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 Les métaux contre le cancer.

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Denis
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MessageSujet: Re: Les métaux contre le cancer.   Mar 4 Avr 2017 - 14:54

Scientists at EPFL and NTU have discovered that combining an anticancer drug with an antirheumatic produces improved effects against tumors. The discovery opens a new path for drug-drug synergy.

One of the goals in pharmacology is to increase the efficiency of drugs by minimizing their side effects. Recently, this effort has led to combining unrelated drugs to exploit their synergistic effects. This "drug-drug synergy" relies on interactions between the individual biological pathways on which each drug acts. Scientists at EPFL and Nanyang Technological University (NTU) have now discovered a synergistic effect between an anticancer and an antirheumatic drug, improving the former's ability to kill off cancer cells. The work is published in Nature Communications.

The labs of Paul Dyson and Ursula Röthlisberger at EPFL, together with the lab of Curtis Davey at NTU, explored the synergistic effects of two unrelated drugs: auranofin (Ridaura), a gold-containing drug that is used to alleviate the symptoms of rheumatoid arthritis, and RAPTA-T, a ruthenium-containing anticancer drug that disrupts both tumor growth and metastasis, while also reducing the side effects of chemotherapy due to its low toxicity.

Although the two drugs are used for different conditions, auranofin has recently been discovered to also act against cancer. The reason is that, often, drugs do not only bind a single site on a specific molecule, but can also bind and affect other, unrelated sites -- either on the same molecule or on a different one. For example, a drug that is meant to bind and activate a receptor could also bind and block an enzyme. This off-site activity frequently gives rise to drug side effects, but separate drug-binding sites can also work together synergistically in a productive fashion.

The researchers looked at the synergistic effects of the two drugs on packaged DNA inside cancer cells. Despite popular depictions, the long strands of DNA in the cell spend most of their time tightly wound around specialized proteins called histones. Whenever a particular sequence, e.g. a gene, is needed, that section of DNA is unwound and read by the appropriate biological machinery.

The study found that combining the two drugs had an increased effect of killing of cancer cells, while individually, the drugs have considerably less impact on cell viability. When RAPTA-T is given, it forms what are known as "adducts" with the histone proteins that package DNA. These adducts disrupt the normal function of DNA and cause the cell to die. In contrast, auranofin is much less prone to form adducts with the histone proteins, unless the two drugs are used together.

The researchers found that the binding of auranofin takes place through an allosteric, "action-over-a-distance" mechanism within the nucleosome, which is the component that contains the cell's packaged DNA. Here, the researchers discovered that RAPTA-T helps the other drug's ability to form histone adducts by binding on distant histone sites.

The authors conclude that this newly discovered allosteric mechanism "suggests that allosteric modulation in nucleosomes may have biological relevance and potential for therapeutic interventions."

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Les scientifiques de l'EPFL et de la NTU ont découvert que combiner un médicament anticancéreux avec un antirhématologique produit des effets améliorés contre les tumeurs. La découverte ouvre un nouveau chemin pour la synergie entre deux médicaments.

L'un des objectifs de la pharmacologie est d'augmenter l'efficacité des médicaments en minimisant leurs effets secondaires. Récemment, cet effort a conduit à combiner des médicaments non liés pour exploiter leurs effets synergiques. Cette synergie repose sur les interactions entre les voies biologiques individuelles sur lesquelles chaque médicament  agit. Les scientifiques de l'EPFL et de l'Université technologique de Nanyang (NTU) ont maintenant découvert un effet synergique entre un anticancéreux et un médicament antirhumatique, améliorant la capacité de l'ancien à tuer les cellules cancéreuses. Le travail est publié dans Nature Communications.

Les laboratoires de Paul Dyson et Ursula Röthlisberger à l'EPFL, ainsi que le laboratoire de Curtis Davey à NTU, ont exploré les effets synergiques de deux médicaments non apparentés: l'auranofin (Ridaura), un médicament contenant de l'or qui sert à atténuer les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde , Et RAPTA-T, un médicament anticancéreux contenant du ruthénium qui perturbe à la fois la croissance tumorale et la métastase, tout en réduisant les effets secondaires de la chimiothérapie en raison de sa faible toxicité.

Bien que les deux médicaments soient utilisés pour différentes conditions, l'auranofin a récemment été découverte pour lutter contre le cancer. La raison en est que, souvent, les médicaments ne lient pas seulement un seul site sur une molécule spécifique, mais peuvent également lier et affecter d'autres sites non apparentés, soit sur la même molécule, soit sur une autre. Par exemple, un médicament destiné à se lier et à activer un récepteur pourrait également lier et bloquer une enzyme. Cette activité hors site entraîne fréquemment des effets secondaires du médicament, mais des sites distincts de liaison aux médicaments peuvent également travailler de manière synergique et de manière productive.

