Les dernières armes anti-cancers

A new drug shows potential to halt cancer cells' growth by stunting the cells' biological clock.

The findings from scientists at the USC Michelson Center for Convergent Bioscience and Nagoya University's Institute of Transformative BioMolecules (ITbM) advance a burgeoning area of research: turning the body's circadian rhythms against cancer.

Their study, conducted on human kidney cancer cells and on acute myeloid leukemia in mice, was published Jan. 23 in the journal Science Advances.

Scientists know that disrupting sleep and other elements of humans' circadian rhythm can harm health. The same is true for the circadian clock of cells themselves. If researchers could disturb the circadian clock of cancer cells, they theorize, they could potentially hurt or kill those cells.

The scientists found that a molecule named GO289 targets an enzyme that controls the cell's circadian rhythm. This drug-protein interaction then disrupts the functions of four other proteins that are important for cell growth and survival.

In effect, GO289 can jam the cogs of the cell's circadian clock, slowing its cycles. And it can do so with little impact to healthy cells.

"In some cancers, the disease takes over the circadian clock mechanism and uses it for the evil purpose of helping itself grow," said Steve Kay, director of convergent biosciences at the USC Michelson Center and USC Provost Professor of Neurology, Biomedical Engineering and Biological Sciences. "With GO289, we can interfere with those processes and stop the cancer from growing."

Kay is among several scientists from USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences, USC Viterbi School of Engineering and Keck School of Medicine at USC who are collaborating across multiple disciplines to find new solutions for treating cancer, neurological disease and cardiovascular disease.

Finding the right candidate

On its initial interactions with human bone cancer cells, GO289 appeared to slow the tumors' circadian clock as it targeted an enzyme, named CK2.

To see if GO289 consistently hindered other cancers in the same way, the scientists then tested it on human kidney cancer cells and on mice with acute myeloid leukemia. They found that GO289 specifically affected cancer cell metabolism and other circadian-related functions that normally would enable the cancer to grow and spread.

Kay is optimistic about the findings. "This could become an effective new weapon that kills cancer," he said.

---

Un nouveau médicament pourrait stopper la croissance des cellules cancéreuses en retardant leur horloge biologique.

Les conclusions des scientifiques du Centre USC Michelson pour la bioscience convergente et de l'Institut des biomolécules transformatrices (ITbM) de l'Université de Nagoya font progresser un domaine de recherche en plein essor: la rotation des rythmes circadiens du corps contre le cancer.

Leur étude, menée sur des cellules de cancer du humain et sur la leucémie myéloïde aiguë chez la souris, a été publiée le 23 janvier dans la revue Science Advances.

Les scientifiques savent que perturber le sommeil et d’autres éléments du rythme circadien de l’homme peut nuire à la santé. Il en va de même pour l'horloge circadienne des cellules elles-mêmes. Si les chercheurs pouvaient perturber l'horloge circadienne des cellules cancéreuses, ils pourraient théoriquement blesser ou tuer ces cellules.

Les scientifiques ont découvert qu'une molécule appelée GO289 cible une enzyme qui contrôle le rythme circadien de la cellule. Cette interaction médicament-protéine perturbe alors les fonctions de quatre autres protéines qui sont importantes pour la croissance et la survie des cellules.

En effet, le GO289 peut bloquer les rouages ​​de l'horloge circadienne de la cellule, ralentissant ainsi ses cycles. Et cela peut avoir un impact minime sur les cellules saines.

"Dans certains cancers, la maladie reprend le mécanisme de l'horloge circadienne et l'utilise dans le but pervers de se développer", a déclaré Steve Kay, directeur des biosciences convergentes à l'USC Michelson Center et professeur de neurologie, de génie biomédical et biologique à l'USC Provost. Les sciences. "Avec GO289, nous pouvons interférer avec ces processus et empêcher le cancer de se développer."

Investigators have discovered that arsenic in combination with an existing leukemia drug work together to target a master cancer regulator. The team, led by researchers at the Cancer Center at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), is hopeful that the discovery could lead to new treatment strategies for diverse types of cancer. Their findings were published today online in Nature Communications.

Despite its current reputation as a poison, arsenic is considered one of the world's oldest drugs, used for centuries as a treatment for ailments ranging from infection to cancer. While arsenic at certain levels in public drinking water has been linked conclusively to a variety of cancers, surprisingly, its presence at other doses has been linked to unusually low rates of breast cancer.

