deuxième ligne efficace dans le cancer du pancréas métastatique Les futurs essais devront évaluer cette combinaison comme traitement de première ligne et dans le cancer du pancréas localement avancé.»

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