Les chercheurs ont examiné les effets synergiques des deux médicaments sur l'ADN emballé dans les cellules cancéreuses. Malgré les représentations populaires, les longs brins de l'ADN dans la cellule passent la plupart de leur temps étroitement enroulés autour des protéines spécialisées appelées histones. Chaque fois qu'une séquence particulière, par exemple Un gène, est nécessaire, cette partie de l'ADN est déroulée et lue par les mécanismes biologiques appropriés.

L'étude a révélé que la combinaison des deux médicaments avait un effet accru sur le tuer des cellules cancéreuses, tandis que, individuellement, les médicaments ont beaucoup moins d'impact sur la viabilité cellulaire. Lorsque RAPTA-T est donné, il se forme ce qu'on appelle les «produits d'addition» avec les protéines d'histone qui forment l'ADN. Ces adduits perturbent la fonction normale de l'ADN et provoquent la mort de la cellule. En revanche, l'auranofin est beaucoup moins enclin à former des adduits avec les protéines histoniques, à moins que les deux médicaments ne soient utilisés ensemble.

Les chercheurs ont constaté que la liaison de l'auranofin s'effectue à l'aide d'un mécanisme allostérique «action-sur-distance» dans le nucléosome, qui est le composant qui contient l'ADN emballé de la cellule. Ici, les chercheurs ont découvert que RAPTA-T aide la faculté de l'autre médicament à former des adducts d'histones en se liant à des sites d'histones lointains.

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MessageSujet: Re: Les métaux contre le cancer.   Mer 22 Mar 2017 - 18:32

To fight cancer, every year thousands of chemical substances are screened for their potential effects on tumor cells. Once a compound able to inhibit cancer cell growth is found, it still takes several years of research until the drug gets approved and can be applied to patients. The elucidation of the different pathways that a drug takes within human cells, in order to predict possible adverse effects, usually requires elaborate and time-consuming experiments.

The teams of Leticia González from the Faculty of Chemistry of the University of Vienna and Jacinto Sá from Uppsala University have developed a protocol that is able to detect with high precision how, where, and why a drug interacts with the biomolecules of an organism. "In a first step, using high-energy X-ray radiation from the Swiss Light Source third-generation-synchrotron, the favorite binding location of the drug inside the cell is determined," González explains. In a second step, advanced theoretical simulations, partially done on the supercomputer "Vienna Scientific Cluster," rationalize the preference of the potential medicament for that particular location.

The scientists have applied this protocol to the drug Pt103, which is known to have cytotoxic properties but an unknown mechanism of action. The compound Pt103, which belongs to the family of the so-called platinum-based drugs, showed promising antitumor activity in previous studies. Until recently, scientists could only speculate on the action of the compound with the DNA found inside a human or cancer cell. "We could show that the drug binds to a specific site of DNA, which was not expected based on previous research. And we could also explain why the drug attacks this particular site." says Juan J. Nogueira, a postdoctoral researcher in the group of González and co-author of the study. Using this newly gained knowledge one can better understand the functionality of the corresponding chemotherapeutic agent, which might lead to the development of new and more efficient drugs.

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Pour lutter contre le cancer, chaque année des milliers de substances chimiques sont analysés pour leurs effets potentiels sur les cellules tumorales. Une fois un composé capable d'inhiber la croissance des cellules cancéreuses est trouvé, il faut encore plusieurs années de recherche jusqu'à ce que le médicament soit approuvé et puisse être appliqué aux patients. L'élucidation des différentes voies qu'un médicament prend au sein des cellules humaines, afin de prédire les effets indésirables possibles, nécessite habituellement des expériences élaborées et longues.

Les équipes de Leticia González de la Faculté de chimie de l'Université de Vienne et Jacinto Sá de l'Université d'Uppsala ont développé un protocole qui permet de détecter avec une grande précision comment, où et pourquoi un médicament interagit avec les biomolécules d'un organisme. "Dans un premier temps, en utilisant le rayonnement X à haute énergie provenant du synchrotron de troisième génération de Swiss Light Source, le lieu de fixation préféré du médicament à l'intérieur de la cellule est déterminé", explique González. Dans une deuxième étape, des simulations théoriques avancées, partiellement réalisées sur le supercalculateur «Vienna Scientific Cluster», rationalisent la préférence du médicament potentiel pour cet endroit particulier.

