L'isotope astatine-211

Mise à jour, l'article date de Mars 2015.


Even if you know little else about medicine and biology, the diagnosis of “Stage 4 cancer” is sure to provoke strong feelings. But that may not be the case much longer, thanks to the increasing availability of alpha-emitting isotopes and talented researchers like University of Victoria Ph.D. student Jason Crawford who bridge the gap between research and application.

Alpha-emitting isotopes are becoming recognized for their incredible potential to treat rapidly spreading - or metastasized - cancer and save the lives of patients. Approved by Health Canada in December 2013 and already in use worldwide, the isotope Radium-223 (Ra-223) became a game changer for people living with Stage 4 prostate cancer. It reduced pain and increased both longevity and quality of life.

Ra-223 is just one isotope of a group that could change the prognosis for a patient with progressed cancer. These alpha-emitting isotopes target even the tiniest tumours and irradiate them from the inside out. The most promising application of alpha therapy is as a weapon against micrometastatic disease. As a cancer progresses, tumours start to spread all over the body, and are small at first. Conventional therapy doesn’t allow you to target all of these tiny clusters, which can turn into malignant tumours. Alpha therapy is distinct in that the isotope emits short-range radiation, and in theory would hit the cancer cells from inside the tumour, leaving the healthy cells untouched. However, research on alpha emitters is still in its infancy, primarily due to their limited availability.

Jason Crawford, a Ph.D. student at the University of Victoria, wants to see that change. Last year Jason and his supervisor, TRIUMF emeritus researcher Dr. Thomas Ruth, won a Canadian Cancer Society Innovation Grant to support research at TRIUMF on Astatine-211 (At-211), another alpha-emitting isotope. Their research has two branches: looking at the possibility of At-211 as a cancer treatment, as well as a new method for producing At-211 that would increase its availability.

The first step in determining the efficacy of a treatment such as At-211 is developing a consistent evaluation system that can be used in various clinical studies. Since last year, Crawford and Dr. Ruth have made advances in creating this system. They made the first scan using the isotope At-209, which follows the same path in the body as At-211 but it also sends a detectable signal to the scanner, thereby providing a visible picture of the isotope’s behavior, in vivo. In pre-clinical studies, the duo successfully measured the bio-distribution of At-209 both administered as a free isotope and labelled to a cancer-targeting antibody.

“If you can image the distribution of At-211 using a surrogate [for example, At-209], you can then quantify the dose deposition of alpha particles, and better understand what’s happening to each patient on a very patient-specific basis,” explains Crawford.

Crawford and Dr. Ruth are developing a unique methodology that would allow researchers to look at more complicated questions in targeted alpha therapy. Once they determine the best way of imaging with At-209, similar methods can be used for evaluating other alpha-emitting compounds that have the potential to be used as a therapy.

“TRIUMF has resources that give us the ability to produce and separate specific isotopes, such as the ISAC facility, which are only available in a handful of centres around the world, and we’re using that to evaluate some unexplored isotopes,” says Crawford. “Right now, we see At-211 as one of the best candidates for targeted alpha therapy, moving forward.”

Crawford explains that the beauty of using radioisotopes is that we can truly quantify the damage that is occurring to the tumor and relate that to the efficacy of a treatment. “With radioisotopes, we can see the action. Once we understand that behaviour, we can hopefully make advances with the therapy.”

However, the research that is needed to harness the potential of alpha emitters can’t happen without affordable, widespread access to the isotopes. Crawford and Ruth would like to find ways of increasing the availability of At-211 and other isotopes across Canada and worldwide. The current methods of production are simply too expensive.

“I first began work with At-211 back in 1978 while I was at Brookhaven National Lab collaborating with researchers at Harvard University,” says Dr. Ruth. “Since moving to TRIUMF in 1980, I have not had access to At-211 so it has been a wonderful opportunity to have Jason want to pursue this line of line of research. His enthusiasm has driven this project.”

“This year, we’ll leverage infrastructure here at TRIUMF – the ISAC facility - to produce At-211 in a unique way, and evaluate this method of production for enabling more widespread distribution,” says Crawford.

The results of Crawford and Dr. Ruth’s research will pave the way for new advancements in late-stage and metastasized cancer treatment. Thank you to Crawford and Dr. Ruth for taking the first steps in this new area of research, and congratulations on your progress thus far!





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Même si vous connaissez peu de choses à propos de la médecine et de la biologie, le diagnostic d'un cancer en phase 4 est sûr de provoquer des sentiments forts. Mais cela peut ne pas être le cas beaucoup plus longtemps, grâce à la disponibilité croissante d'isotopes émetteurs alpha et des chercheurs talentueux comme Université de Victoria Ph.D. étudiant Jason Crawford, qui à combler le fossé entre la recherche et l'application.