Researchers including Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Director of the Cancer Center and Cancer Research Institute at BIDMC, also demonstrated that arsenic trioxide (ATO) -- an oxide of arsenic that was approved by the US Food and Drug Administration in 1995 -- when used in combination with another drug called all-trans retinoic acid (ATRA), was effective against acute promyelocytic leukemia (APL), a discovery that has transformed the treatment of the disease from being highly fatal to being highly curable. However, it's not fully clear what cellular target(s) these drugs act on, how they interact with each other, or whether they might be effective against other types of cancer.

Now, led by Kun Ping Lu, MD, PhD, and Xiao Zhen Zhou, MD, investigators at the Cancer Research Institute at BIDMC, discovered a previously unrecognized mechanism by which arsenic trioxide and all-trans retinoic acid work together to combat cancer. They found that the two drugs cooperate to destroy Pin1, a unique enzyme that the researchers discovered more than 20 years ago.

Together, when given at clinically safe doses, the drugs effectively inhibited numerous cancer-driving pathways and eliminated cancer stem cells in cell and animal models as well as patient-derived tumor models of triple-negative breast cancer, which has the worst prognosis of all breast cancer subtypes.

"Our discovery strongly suggests an exciting new possibility of adding arsenic trioxide to existing therapies in treating triple-negative breast cancer and many other cancer types, especially when patients' cancers are found to be Pin1-positive," said Zhou. "This might significantly improve the outcomes of cancer treatment."

Known to be a master regulator of cancer signaling networks, Pin1 activates more than 40 cancer-driving proteins and inactivates more than 20 tumor suppressing proteins. It has been found to be over-activated in most human cancers and is especially active in cancer stem cells -- a subpopulation of cancer cells believed to drive tumor initiation, progression, and metastasis, but not effectively targeted by current therapies.

In their study, Zhou, Lu and their colleagues found that arsenic trioxide fights cancer by binding, inhibiting, and degrading Pin1. All-trans retinoic acid also binds and destroys the Pin1 enzyme, but in addition, it increases cells' uptake of arsenic trioxide, increasing expression of a cell membrane protein that pumps ATO into cells. Mice that lack expression of Pin1 are highly resistant to developing cancer even when their cells overexpress oncogenes or lack expression of tumor suppressors. Notably, these animals display no obvious defects for over half of lifespan, suggesting that targeting this master switch of an enzyme may be safe.

The findings are especially promising when considering the wide-range effects of Pin1. Aggressive tumors are often resistant to targeted therapies aimed at blocking individual pathways, but targeting Pin1 would not only short circuit numerous cancer-promoting signals, but also eliminate cancer stem cells, the two major sources of cancer drug resistance. However, no effective Pin1 inhibitors have yet been developed.

"It's gratifying to see this combination of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide that my lab discovered to be curative in the treatment of acute promyelocytic leukemia translate into possible approaches for the treatment of other cancers," said Pandolfi. "Indeed, it is interesting to speculate that this combination may even prove curative in other tumor types yet to be discovered."

Although the anticancer effects of arsenic trioxide are potently amplified by all-trans retinoic acid co-treatment, all-trans retinoic acid has a very short time span of effectiveness. "We and others have confirmed the ability of all-trans retinoic acid to inhibit Pin1 function in breast cancer, liver cancer, and acute myeloid leukemia, as well as in lupus and asthma; however, clinical uses of all-trans retinoic acid, especially in solid tumors, have been severely limited by its very short half-life of 45 minutes in humans," said Lu. "Our results stimulate the development of longer half-life all-trans retinoic acid to combine with arsenic trioxide or other more potent Pin1 inhibitors because they may offer a promising new approach to fighting a broad range of cancers without general toxicity, as proven in curing APL."

Study coauthors include BIDMC investigators Shingo Kozono, Yu-Min Lin, Xiaolan Lian, Chenxi Qiu, Megan K. Herbert, Chun-Hau Chen, and Ziang Jeff Gao. Other co-investigators include Hyuk-Soo Seo, Benika Pinch, Li Tan, Walter Massefski, Zainab M. Doctor, Brian P. Jackson, Yuanzhong Chen, and Sirano Dhe-Paganon. This work was supported by grants from the National Institutes of Health CA167677 and CA205153.