Les scientifiques ont appliqué ce protocole au médicament Pt103, qui est connu pour avoir des propriétés cytotoxic mais un mécanisme d'action inconnu. Le composé Pt103, qui appartient à la famille des médicaments dits à base de platine, a montré une activité antitumorale prometteuse dans des études antérieures. Jusqu'à récemment, les scientifiques pouvaient seulement spéculer sur l'action du composé avec l'ADN trouvé à l'intérieur d'une cellule humaine ou cancéreuse. "Nous pourrions montrer que le médicament se lie à un site spécifique de l'ADN, ce qui n'était pas prévu sur la base de recherches antérieures. Et nous pourrions aussi expliquer pourquoi le médicament attaque ce site particulier." Dit Juan J. Nogueira, un chercheur postdoctoral dans le groupe de González et co-auteur de l'étude. En utilisant cette nouvelle connaissance acquise, on peut mieux comprendre la fonctionnalité de l'agent chimiothérapeutique correspondant, ce qui pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments plus efficaces.


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MessageSujet: Re: Les métaux contre le cancer.   Lun 13 Fév 2017 - 14:37

Researchers have witnessed -- for the first time -- cancer cells being targeted and destroyed from the inside, by an organo-metal compound discovered by the University of Warwick.

Professor Peter J. Sadler, and his group in the Department of Chemistry, have demonstrated that Organo-Osmium FY26 -- which was first discovered at Warwick -- kills cancer cells by locating and attacking their weakest part.

This is the first time that an Osmium-based compound -- which is fifty times more active than the current cancer drug cisplatin -- has been seen to target the disease.

Using the European Synchrotron Radiation Facility (ESRF), researchers analysed the effects of Organo-Osmium FY26 in ovarian cancer cells -- detecting emissions of X-ray fluorescent light to track the activity of the compound inside the cells.

Looking at sections of cancer cells under nano-focus, it was possible to see an unprecedented level of minute detail. Organelles like mitochondria, which are the 'powerhouses' of cells and generate their energy, were detectable.

In cancer cells, there are errors and mutations in the DNA of mitochondria, making them very weak and susceptible to attack.

FY26 was found to have positioned itself in the mitochondria -- attacking and destroying the vital functions of cancer cells from within, at their weakest point.

Researchers were also able to see natural metals which are produced by the body -- such as zinc and calcium -- moving around the cells. Calcium in particular is known to affect the function of cells, and it is thought that this naturally-produced metal helps FY26 to achieve an optimal position for attacking cancer.

More than half of all cancer chemotherapy treatments currently use platinum compounds, which were introduced nearly 40 years ago, so there is a need to explore the benefits which other precious metals could bring.

Although this research was conducted on ovarian cancer cells, the ground-breaking results are applicable to a wider range of cancers.

FY26 has been shown to be more selective between normal cells and cancer cells than cisplatin -- having a greater effect on cancer cells than on healthy ones.

Professor Sadler comments that this research could lead to new cancer treatments: "Cancer drugs with new mechanisms of actions which can combat resistance and have fewer side-effects are urgently needed.

"The advanced nano-focussed x-ray beam at ESRF has not only allowed us to locate the site of action of our novel Organo-Osmium FY26 candidate drug in cancer cells at unprecedented resolution, but also study the movement of natural metals such as zinc and calcium in cells. Such studies open up totally new approaches to drug discovery and treatment"

Professor Sadler's group, including research fellows Dr Carlos Sanchez and Dr Isolda Romero Canelon, gained their results with Dr Peter Cloetens and colleagues at the ESRF in Grenoble, France -- a powerful synchrotron source which emits extremely powerful X-ray beams.

Dr Peter Cloetens comments on the process: "These kinds of experiments are normally performed using bigger doses than what would be done in real life or on a coarse scale that does not provide a clear picture of the processes that take place. On the new nano-imaging ID16A beamline, however, by combining a very tight focus and high flux, we could get a real picture of where the drug goes in a single cell using real-life pharmacological doses."

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Les chercheurs ont été témoins - pour la première fois - des cellules cancéreuses ciblées et détruites de l'intérieur, par un composé organo-métallique découvert par l'Université de Warwick.

Le professeur Peter J. Sadler et son groupe au département de chimie ont démontré que l'Osmium organique FY26 - qui a été découvert à Warwick - tue les cellules cancéreuses en localisant et en attaquant leur partie la plus faible.

C'est la première fois qu'un composé à base d'osmium - qui est cinquante fois plus actif que l'actuel médicament contre le cancer cisplatine - a été vu pour cibler la maladie.

