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 Cellules souches hématopoïétiques

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Denis
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MessageSujet: Re: Cellules souches hématopoïétiques   Sam 27 Aoû 2016 - 10:33

A group of proteins best known for helping to activate all mammalian genes has been found to play a particularly commanding role in the natural development of specialized stem cells into healthy blood cells, a process known as hematopoiesis.

Researchers at NYU Langone Medical Center and its Perlmutter Cancer Center say their findings, which resulted from experiments in mice and human cells, suggest that placing strict biological controls on a portion of the protein complex, known as Mediator Complex Subunit 12, or MED12 for short, could serve as a tool for stopping a variety of cancers. MED12 mutations, they note, have been linked to several kinds of leukemia, as well as cancers of the prostate, uterus, and connective tissue.

Researchers say their latest experiments, described in a report in the journal Cell Stem Cell online Aug. 25, are believed to be the first to fill in the details about how MED12 is vital to the growth of hematopoietic stem cells, or HSCs, in bone marrow, to keep blood cells healthy. Three other proteins known to be tied to the active part of the mediator complex were tested and found to not be essential to HSC development, confirming MED12's prominence, they say.

"Because MED12 appears to be so essential to hematopoiesis, our study points to it as a possible target for future anticancer therapies for both chronic and acute forms of leukemia," says senior study investigator and NYU Langone cancer biologist Iannis Aifantis, PhD. "Our study also suggests that MED12 hyperactivation or loss of control is a possible explanation for what factors may trigger these cancers and other solid tumors."

Aifantis, a professor and chair of the Department of Pathology at NYU Langone and a member of its Perlmutter Cancer Center, says it is becoming clear that the mediator complex and other proteins involved in gene activation and regulation, including enhancer and promoter stretches of DNA, are "not just innocent bystanders in gene transcription, but active participants in cell differentiation programs like hematopoiesis, both when these programs functions normally and when they go awry."

In their latest experiments, researchers analyzed what happened to HSCs in mice engineered to specifically lack the MED12 protein, after injection of a special activating molecule into the adult mice's bone marrow. All MED12-deficient mice died within two weeks after injection, with shrunken spleen and thymus tissues considered evidence of insufficient and underdeveloped blood cells.

Subsequent analyses of the animals' bone marrow, where the stem cells reside, showed that estimates of early progenitor and other undifferentiated blood cells diminished in each mouse from nearly 150,000 to 15,000 within four days post injection. Deleting other protein factors showed much less dramatic depletions in blood cells and did not kill any mice, providing further evidence that MED12 -- by loss of its function alone -- is essential for hematopoiesis, researchers say.

In another set of laboratory experiments using human HSCs, researchers found that deleting MED12 was lethal, with blood cell growth colonies dropping from an average of 25 per plate to five per plate in 10 days.

Further experiments showed that removing MED12 deactivated enhancer components that normally help increase gene transcription and hematopoiesis.

Lead study investigator and NYU Langone associate research scientist Beatriz Aranda-Orgilles, PhD, says the team next plans to screen blood samples from cancer patients for signs of MED12 mutations and uncontrolled HSC development. The team also plans experiments to identify the biological mechanisms involved in MED12 hyperactivation, including how the complex binds to enhancer molecules to regulate blood cell maturation.

Aranda-Orgilles says the team has further goals to identify drug molecules that could block MED12 hyperactivity and serve as potential MED12 inhibitors.

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On a découvert qu'un groupe de protéines plus connus pour aider à activer tous les gènes de mammifères jouait un rôle particulièrement dirigeant dans le développement naturel des cellules souches spécialisées dans les cellules sanguines saines, un processus connu sous le nom de l'hématopoïèse.

Des chercheurs de l'Université de New York   disent que leurs résultats, qui ont résultés des expériences sur des souris et des cellules humaines, suggèrent que de placer des contrôles biologiques strictes sur une partie du complexe de protéine, connue sous le nom Mediator Subunit Complex 12, ou MED12 pour faire court , pourrait servir d'outil pour arrêter une variété de cancers. Les mutations MED12, notent-ils, ont été associées à différents types de leucémie , ainsi que les cancers de la , de l'utérus et du tissu conjonctif.

Les chercheurs disent que leurs dernières expériences, décrites dans un rapport dans la revue Cell Stem Cell en ligne le 25 août, sont soupçonnés d'être les premières à répondre en  détails sur la façon dont MED12 est vital pour la croissance des cellules souches hématopoïétiques, ou CSH, dans la moelle de l'os, pour garder les cellules sanguines saines. Trois autres protéines connues pour être liées à la partie active du complexe de médiateur ont été testées et ne sont pas essentielles pour le développement HSC, confirmant la proéminence de MED12, disent-ils.

"Parce que MED12 semble être si essentielle à l'hématopoïèse, nos études pointent  celle-ci comme cible possible pour les futures thérapies anticancéreuses pour les deux formes chroniques et aiguës de leucémie», dit le chercheur senior de l'étude et biologiste du centre Langone de cancer,  Iannis Aifantis, PhD. "Notre étude suggère également que l'hyperactivation MED12 ou sa perte de contrôle est une explication possible de quels facteurs peuvent déclencher ces cancers et autres tumeurs solides."

Aifantis, professeur et président du Département de pathologie à NYU Langone dit qu'il devient clair que le complexe de médiateurs et de d'autres protéines impliquées dans l'activation de la régulation génique, y compris les activateurs et de promoteurs agissant sur l'ADN, «ne sont pas juste des passants innocents dans la transcription des gènes, mais des participants actifs dans les programmes de différenciation cellulaire comme l'hématopoïèse, à la fois lorsque les fonctions des programmes sont normales et quand elles vont de travers."