---


Les enquêteurs ont découvert que l'arsenic, associé à un médicament contre la leucémie existant, fonctionne de concert pour cibler un régulateur principal du cancer. L'équipe, dirigée par des chercheurs du Centre de cancérologie du Centre médical Beth Israel Deaconess (BIDMC), espère que cette découverte pourrait mener à de nouvelles stratégies de traitement pour divers types de cancer. Leurs résultats ont été publiés aujourd'hui en ligne dans Nature Communications .

En dépit de sa réputation actuelle de poison, l'arsenic est considéré comme l'un des plus anciens médicaments au monde, utilisé depuis des siècles pour traiter des maladies allant de l'infection au cancer. Bien que l'arsenic à certains niveaux dans l'eau potable publique ait été associé de manière concluante à divers cancers, sa présence à d'autres doses a été associée à des taux anormalement bas de cancer du sein.

Des chercheurs, dont Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, directeur du Centre de cancérologie et de l'Institut de recherche sur le cancer du BIDMC, ont également démontré que le trioxyde d'arsenic (ATO) approuvé par la Food and Drug Administration américaine en 1995 - Utilisé en association avec un autre médicament appelé acide rétinoïque tout-trans (ATRA), il était efficace contre la leucémie aiguë promyélocytaire (APL), une découverte qui a transformé le traitement de la maladie hautement fatale en un traitement hautement curable. Cependant, les cibles cellulaires sur lesquelles ces médicaments agissent, leur interaction ou leur efficacité contre d'autres types de cancer ne sont pas clairement définies.

Sous la direction de Kun Ping Lu, MD, Ph.D., et de Xiao Zhen Zhou, MD, chercheurs à l'Institut de recherche sur le cancer du BIDMC, ils ont découvert un mécanisme auparavant méconnu pour la collaboration entre le trioxyde d'arsenic et l'acide rétinoïque tout-trans. Ils ont découvert que les deux médicaments coopèrent pour détruire Pin1, une enzyme unique que les chercheurs ont découverte il y a plus de 20 ans.

Ensemble, administrés à des doses cliniquement sûres, ces médicaments inhibent efficacement de nombreuses voies de conduite du cancer et éliminent les cellules souches cancéreuses dans les modèles cellulaires et animaux, ainsi que les modèles tumoraux de cancer du sein triple négatif dérivés du patient. sous-types de cancer du sein.

"Notre découverte suggère fortement une nouvelle possibilité intéressante d'ajouter du trioxyde d'arsenic aux traitements existants dans le traitement du cancer du sein triple négatif et de nombreux autres types de cancer, en particulier lorsque les cancers des patients sont positifs", a déclaré Zhou. "Cela pourrait considérablement améliorer les résultats du traitement du cancer."

Connu pour être un régulateur majeur des réseaux de signalisation du cancer, Pin1 active plus de 40 protéines responsables du cancer et inactive plus de 20 protéines suppressives de tumeurs. Il s'est avéré suractivé dans la plupart des cancers humains et il est particulièrement actif dans les cellules souches cancéreuses - une sous-population de cellules cancéreuses censées stimuler l'initiation, la progression et les métastases tumorales, mais pas efficacement ciblées par les traitements actuels.

Dans leur étude, Zhou, Lu et leurs collègues ont constaté que le trioxyde d’arsenic combat le cancer en se liant, en inhibant et en dégradant Pin1. L'acide rétinoïque tout-trans se lie également à l'enzyme Pin1 et le détruit, mais en outre, il augmente l'absorption de trioxyde de diarsenic par les cellules, augmentant l'expression d'une protéine de la membrane cellulaire qui pompe l'ATO dans les cellules. Les souris dépourvues d'expression de Pin1 sont très résistantes au développement du cancer même lorsque leurs cellules surexpriment les oncogènes ou manquent d'expression de suppresseurs de tumeurs. Notamment, ces animaux ne présentent aucun défaut évident pendant plus de la moitié de leur durée de vie, ce qui suggère que le ciblage de cet interrupteur principal peut être sûr.