À l'aide de l'European Synchrotron Radiation Facility (ESRF), les chercheurs ont analysé les effets de l'organo-osmium FY26 dans les cellules cancéreuses de l' avec la détection des émissions de rayons X de la lumière fluorescente pour suivre l'activité du composé à l'intérieur des cellules.

En regardant les sections de cellules cancéreuses sous nano-focus, il était possible de voir un niveau sans précédent de détail minutieux. Les organelles comme les mitochondries, qui sont les «puissances» des cellules et génèrent leur énergie, étaient détectables.

Dans les cellules cancéreuses, il y a des erreurs et des mutations dans l'ADN des mitochondries, ce qui les rend très faibles et sensibles à l'attaque.

Le FY26 a été trouvé pour se positionner dans les mitochondries - attaquer et détruire les fonctions vitales des cellules cancéreuses de l'intérieur, à leur point le plus faible.

Les chercheurs ont également pu voir les métaux naturels qui sont produites par le corps - comme le zinc et le calcium - se déplaçant autour des cellules. Le calcium en particulier est connu pour affecter la fonction des cellules, et on pense que ce métal produit naturellement aide FY26 pour atteindre une position optimale pour attaquer le cancer.

Plus de la moitié de tous les traitements de chimiothérapie contre le cancer utilisent actuellement des composés de platine, qui ont été introduits il y a près de 40 ans, il est donc nécessaire d'explorer les avantages que d'autres métaux précieux pourraient apporter.

Bien que cette recherche a été menée sur les cellules cancéreuses de l'ovaire, les résultats révolutionnaires sont applicables à une plus large gamme de cancers.

FY26 a été montré pour être plus sélectif entre les cellules normales et les cellules cancéreuses que le cisplatine - ayant un effet plus important sur les cellules cancéreuses que sur celles en bonne santé.

Professeur Sadler commente que cette recherche pourrait conduire à de nouveaux traitements contre le cancer: «Les médicaments contre le cancer avec de nouveaux mécanismes d'actions qui peuvent combattre la résistance et ont moins d'effets secondaires sont nécessaires de toute urgence.

«Le faisceau de rayons X nano-focalisé avancé à l'ESRF nous a permis non seulement de localiser le site d'action de notre nouveau médicament candidat FY26 Organo-Osmium dans les cellules cancéreuses à une résolution sans précédent, mais aussi d'étudier le mouvement des métaux naturels tels que le zinc Et le calcium dans les cellules.Ces études ouvrent des approches totalement nouvelles pour la découverte et le traitement des médicaments "

Le groupe du professeur Sadler, dont les chercheurs Carlos Sanchez et Isolda Romero Canelon, a obtenu les résultats avec le Dr Peter Cloetens et ses collègues de l'ESRF à Grenoble, une puissante source synchrotron qui émet des rayons X extrêmement puissants.

Le Dr Peter Cloetens commente le processus: «Ces types d'expériences sont normalement effectués en utilisant des doses plus importantes que ce qui serait fait dans la vie réelle ou à une échelle grossière qui ne donne pas une image claire des processus qui ont lieu. Mais en combinant une focalisation très serrée et un flux élevé, nous pourrions obtenir une image réelle de l'endroit où le médicament passe dans une seule cellule en utilisant des doses pharmacologiques réelles.

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MessageSujet: Re: Les métaux contre le cancer.   Mar 1 Déc 2015 - 17:29

Mis à jour, l'article date de 2015.


The discovery of cis-platin in the treatment of cancer there has been a considerable exploration on the antitumoral activity of other transition metal complexes. One of the main problems about the application of transition metal complexes for chemotherapy is their potential toxicity. Recently the attention has been focused on titanium based complexes, which could have significant potential effect against solid tumor. The advantage of Ti (IV) complexes is their relative biological compatibility, which mostly leads to mild and revisable side effects. However, the hydrolytic instability of known Ti(IV) complexes and formation of different species upon water addition makes their therapeutic application problematic, and raises a strong interest in the development of relatively stable Ti(IV) complexes with well defined hydrolytic behavior that demonstrate appreciable cytotoxic activity. Strong ligand binding is also of interest to avoid complete ligand stripping by transferrin, so that the ligand may be used as a target for structure–activity relationship investigations. Titanocene dichloride (Cp2TiCl2) shows an average antiproliferative activity in vitro and promising result in vivo. Recent work has been performed in developing therapeutic analogues of Cp2TiCl2 by varying the central metal, the labile ligands (Cl) and the biscyclopentadienyl moiety. In particular, small changes to the Cp ligand can strongly affect the hydrolytic stability and water solubility properties of the metallocenes and have an impact on the cytotoxic activity. In this review we want summarize the importance of different organo-mettalic compounds in cancer therapy with focus on possible structure modification.



