Cancer du sein (général)

A l’occasion de ce cru 2018 très enthousiasmant de l’ASCO, il faut également signaler l’arrivée en force des outils numériques qui apparaissent à présent comme des auxiliaires de soins indispensables, à la fois pour améliorer la qualité de vie des malades et augmenter l’efficacité de leurs traitements et leurs chances de guérison.

Une équipe coordonnée par l’hôpital Saint Louis à Paris est par exemple en train de mettre en place ce type d’outil pour les patientes atteintes de cancers du sein. Les patientes sous traitement peuvent, depuis leur domicile, utiliser une application numérique très simple destinée à évaluer leurs effets secondaires.

L’application peut, en retour, leur donner des conseils et alerter l’équipe médicale en cas de problème. Grâce à cette télésurveillance, l’équipe soignante peut réagir avant qu’un problème ne devienne grave, ce qui améliore très sensiblement l’efficacité des protocoles thérapeutiques mis en place et le confort de vie des malades.

Breast cancer researchers have discovered that mutations found outside of genes that accumulate in estrogen receptor positive breast tumours throughout their development act as dominant culprits driving the disease.

The research, published online today in Nature Genetics, focuses on the most common type of breast cancer, estrogen receptor positive, says principal investigator Mathieu Lupien, Senior Scientist, Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network and Associate Professor in the Department of Medical Biophysics, University of Toronto.

“By investigating acquired mutations found outside of genes through the power of epigenetics, we have identified that functional regulatory components can be altered to impact the expression of genes to promote breast cancer development,” says Dr. Lupien.

The multi-institutional research team collaborated with the Princess Margaret Genomics Centre and Bioinformatics group to analyze changes in the DNA sequence that accumulate in patients’ tumours with respect to the epigenetic identity of estrogen receptor-positive breast cancer cells..

“Thinking of genes as the source of light in the human genome, our research shows that driver mutations will not only hit the light bulbs but also directly alter light switches and dimmers that serve as functional regulatory components,” says Dr. Lupien.

“We now have the opportunity to start mining the genome for driver mutations not only in genes but also in other functional regulatory components to expand our capacity to identify the best biomarkers and to delineate the fundamental biology of each tumour to help advance personalized cancer medicine for patients.”

Dr. Lupien’s research builds on a previous study that identified why 44 known genetic variations increased breast cancer risk (Nature Genetics, Sept. 23, 2012).

The convergence of more knowledge about inherited risk variants and the role of acquired mutations should readily enable translating the science into more precise clinical tests to diagnose and monitor patients, he says.

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Les chercheurs sur le cancer du sein ont découvert que des mutations trouvées en dehors des gènes qui s'accumulent dans les récepteurs des œstrogènes des tumeurs du sein tout au long de leur développement et agissent en tant que coupables dominants entraînant la maladie.

La recherche, publiée en ligne aujourd'hui dans Nature Genetics, met l'accent sur le type le plus commun de cancer du sein, le récepteur d'oestrogène positif, dit le chercheur principal Mathieu Lupien, scientifique principal, Centre de cancérologie Princess Margaret, University Health Network et professeur agrégé au département de biophysique médicale , Université de Toronto.

"En enquêtant sur les mutations acquises trouvés en dehors des gènes par la puissance de l'épigénétique, nous avons identifié que les composants fonctionnels de régulation peuvent être modifiés et avoir un impact sur l'expression des gènes pour promouvoir le développement du cancer du sein», explique le Dr Lupien.

L'équipe de recherche multi-institutionnelle a collaboré avec le Centre de génomique Margaret Princesse et le groupe de bioinformatique pour analyser les changements dans la séquence d'ADN qui accumulent dans les tumeurs des patients par rapport à l'identité épigénétique des cellules cancéreuses du sein positives récepteur-œstrogènes  ..

«Si on compare les gènes comme source de lumière dans le génome humain, notre recherche montre que les mutations des "drivers" ne frapperont pas seulement les ampoules, mais aussi de modifieront directement les interrupteurs d'éclairage et les gradateurs qui servent en tant que composants fonctionnels de réglementation», explique le Dr Lupien.

"Nous avons maintenant la possibilité de commencer la recherche du génome non seulement pour des mutations dans les gènes "drivers", mais aussi dans d'autres composants fonctionnels réglementaires pour accroître notre capacité à identifier les meilleurs biomarqueurs et délimiter la biologie fondamentale de chaque tumeur pour faire avancer la médecine personnalisée du cancer pour les patients."

La recherche du Dr Lupien se fonde sur une étude précédente qui a identifié la raison pour laquelle 44 variations génétiques ont connu un risque accru de cancer du sein (Nature Genetics, 23 septembre 2012).