Les résultats sont particulièrement prometteurs lorsque l'on considère les effets à grande distance de Pin1. Les tumeurs agressives sont souvent résistantes aux thérapies ciblées visant à bloquer les voies individuelles, mais cibler Pin1 non seulement court-circuiterait de nombreux signaux favorisant le cancer, mais éliminerait également les cellules souches cancéreuses, les deux principales sources de résistance aux médicaments anticancéreux. Cependant, aucun inhibiteur de Pin1 efficace n'a encore été développé.

"Il est gratifiant de voir que cette combinaison d'acide rétinoïque tout-trans et de trioxyde d'arsenic que mon laboratoire a trouvé curative dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire se traduit par des approches possibles pour le traitement d'autres cancers", a déclaré Pandolfi. "En effet, il est intéressant de penser que cette combinaison pourrait même s'avérer curative dans d’autres types de tumeurs à découvrir."

Bien que les effets anticancéreux du trioxyde d'arsenic soient amplifiés par le co-traitement par l'acide rétinoïque tout-trans, l'efficacité de l'acide rétinoïque tout-trans est très courte. «Nous et d’autres avons confirmé la capacité de l’acide rétinoïque tout-trans à inhiber la fonction de Pin1 dans le cancer du sein, le cancer du foie et la leucémie myéloïde aiguë, ainsi que dans le lupus et l’asthme. dans les tumeurs solides, ont été sévèrement limités par sa très courte demi-vie de 45 minutes chez l'homme ", a déclaré Lu. "Nos résultats stimulent le développement d’acide rétinoïque tout-trans à demi-vie plus longue à combiner avec le trioxyde d’arsenic ou d’autres inhibiteurs de Pin1 plus puissants, car ils peuvent offrir une nouvelle approche prometteuse pour lutter contre un large éventail de cancers sans toxicité générale. APL. "

Les coauteurs de l'étude comprennent les enquêteurs du BIDMC, Shingo Kozono, Yu-Min Lin, Xiaolan Lian, Chenxi Qiu, Megan K. Herbert, Chun-Hau Chen et Ziang Jeff Gao. Les autres co-chercheurs sont Hyuk-Soo Seo, Benika Pinch, Li-Tan, Walter Massefski, Zainab M. Docteur, Brian P. Jackson, Yuanzhong Chen et Sirano Dhe-Paganon. Ce travail a été soutenu par des subventions des instituts nationaux de la santé CA167677 et CA205153.

D’une manière générale, l’immunothérapie ne cesse de prendre de l’importance et s’affirme comme la nouvelle voie thérapeutique royale contre de nombreux cancers, ainsi qu’en témoignent plus de 140 présentations et des résultats importants en termes de survie et de qualité de vie des patients. Parmi les nombreuses avancées dans ce domaine en pleine effervescence, il faut bien sûr évoquer la confirmation de l’efficacité d’une nouvelle arme particulièrement prometteuse : la thérapie par cellules CAR-T, déjà déclarée « avancée thérapeutique de l’année », par l’ASCO 2017. Cette approche thérapeutique utilise certains globules blancs, les lymphocytes T du patient, qui sont prélevés, cultivés in vitro, puis modifiés génétiquement de manière à leur faire exprimer un récepteur artificiel (le « CAR »), qui reconnaît spécifiquement les cellules de la tumeur à combattre. Ces thérapies CAR-T sont en train de changer complètement la donne dans le traitement de certaines leucémies ou lymphomes réfractaires à tous traitements, avec des taux de rémission durable qui passent de 15 % à plus de 80 % !

In research published today, Babraham Institute researchers have shown that some tumours use not one but two levels of protection against the immune system. Knocking out one level boosted the protective effects of the second and vice versa. The research demonstrates that a two-pronged approach targeting both cell types simultaneously may offer a promising route for the development of new cancer immunotherapies.

The development and growth of a cancerous tumour often occurs despite a fully functioning immune system, capable of recognising and killing cancer cells. Tumours hijack certain cells in our immune system to create a growth-permissive environment and give protection from the anti-tumour elements. In particular, tumours recruit immune cell allies, cells called tumour-associated macrophages (TAMs) and regulatory T cells (Treg), to evade immune attack.

Specifically inhibiting the recruitment of TAMs by blocking the actions of a protein called colony-stimulating factor 1 (CSF1) reduces tumour growth in mouse models. Although clinical trials of inhibitors targeting TAMs are underway, results in patients haven't been as effective as hoped. A lack of understanding of how TAMs promote tumour progression potentially limits the therapeutic value of these inhibitors.