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Avec la découverte du cisplatine dans le traitement du cancer, il y a eu une exploration considérable sur l'activité antitumorale d'autres complexes de métaux de transition. L'un des principaux problèmes quant à l'application des complexes de métaux de transition pour la chimiothérapie est leur toxicité potentielle. Récemment, l'attention a été concentrée sur les complexes à base de titane qui pourrait avoir un effet important potentiel contre la tumeur solide. L'avantage des complexes de titane Ti (IV) est leur compatibilité biologique relative, ce qui conduit la plupart du temps à des effets secondaires légers et envisageables. Cependant, l'instabilité de l'hydrolyse des complexes Ti (IV) et la formation d'espèces différentes connues lors de l'addition d'eau rend leur application thérapeutique problématique, et soulève un vif intérêt dans le développement des relativement stables complexes de Ti (IV) avec le comportement hydrolytique bien définie qui démontrent une appréciable activité cytotoxique. La forte liaison au ligand est également intéressante pour éviter le décapage complet du ligand par la transferrine, de sorte que le ligand peut être utilisé comme cible pour la relation structure-activité des enquêtes. Le Dichlorure de titanocène (Cp2TiCl2) présente une activité antiproliférative in vitro et moyenne résultat prometteur in vivo. Des travaux récents ont été effectués pour élaborer des analogues thérapeutiques de Cp2TiCl2 en faisant varier le métal central, les ligands labiles (CL) et le fragment biscyclopentadiényle. En particulier, les petites modifications apportées au ligand Cp peuvent fortement affecter la stabilité et la solubilité dans l'eau des propriétés hydrolytiques des métallocènes et avoir un impact sur l'activité cytotoxique. Dans cette revue, nous voulons résumer l'importance de différents composés organo-mettalic dans la thérapie du cancer en mettant l'accent sur une éventuelle modification de la structure.

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MessageSujet: Les métaux contre le cancer.   Dim 10 Fév 2008 - 12:51

(Feb. 10, 2008) — Dr Matthias Tacke and his research team at the Centre for Synthesis and Chemical Biology and the School of Chemistry and Chemical Biology at University College Dublin have recently published highly significant preclinical results on the anti-tumour activity of Titanocene Y on human breast tumours and in a mouse model.
In the mouse model, a decrease not only in tumour growth but also a reduction in tumour volume to around one-third was observed for the first time. In the human breast cancer, Titanocene Y showed cell death induction comparable to the widely-used chemotherapy drug Cisplatin.

Le docteur Mathias Tacke et son équipe de recherche ont publié récemment des résultats pré-cliniques hautement significatifs au sujet de l'activité anti-tumeur de Titanocene Y sur les tumeurs du cancer du dans une souris.

Chez la souris, une décroissance non seulement de la croissance de la tumeur mais de la tumeur elle-même a été observée pour environ 1/3 . Pour le cancer du , le titanocene Y a montré une induction de la mort de cellules cancéreuses comparable à la Cisplatine.



Dr Tacke's group has been working on anti-cancer drugs belonging to the titanocene family for five years. 25 novel compounds were initially synthesised in the lab, and were structurally identified and then biologically evaluated.
The most successful analogues so far, Titanocene X and Titanocene Y, have been shown in early in-vitro and ex-vitro experiments to target prostrate, cervix and renal cell cancers, as well as breast cancer cell lines. The researchers believe that titanocenes represent a novel series of promising antitumour agents.

Le groupe du docteur Tacke a travaillé sur les médicaments anti-cancer pour 25 ans. 25 nouvelles molécules ont été initié en laboratoire et furent structurées et évaluées. Les meilleures furent Titanocene X et titanocene Y et ont montré de l'efficacité a ciblé les cellules cancéreuses de la et du Les chercheurs croient que la famille des titanocene représente une nouvelle série d'agents anti-cancer promettteurs.  


According to Dr Tacke: "The successor molecule has been synthesised and has been shown to be 13 times more cytotoxic in vitro. Investigations of this candidate in the next mouse model are currently underway."

Selon Tacke : "La prochaine molécule a été synthétisé et s'est montré 13 fois plus efficace in vtro. Les recherches sur les souris de laboratoire sont déja en marche.


Dernière édition par Denis le Mar 4 Avr 2017 - 14:57, édité 4 fois
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