Les isotopes émetteurs alpha sont de plus reconnus pour leur incroyable potentiel pour traiter rapidement la propagation du cancer - ou métastases - et sauver la vie des patients. Approuvé par Santé Canada en Décembre 2013 et déjà en utilisation dans le monde entier, l'isotope Radium-223 (Ra-223) est devenu un changeur de jeu pour les personnes vivant avec le cancer de la Etape 4. Il réduit la douleur et augmenté à la fois la longévité et la qualité de la vie.

Ra-223 est un isotope d'un groupe qui pourrait changer le pronostic d'un patient avec un cancer avancé. Ces isotopes émetteurs alpha ciblent même les plus minuscules tumeurs et les irradient de l'intérieur. L'application la plus prometteuse du traitement alpha est comme une arme contre la maladie micrométastatique. Alors qu'un cancer progresse, les tumeurs commencent à se répandre sur tout le corps, et sont de petite taille au premier abord. Le traitement conventionnel ne vous permet pas de cibler l'ensemble de ces petits groupes, qui peuvent se transformer en tumeurs malignes. La thérapie Alpha est distincte en ce que l'isotope émet un rayonnement à courte portée, et en théorie, aurait frappé les cellules cancéreuses de l'intérieur de la tumeur, en laissant les cellules saines intactes. Cependant, la recherche sur les émetteurs alpha est encore à ses balbutiements, principalement en raison de leur disponibilité limitée.

Jason Crawford, un étudiant au doctorat à l'Université de Victoria, veut voir le changement. L'année dernière, Jason et son superviseur, TRIUMF chercheur émérite Dr Thomas Ruth, ont remporté un Prix de l'Innovation Société canadienne du cancer pour appuyer la recherche de TRIUMF sur Astatine-211 (At-211), un autre émetteurs alpha isotope. Leur recherche a deux branches: regarder la possibilité d'At-211 en tant que traitement du cancer, ainsi que d'une nouvelle méthode de production d'At-211 qui permettrait d'accroître sa disponibilité.

La première étape dans la détermination de l'efficacité d'un traitement tel que le A-211 met au point un système d'évaluation cohérent qui peut être utilisé dans diverses études cliniques. Depuis l'année dernière, et le Dr Ruth Crawford ont fait des progrès dans la création de ce système. Ils ont fait le premier balayage en utilisant l'isotope A-209, qui suit le même chemin dans le corps comme At-211 mais il envoie aussi un signal détectable au scanner, fournissant ainsi une image visible du comportement de l'isotope, in vivo. Dans les études pré-cliniques, le duo mesurée avec succès la bio-distribution de At-209 à la fois administré comme un isotope libre et étiquetés à un anticorps ciblant le cancer.

"Si vous pouvez imager la distribution de A-211 en utilisant un substitut [par exemple, A-209], vous pouvez alors quantifier le dépôt de dose de particules alpha, et de mieux comprendre ce qui se passe à chaque patient sur une base très spécifique à chaque patient », explique Crawford.

Crawford et le Dr Ruth développent une méthodologie unique qui permettrait aux chercheurs d'étudier des questions plus complexes dans la thérapie de l'alpha ciblée. Une fois qu'ils ont déterminé le meilleur moyen pour l'imagerie avec A-209, des méthodes similaires peuvent être utilisés pour évaluer d'autres composés émetteurs alpha qui ont le potentiel d'être utilisé comme une thérapie.

"TRIUMF a des ressources qui nous donnent la capacité de produire et séparer des isotopes spécifiques distincts, comme l'installation ISAC, qui ne sont disponibles que dans une poignée de centres à travers le monde, et nous l'utilisons que pour évaluer certains isotopes inexplorées», dit Crawford . «En ce moment, nous voyons A-211 comme l'un des meilleurs candidats pour un traitement alpha ciblée."

Crawford explique que la beauté de l'utilisation des radio-isotopes est que nous pouvons vraiment quantifier les dommages qui se produit à la tumeur et les relier à l'efficacité d'un traitement. "Avec des radio-isotopes, nous pouvons voir l'action. Une fois que nous comprenons ce comportement, nous pouvons nous l'espérons faire des progrès avec la thérapie ".

Cependant, la recherche qui est nécessaire pour exploiter le potentiel des émetteurs alpha ne peut pas se faire sans un accès abordable et généralisé aux isotopes. Crawford et Ruth aimeraient trouver des moyens d'accroître la disponibilité de A-211 et d'autres isotopes au Canada et à travers le monde. Les méthodes actuelles de production sont tout simplement trop cher.

«Je commençais à travailler avec A-211 en 1978, alors que je suis au Brookhaven National Lab collaboration avec des chercheurs de l'Université de Harvard," explique le Dr Ruth. "Depuis son arrivée à TRIUMF en 1980, je ne l'ai pas eu accès à At-211 de sorte que ça a été une merveilleuse occasion d'avoir Jason pour poursuivre cette ligne de conduite de la recherche. Son enthousiasme a conduit ce projet. "

«Cette année, nous allons tirer parti de l'infrastructure ici à TRIUMF - l'installation ISAC - pour produire At-211 d'une manière unique, et évaluer cette méthode de production pour permettre une distribution plus étendue», dit Crawford.