La convergence de plus de connaissances sur les variantes de risque héréditaires et le rôle des mutations acquises devrait facilement permettre la traduction de la science dans des essais cliniques plus précis pour diagnostiquer et surveiller les patients, dit-il.

Dépistage adapté au risque, chirurgie, radiothérapie et chimios moins agressives et mieux ciblées : la prise en charge du cancer du sein, qui touche une femme sur huit dans les pays développés, se fait désormais de plus en plus à la carte.

«Ces dernières décennies, nous avons enregistré des changements majeurs dans le traitement du cancer du sein. Nous savons désormais qu'il n'y a pas un seul type de cancer du sein et qu'il existe de très légères différences moléculaires (...) que nous utilisons dans le cadre de traitements spécifiques et personnalisés», résume le Dr Justin Stebbing, professeur de cancérologie à l'Imperial College à Londres.

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), plus de 500 000 femmes meurent chaque année dans le monde de ce cancer. Or, s'il est pris tôt, il peut être «guéri dans neuf cas sur dix», souligne l'Institut national français du cancer (INCa), alors que débute une nouvelle campagne internationale de sensibilisation à cette maladie.

Mais si les taux de survie à 5 ans dépassent désormais les 80% dans la majorité des pays occidentaux, ils tombent à moins de 40% dans les pays les plus pauvres, d'après l'OMS.

Pendant des années, les médecins ont multiplié le nombre et la durée des traitements pour augmenter les chances de guérison. Désormais, l'heure est à la «désescalade» chez les patientes à faible risque de récidive.

«C'est une désescalade extrêmement contrôlée, on ne prend pas de risque», explique le Dr Roman Rouzier, de l'Institut Curie à Paris. Cela concerne les tumeurs de taille inférieure à 2 cm et qui répondent à un traitement hormonal, soit environ 70% des cas dépistés actuellement en France.

Pratiquée dans tous les cancers du sein dans les années 1980, la mastectomie totale -ou ablation du sein - avec «curage axillaire» (enlèvement des ganglions lymphatiques de l'aisselle), qui occasionne le syndrome du «gros bras» (oedème dans le haut du bras), n'est plus la règle aujourd'hui.

Selon ce spécialiste, la mastectomie ne concerne plus que 28% des cas en France. Elle a été remplacée par la lumpectomie (ou ablation de la tumeur).

Si la désescalade ne touche pour l'instant pas l'hormonothérapie, prescrite pour des tumeurs sensibles aux hormones féminines, elle s'observe en revanche aussi en radiothérapie avec des durées de traitements moins longues, voire une seule irradiation réalisée lors de l'opération.

Chimios pas toujours utiles

La hantise d'une «chimio», qui fait systématiquement tomber les cheveux, n'est plus non plus de mise, souligne le Dr Stebbing.

D'abord parce que de nouvelles chimiothérapies sont apparues, avec moins d'effets indésirables, mais également parce que la chimio n'est pas toujours utile.

«Chez certaines patientes à faible risque, nous savons qu'elle ne sert à rien, chez d'autres qu'elle est indispensable, mais il reste une zone grise, avec des femmes pour lesquelles nous ne connaissons pas le bénéfice», explique le Pr Rouzier qui vient de lancer une étude sur un test moléculaire pour évaluer le bénéfice de la chimio et le risque de récidive.

Les cancérologues tablent surtout sur les traitements ciblés pour venir à bout des 15 à 20% de cancers difficiles à traiter ou qui récidivent des années après et finissent par emporter les patientes.

Contrairement aux chimiothérapies classiques, les thérapies ciblées, rendues possibles par les progrès en biologie moléculaire et génétique, sont dirigées contre une particularité de la cellule tumorale.

C'est le cas du trastuzumab (Herceptin), anticorps qui bloque l'action néfaste du récepteur HER2 situé sur les cellules tumorales, observée dans 15% à 20% des cancers du sein avec métastases.

«D'autres cibles ont été identifiées, mais les traitements ne marchent pas toujours», note le Dr Suzette Delaloge, du centre anticancéreux Gustave Roussy à Villejuif.

Des pistes se profilent également plus en amont, au niveau du dépistage, primordial pour augmenter les chances de guérison.

Alors que la plupart des pays développés ont des programmes de dépistages organisés (en France, c'est le cas pour les femmes de 50 à 74 ans), plusieurs recommandent un dépistage plus précoce chez les femmes à risque élevé, présentant une prédisposition génétique.

"A tumour can not exist on its own. It has to be supported and nourished by the cell types around it, the microenvironment," says senior author Dr Morag Park, Director of the molecular oncology group at the Research institute if the MUHC. "When we began this study there was little known about the importance of this microenvironment on cancer initiation and progression. We now know that this environment is pivotal; different patients have distinct tumour microenvironments at a gene level. Our findings show that the gene profile of these distinct microenvironments can be used to determine clinical outcome -- who will fare well and who will not."