Likewise, inhibiting the action of Treg cells in mice by inactivating a key enzyme called PI3K delta gives protection against a range of tumours. A PI3K delta inhibitor is approved for treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and follicular non-Hodgkin lymphoma (NHL), but the potential for PI3K delta inhibitors for the treatment of solid cancers in humans is yet to be demonstrated.

The research published today used a mouse model of colorectal cancer to explore the synergy between TAMs and Treg cells, showing that each cell type was able to compensate for the effects of the loss of the other to maintain the tumour's protection from the immune system. However, jointly inhibiting TAMs and Treg cells substantially inhibited tumour growth.

Dr David Gyori, first author on the paper, said: "Strikingly, preventing tumour immunosuppression by both TAMs and Treg cells caused almost complete tumour rejection by the immune system and half of the mice became completely tumour-free. Taken together, our findings provide a convincing rationale for assessing the clinical value of combinatorial therapies targeting the CSF1 receptor and PI3K delta."

Professor Klaus Okkenhaug, one of the authors on the study by Gyori et al. and a parallel study by Lim et al. said: "Harnessing the power of the immune system to kill cancer cells is becoming a successful therapeutic strategy. These studies demonstrate the importance of fully understanding the interplay between the many elements of the immune system to ensure that combinatorial therapies are both synergistic and effective."


---

Dans une étude publiée aujourd'hui, des chercheurs de l'Institut Babraham ont montré que certaines tumeurs utilisent non pas un, mais deux niveaux de protection contre le système immunitaire. Abattre un niveau a amplifié les effets protecteurs du second et vice versa. La recherche démontre qu'une approche à deux volets ciblant les deux types de cellules simultanément peut offrir une voie prometteuse pour le développement de nouvelles immunothérapies contre le cancer.

Le développement et la croissance d'une tumeur cancéreuse se produisent souvent malgré un système immunitaire pleinement fonctionnel, capable de reconnaître et de tuer les cellules cancéreuses. Les tumeurs détournent certaines cellules de notre système immunitaire pour créer un environnement favorable à la croissance et protéger les éléments antitumoraux. En particulier, les tumeurs recrutent des cellules immunitaires alliées, des cellules appelées macrophages associés aux tumeurs (TAM) et des cellules T régulatrices (Treg), pour échapper aux attaques immunitaires.

L'inhibition spécifique du recrutement de TAM en bloquant les actions d'une protéine appelée facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1) réduit la croissance tumorale dans les modèles murins. Bien que des essais cliniques d'inhibiteurs ciblant les TAM soient en cours, les résultats chez les patients n'ont pas été aussi efficaces qu'on l'espérait. Un manque de compréhension de la façon dont les TAM favorisent la progression tumorale limite potentiellement la valeur thérapeutique de ces inhibiteurs.

De même, inhiber l'action des cellules Treg chez la souris en inactivant une enzyme clé appelée PI3K delta donne une protection contre une gamme de tumeurs. Un inhibiteur PI3K delta est approuvé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et du lymphome non hodgkinien folliculaire (LNH), mais le potentiel des inhibiteurs du PI3K delta pour le traitement des cancers solides chez les humains n'a pas encore été démontré.

La recherche publiée aujourd'hui utilise un modèle murin de cancer colorectal pour explorer la synergie entre les TAM et les cellules Treg, montrant que chaque type de cellule était capable de compenser les effets de la perte de l'autre pour maintenir la protection de la tumeur contre le système immunitaire. Cependant, l'inhibition conjointe des TAM et des cellules Treg inhibe sensiblement la croissance tumorale.

Le Dr David Gyori, premier auteur de l'article, a déclaré: «Il est frappant de constater que la prévention de l'immunosuppression tumorale par les TAM et les cellules Treg a provoqué un rejet tumoral presque complet par le système immunitaire et que la moitié des souris sont devenues complètement exemptes de tumeurs. une justification convaincante pour évaluer la valeur clinique des thérapies combinatoires ciblant le récepteur CSF1 et le delta PI3K. "

Le professeur Klaus Okkenhaug, l'un des auteurs de l'étude de Gyori et al. et une étude parallèle de Lim et al. "Exploiter la puissance du système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses devient une stratégie thérapeutique réussie.Ces études démontrent l'importance de comprendre pleinement l'interaction entre les nombreux éléments du système immunitaire pour assurer que les thérapies combinatoires sont à la fois synergiques et efficaces. "

Alors qu'elle effectuait un stage à l’Institut européen de chimie et de biologie de Bordeaux, en France, une étudiante au doctorat du département de chimie en Ontario (Canada) à la Queen's University, Caitlin Miron, a fait récemment une découverte remarquable dans la lutte contre le cancer.