Dans leurs dernières expériences, les chercheurs ont analysé ce qui est arrivé aux souris modifiées pour manquer spécifiquement de la protéine MED12, après l'injection d'une molécule d'activation spéciale dans la moelle osseuse des souris adultes. Toutes les souris déficientes en MED12 sont mortes dans les deux semaines après l'injection, avec des tissus de la rate et du thymus rétrécies considérés comme preuves de cellules sanguines insuffisantes et sous-développées.

Les analyses ultérieures de la moelle osseuse des animaux, où les cellules souches résident, ont montré que les estimations des progéniteurs précoces et d'autres cellules sanguines indifférenciées chez chaque souris a diminué de près de 150 000 à 15 000 dans les quatre jours après l'injection. La suppression d'autres facteurs protéiques ont montré beaucoup épuisements moins dramatiques dans les cellules sanguines et ne tuent pas des souris, fournissant une preuve supplémentaire que MED12 - par la seule perte de sa fonction - est essentielle pour l'hématopoïèse, affirment les chercheurs.

Dans une autre série d'expériences de laboratoire utilisant des cellules souches hématopoïétiques, ou CSH humaines, les chercheurs ont constaté que la suppression de MED12 était mortelle, avec une croissance des cellules de sang tombant d'une moyenne de 25 par plaque à cinq par plaque en 10 jours.

D'autres expériences ont montré que l'élimination des composants MED12 désactivaient des composants activateurs qui normalement aident à augmenter la transcription du gène et  l'hématopoïèse.

L'investigateur principal de l'étude et de NYU Langone associé chercheur Beatriz Aranda-Orgilles, PhD, dit que l'équipe planifie de dépister des échantillons de sang provenant de patients atteints de cancer pour des signes de mutations de MED12 et de développement incontrôlé de CSH. L'équipe prévoit également des expériences pour identifier les mécanismes biologiques impliqués dans l'hyperactivation de MED12, y compris comment le complexe se lie à des rehausseurs pour réguler la maturation des cellules sanguines.

Aranda-Orgilles dit que l'équipe a d'autres objectifs comme d'identifier des médicaments qui pourraient bloquer l'hyperactivité de MED12 et  servir comme potentiels inhibiteurs de MED12.

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Denis
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MessageSujet: Re: Cellules souches hématopoïétiques   Mer 21 Jan 2015 - 15:46

Des chercheurs suisses et espagnols ont testé avec succès un médicament contre le cancer du sein pour traiter une leucémie incurable. Le syndrome myéloprolifératif est une maladie du sang causée par une mutation génétique dans les cellules souches hématopoïétiques et leur descendance. Il est plus fréquent chez l'homme que chez la femme et peut évoluer en leucémie.

L'équipe de Jürg Schwaller et Radek Skoda, de l'Hôpital universitaire de Bâle, a constaté que le tamoxifène, un médicament largement utilisé contre le cancer du sein, parvient à stopper le processus chez des souris mâles leucémiques. Dans le cas du cancer du sein, le tamoxifène inhibe les effets de l'hormone sexuelle féminine oestrogène, mais il semble que dans les cellules sanguines, il imite leur action. Un autre point positif est que les cellules sanguines saines ne sont pratiquement pas affectées par le traitement. Les scientifiques espèrent que ces résultats pourront être rapidement mis en pratique car le tamoxifène est bien supporté dans les doses prescrites.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Cellules souches hématopoïétiques   Mer 6 Fév 2008 - 15:11

Le trafic de cellules sanguines réglé par l'horloge interne du corps
Agence France-Presse
Paris


Le largage naturel dans la circulation sanguine de cellules, utilisées lors de greffes thérapeutiques (cancer, leucémies) est maximal dans les premières heures de la journée, car il est soumis au rythme de l'horloge interne du corps, selon une étude américaine publiée dans la revue britannique Nature.

La greffe de ces cellules qui portent le nom savant de «cellules souches hématopoïétiques (CSH)» intervient dans le traitement de plusieurs types de pathologies (leucémies, cancers, déficit immunitaire...). Leur principale source est la moelle osseuse, l'usine à fabriquer nos cellules sanguines. On les trouve également dans le sang de cordon ombilical et, à moindre titre dans la circulation sanguine.

Jusque là on pensait que leur concentration dans la circulation sanguine restait stable.
Paul Frenette (Mount Sinaï School of Medicine, New York) et ses collègues ont découvert par hasard que ce n'était pas le cas, en constatant que des souris continuellement soumises à la lumière présentaient des fluctuations de leur concentration sanguine.

Les chercheurs ont donc décidé de mesurer ces niveaux de CSH dans le sang des rongeurs en les soumettant à différents rythmes d'illumination, standard type jour/nuit, continue, avec décalage horaire ou encore en les plongeant dans l'obscurité totale.

Résultat, ils ont constaté que cette concentration suivait un rythme circadien dont la période est d'environ 24 heures. Chez l'homme, l'alternance veille/sommeil, entre autres, obéit à un rythme circadien, qu'un décalage horaire (jet-lag) par exemple peut perturber.

Ainsi le niveau sanguin de ces cellules thérapeutiques est maximal après cinq heures de jour et minimal après cinq heures de nuit, du moins chez les souris.

Les chercheurs ont d'autre part montré que la synthèse d'une protéine (la «chimiokine CXCL12») impliquée dans le largage de ces cellules, à partir de la moelle, allait à l'inverse, maximale la nuit et minimale le jour. La production de cette protéine est régulée par le système nerveux central, par l'intermédiaire de messages délivrés directement dans la moelle.

Ces observations pourraient contribuer à améliorer le rendement des prélèvements sanguins faits pour obtenir ces cellules thérapeutiques.


Dernière édition par Denis le Sam 27 Aoû 2016 - 10:35, édité 3 fois
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