"Une tumeur ne peut exister par elle-même. Elle doit être supportée et nourri par des cellules autour d'lles, le microenvironnement" dit le docteur Morag PArk "Quand nous avons commencé cette étude, nous connaissions peu sur l'imprtance du microenvironnement sur l'initiation du cancer et sa progression. Maintenant nous savons que le microenvironnement est important, différents patients ont différents microenvironnements au niveau des gènes. Nos découvertes montrent que le profil génétique de ces différents environnements peuvent être utilisés pour détrminer un résultat clinique qui s'en sortira et qui ne s'en sortira pas."

Dr Park, a professor of oncology, biochemistry, and medicine at McGill University, and her team analyzed tissue from 53 breast cancer patients. They used a unique technique, laser capture microdissection (LCM), to separate tumour cells from microenvironment tissue. They compared the gene expression between the microenvironment tissue and controls using micro-array analysis. From thousands of genes they identified 163, which correlated with patient outcome. A good outcome was defined as having no tumour metastasis and tumour migration and non-responsiveness to therapy was considered poor outcome.

Le docteur PArk a analysé 53 tissu du cancer du Il a utilisé une technique avec un lazer (LCM ) pour séparer les cellules cancéreuses de son environnement . De milliers de gènes, il en a identifié 163 reliés au futur résultat de la patiente. Un bon résultat étant défini comme n'ayant pas de métatstases ou une migration de la tumeur et une non-réponse à la thérapie est considérée comme un mauvais résultat.

From the original 163 genes, the team further identified a panel of 26 specific genes that could be used to accurately predict clinical outcome. This 26 gene-profile, called the stromal derived prognostic predictor (SDPP), was used to predict outcome from a second set of beast cancer patients.

Des 163 gènes, l'équipe a identifié 26 gènes spécifiques qui pourraient être utilisés pour prédire le résutat clinique. ce profil de 26 gènes appelé SDPP a été utilisé pour prédire les résultats d'un deuxième groupe de patientes du cancer du

"We were able to show that the SDPP effectively predicts outcome in a second group of patients," says Dr Park, "This panel accurately forecasted patient status, suggesting that this may be a promising diagnostic tool.

"Nous sommes capables de démontrer que le SDPP prédit efficacement le résultat dans ce second groupe de patients"

"Our next steps are to develop this 26-gene predictor into a functional test. We are currently working on this and we anticipate a product for clinical trials within a year," adds Park.

"Notre prochaine étape sera de développer ce prédicteur-26 gènes dans un test fonctionnel. Nous y travaillons et nous anticipons un produit pour des essais clinique en-dedans de 1 an." ajouteParks

"This work takes tremendous dedication and collaboration from a number of people including pathologists, surgeons, oncologists as well as researchers. I would like to thank the outstanding work done by G. Finak from the laboratory of Dr M. Hallett of McGill's Computer Science Department, the breast surgeons of the MUHC, including Dr S. Meterissian, and by the Department of Pathology at McGill, where Dr A. Omeroglu works."

This research was funded by from the Quebec Breast Cancer Foundation, Genome Canada-Genome Quebec, Quebec Valorisation-Recherche Quebec, Fonds de la Recherche en Sante du Quebec, Canadian Institutes for Health Research Team Grant, and the National Science and Engineering Research Council of Canada Discovery Grant.

Medecine - Biologie
Un test pour personnaliser le traitement de patients atteints d'un cancer du sein

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/53538.htm

L'équipe du Pr Duffy de l'institut Conway de l'université 'University College Dublin' et de l'hôpital universitaire Saint Vincent de Dublin ont mis au point un test permettant de prédire si une tumeur du sein récemment diagnostiquée est susceptible de métastaser ou non.

Le test mesure le taux dans les tissus cancéreux d'une enzyme, uPA, qui joue un rôle important dans le processus de métastase de la tumeur primaire. Si le niveau de l'enzyme est faible, la tumeur est moins susceptible de se disséminer dans d'autres organes. Ce test a été validé par plusieurs groupes indépendants à travers le monde, représentant au total 8.000 patients. Ceci a conduit la société américaine d'oncologie clinique à recommander le test comme standard pour tous les nouveaux patients diagnostiqués avec une tumeur du sein.

Les patients dont le taux d'uPA est faible pourraient éviter la chimiothérapie habituellement prescrite après la découverte d'un cancer du sein, et pourraient se voir proposer d'autres traitements, comme l'hormonothérapie, qui ont des effets secondaires moins marqués que la chimiothérapie.

Ces travaux ont été financés par la 'Irish Cancer Society' et le 'Health Research Board'.