Cette jeune chercheuse a en effet identifié un composé chimique pouvant "désactiver" les cellules cancéreuses afin de les empêcher de se répandre. Mme Miron a découvert un composé adapté à la structure d’ADN à quatre brins, le G-quadruplex, associé au développement du cancer ou d’autres maladies.

Pour expliquer sa découverte, la scientifique compare un brin d’ADN à un collier avec des perles qui glissent jusqu’à ce qu’elles rencontrent un nœud. Les perles représentent les cellules qui glissent le long du brin traitant l’ADN. Pour protéger le nœud et empêcher les cellules cancéreuses d’atteindre d’autres sections du brin d’ADN, Mme Miron a découvert un nouveau composé s’apparentant à une « super-colle ». Celles découvertes auparavant n’avaient pas le même potentiel et n’étaient pas aussi bien adaptées à la structure d’ADN à quatre brins.

Les scientifiques cherchaient depuis 30 ans un ligand adapté au G-quadruplex pour empêcher la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses. La découverte de Mme Biron est encore très récente. Son équipe vient tout juste de remplir une demande pour l’obtention d’un brevet.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Patients with Huntington's disease, a fatal genetic illness that causes the breakdown of nerve cells in the brain, have up to 80 percent less cancer than the general population.

Northwestern Medicine scientists have discovered why Huntington's is so toxic to cancer cells and harnessed it for a novel approach to treat cancer, a new study reports.

Huntington's is caused by an over abundance of a certain type of repeating RNA sequences in one gene, huntingtin, present in every cell. The defect that causes the disease also is highly toxic to tumor cells. These repeating sequences -- in the form of so-called small interfering RNAs -- attack genes in the cell that are critical for survival. Nerve cells in the brain are vulnerable to this form of cell death, however, cancer cells appear to be much more susceptible.

"This molecule is a super assassin against all tumor cells," said senior author Marcus Peter, the Tom D. Spies Professor of Cancer Metabolism at Northwestern University Feinberg School of Medicine. "We've never seen anything this powerful."

Huntington's disease deteriorates a person's physical and mental abilities during their prime working years and has no cure.

The study will be published Feb. 12 in the journal EMBO Reports.

To test the super assassin molecule in a treatment situation, Peter collaborated with Dr. Shad Thaxton, associate professor of urology at Feinberg, to deliver the molecule in nanoparticles to mice with human ovarian cancer. The treatment significantly reduced the tumor growth with no toxicity to the mice, Peter said. Importantly, the tumors did not develop resistance to this form of cancer treatment.

Peter and Thaxton are now refining the delivery method to increase its efficacy in reaching the tumor. The other challenge for the scientists is figuring out how to stabilize the nanoparticles, so they can be stored.

First and co-corresponding author Andrea Murmann, research assistant professor in medicine at Feinberg, also used the molecule to treat human and mouse ovarian, breast, prostate, liver, brain, lung, skin and colon cancer cell lines. The molecule killed all cancer cells in both species.

The Huntington's cancer weapon was discovered by Murmann, who had worked with Peter on earlier research that identified an ancient kill-switch present in all cells that destroys cancer.

"I thought maybe there is a situation where this kill switch is overactive in certain people, and where it could cause loss of tissues," Murmann said. "These patients would not only have a disease with an RNA component, but they also had to have less cancer."

She started searching for diseases that have a lower rate of cancer and had a suspected contribution of RNA to disease pathology. Huntington's was the most prominent.

When she looked at the repeating sequences in huntingtin, the gene that causes the disease, she saw a similar composition to the earlier kill switch Peter had found. Both were rich in the C and G nucleotides (molecules that form the building blocks of DNA and RNA).

"Toxicity goes together with C and G richness," Murmann said. "Those similarities triggered our curiosity."