Les résultats de la recherche et le Dr Crawford Ruth ouvriront la voie à de nouvelles avancées dans un stade avancé et le traitement du cancer métastasé. Merci à Crawford et le Dr Ruth pour prendre les premiers pas dans ce nouveau domaine de recherche, et félicitations pour votre progrès réalisés jusqu'ici!

(Feb. 3, 2008) — In a study to determine safe dosages of the isotope astatine-211 for treating patients with recurring brain tumors, researchers were pleasantly surprised to find that not only was the isotope's potency sufficient to kill residual cancer cells without damaging sensitive healthy brain cells, but the patients experienced longer survival rates.

Dans une étude pour déterminer la sécurité des doses de l'isotope astatine-211 pour les patients avec le cancer du , les chercheurs ont découvert que non seulement l'isotope est suffisammwent puissant pour tuer les cellules cancéreuses sans endommager les cellulles saines mais aussi que les patients ont une survie plus longue.

"Astatine-211 has as much as five times or more cell-killing efficiency than the standard treatments of external beam radiation or beta-particle injection," said Michael R. Zalutsky, professor of radiology and biomedical engineering at Duke University Medical Center in Durham, N.C. The ability to deliver such a potent cancer killer without causing neurotoxicity (damage to the delicate neurological system that controls brain function) would be a tremendous step forward in combating this lethal disease, he said.

"Astatine-211 a 5 fois d=plus d'efficacité pour tuer les celllules canécreuses que n'importe lequel traitement standard, que ce soit la radiation ou les injections de particules bêta.

In the past, surgeons have been able to remove the tumor bulk, Zalutsky added, but were unable to see and thereby identify any residual cancerous cells that had escaped into the margins of the healthy tissue surrounding the tumor.

It is these cells, however, that continue to grow into new tumors and eventually kill the patient. Scientists have long believed that radioimmunotherapy (RIT) could be the best way to destroy these cells, but demonstrating the feasibility of delivering a sufficiently potent radioactive isotope without harming healthy brain tissue has been heretofore impossible.

In this study, reported in the Journal of Nuclear Medicine, astatine-211 was chemically linked to the antibody 81C6, known to seek out and bind specifically to brain cancer cells. It was then administered to 18 patients with recurrent malignant brain tumors by injection into a surgically created cavity from which the visible tumor had been removed. Because alpha particles, such as those emitted by astatine-211, are large and more highly charged, compared to the much smaller and faster beta particles, they are able to travel to a depth of only two to three cells into the affected area, which is enough to deliver the fatal payload. Compared to other alpha emitters, astatine-211 has a relatively short lifespan (approximately 7 hours), which means that the radioactivity falls off rapidly and patients experience few if any side effects.

In this first study evaluating astatine-211 as a targeted radiotherapeutic agent in cancer patients, researchers were expecting to determine only dose-limiting toxicity (the amount of isotope necessary to destroy the cancer without killing healthy tissue). In addition, they discovered that many patients experienced an extended survival rate, ranging from an average of 52 weeks to 3 years (compared to 26 weeks for most recurrent brain tumor patients).

En plus, ils ont découvert que plusieurs patients ont expérimenté un taux de survie plus long, de 1 à 3 ans (comparé à 26 semaines)

Noting that brain tumors recur with an extremely poor prognosis, Zalutsky said, "There is an incredible need for brain cancer treatments, and this finding gives us a potentially valuable weapon in this fight."
Researchers say future studies may use a "radiotherapeutic cocktail" of both alpha and beta particles attached to the same monoclonal antibody to deliver a treatment with a wider range for larger tumors along with a more focused radiation for smaller tumors or residual cancer cells. Additional studies propose using astatine-211 on other "compartmentalized" cancers, such as ovarian and breast cancers that have spread to the central nervous system. All of these studies, however, will be delayed unless adequate quantities of astatine-211 can be produced.
"Right now in the United States, there are only three places where the isotope is produced," said Zalutsky, who contributed to the 2007 National Academy of Sciences report that encouraged Congress to increase funding for nuclear medicine research and treatment, including the production of promising isotopes such as astatine-211. "Patients eligible for such studies will be put on hold until our nation invests significantly in the research needed to eradicate these killer diseases."
According to the American Cancer Society, brain cancers are some of the most aggressive and deadly forms of cancer because they typically hide from the immune system and grow unchecked.
RIT is the use of an antibody (or protein produced by the immune system) that recognizes foreign substances, or antigens, and attaches to them. When these antigen-binding antibodies are chemically combined with a radioactive substance, they act as a "guided missile" to deliver a lethal dose of radiation directly to the tumor cells. The antibody's ability to bind to a tumor-associated antigen increases the dose delivered to the tumor cells while decreasing the dose to normal tissues.