In the case of people who have Huntington's, the gene huntingtin has too many repeating sequences of the triplet sequence CAG. The longer the repeating sequence, the earlier they will develop the disease.

"We believe a short-term treatment cancer therapy for a few weeks might be possible, where we could treat a patient to kill the cancer cells without causing the neurological issues that Huntington's patients suffer from," Peter said.

Peter also is co-leader of the Translational Research in Solid Tumors Program at the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University.

Huntington's patients have a lifetime exposure to these toxic RNA sequences, but generally don't develop symptoms of the disease until age 40, he noted.

Every child of a parent with Huntington's has 50/50 chance of carrying the faulty gene. Today, there are approximately 30,000 symptomatic Americans and more than 200,000 at-risk of inheriting the disease.

The research was supported in part by funding from the National Institutes of Health/National Cancer Institute grant R35CA197450 and The Northwestern University Feinberg School of Medicine Developmental Therapeutic Institute.

---

Les patients atteints de la maladie de Huntington, une maladie génétique mortelle qui cause la dégradation des cellules nerveuses dans le cerveau, ont jusqu'à 80% moins de cancers que la population générale.

Des scientifiques de Northwestern Medicine ont découvert pourquoi Huntington est si toxique pour les cellules cancéreuses et l'ont mis au point pour une nouvelle approche pour traiter le cancer, rapporte une nouvelle étude.

Huntington est causée par une surabondance d'un certain type de séquences d'ARN répétées dans un gène, la huntingtine, présent dans chaque cellule. Le défaut qui cause la maladie est également très toxique pour les cellules tumorales. Ces séquences répétées - sous forme de petits ARN interférents - attaquent les gènes essentiels à la survie de la cellule. Les cellules nerveuses dans le cerveau sont vulnérables à cette forme de mort cellulaire, cependant, les cellules cancéreuses semblent être beaucoup plus sensibles.

"Cette molécule est un super assassin contre toutes les cellules tumorales", a déclaré l'auteur principal Marcus Peter, le professeur Tom D. Spies du métabolisme du cancer à la Feinberg School of Medicine de l'Université Northwestern. "Nous n'avons jamais rien vu de si puissant."

La maladie de Huntington détériore les capacités physiques et mentales d'une personne pendant ses années de travail et n'a aucun remède.

L'étude sera publiée le 12 février dans la revue EMBO Reports.

Pour tester la molécule super-assassin dans une situation de traitement, Peter a collaboré avec le Dr Shad Thaxton, professeur agrégé d'urologie à Feinberg, pour livrer la molécule dans des nanoparticules à des souris atteintes de cancer de l'ovaire humain. Le traitement a considérablement réduit la croissance tumorale sans toxicité pour les souris, a déclaré Peter. Fait important, les tumeurs n'ont pas développé de résistance à cette forme de traitement du cancer.

Peter et Thaxton affinent maintenant la méthode de livraison pour augmenter son efficacité dans l'atteinte de la tumeur. L'autre défi pour les scientifiques consiste à trouver comment stabiliser les nanoparticules, afin qu'ils puissent être stockés.

Andrea Murmann, première et co-correspondante, professeure adjointe de recherche en médecine à Feinberg, a également utilisé la molécule pour traiter les lignées cellulaires de cancer de l' , du , de la , du , du , du , de la et du . La molécule a tué toutes les cellules cancéreuses chez les deux espèces.

L'arme du cancer de Huntington a été découverte par Murmann, qui avait travaillé avec Peter sur des recherches antérieures qui identifiaient un ancien kill-switch présent dans toutes les cellules qui détruisent le cancer.

"Je pensais que peut-être il y a une situation où ce commutateur est suractif chez certaines personnes, et où il pourrait causer une perte de tissus", a déclaré Murmann. "Ces patients auraient non seulement une maladie avec un composant de l'ARN, mais ils devaient aussi avoir moins de cancer."

Elle a commencé à rechercher des maladies qui ont un taux de cancer plus faible et ont eu une contribution soupçonnée de l'ARN à la pathologie de la maladie. Huntington était le plus importante.

Quand elle a regardé les séquences répétées dans huntingtin, le gène qui cause la maladie, elle a vu une composition similaire à l'interrupteur pour tuer plus tôt que Peter avait trouvé. Les deux étaient riches en nucléotides C et G (molécules qui forment les blocs de construction de l'ADN et de l'ARN).

"La toxicité va de pair avec la richesse C et G", a déclaré Murmann. "Ces similitudes ont déclenché notre curiosité."

Dans le cas des personnes qui ont Huntington, le gène huntingtin a trop de séquences répétées de la séquence triplet CAG. Plus la séquence se répète, plus tôt ils développeront la maladie.

"Nous pensons qu'un traitement de courte durée contre le cancer pourrait être possible pendant quelques semaines, où nous pourrions traiter un patient pour tuer les cellules cancéreuses sans causer les problèmes neurologiques dont souffrent les patients de Huntington", a déclaré Peter.

Peter est également coresponsable du programme de recherche translationnelle sur les tumeurs solides du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University.

Les patients de Huntington ont une exposition à vie à ces séquences d'ARN toxiques, mais ne développent généralement pas de symptômes de la maladie avant l'âge de 40 ans, a-t-il noté.

Chaque enfant d'un parent avec Huntington a 50/50 chance de porter le gène défectueux. Aujourd'hui, il y a environ 30 000 Américains symptomatiques et plus de 200 000 à risque d'hériter de la maladie.

An international team of researchers led from Karolinska Institutet and Science for Life Laboratory in Sweden have found a new way of halting the growth of breast cancer cells. In their study, which is published in Nature Communications, the researchers explore a new way to starve cancer cells from their molecular energy source. They hope that their discoveries can be further developed into a new way of treating breast cancer, and possibly other types of cancer.

Breast and prostate cancer are the most common forms of cancer in Sweden, and the number of cases is increasing yearly. Often, these tumours use hormones, such as estrogen or testosterone, to drive their growth, and thus normal treatments aim to block the activity of these hormones. While modern treatments are often successful, cancers can also become resistant to these treatments and develop new ways of propagating.

In the current study, the researchers confirmed that hormone-driven breast cancer cells use a newly discovered protein, NUDT5, to produce energy in the cell nucleus. This nuclear energy source provides energy for the expression of genes that drive cancer growth.

In the next stage of their research, they developed a molecule able to block NUDT5 activity and thus deprive the cancer cells of their means of nuclear energy production. They demonstrated that this new molecule can stop the growth of breast cancer cells in isolated laboratory experiments.

The original purpose of the project was to understand the biological function of NUDT5, but this has now shifted and the aim is to progress NUDT5 inhibitors towards clinical testing where these molecules can hopefully help improve treatment options for cancer patients.

"They're exciting findings, but the path ahead is long since we still know very little about how NUDT5 operates," says Professor Thomas Helleday at the Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet.

The study was led by researchers at Karolinska Institutet and SciLifeLab in association with colleagues from Stockholm and Uppsala universities and a team of Spanish researchers. Its main sources of funding were the Torsten Söderberg and Ragnar Söderberg foundations and the Knut and Alice Wallenberg Foundation.

---

Une équipe internationale de chercheurs dirigée par l'Institut Karolinska et le Laboratoire Science for Life en Suède ont trouvé une nouvelle façon d'arrêter la croissance des cellules cancéreuses du . Dans leur étude, publiée dans Nature Communications, les chercheurs explorent une nouvelle façon de priver les cellules cancéreuses de leur source d'énergie moléculaire. Ils espèrent que leurs découvertes peuvent être développées en une nouvelle façon de traiter le cancer du sein, et éventuellement d'autres types de cancer.

Le cancer du sein et de la prostate sont les formes de cancer les plus courantes en Suède et le nombre de cas augmente chaque année. Souvent, ces tumeurs utilisent des hormones, comme l'œstrogène ou la testostérone, pour stimuler leur croissance, et les traitements normaux visent donc à bloquer l'activité de ces hormones. Alors que les traitements modernes sont souvent couronnés de succès, les cancers peuvent également devenir résistants à ces traitements et développer de nouvelles façons de se propager.

Dans la présente étude, les chercheurs ont confirmé que les cellules cancéreuses mammaires induites par les hormones utilisent une protéine nouvellement découverte, NUDT5, pour produire de l'énergie dans le noyau cellulaire. Cette source d'énergie nucléaire fournit de l'énergie pour l'expression de gènes qui stimulent la croissance du cancer.

Dans la prochaine étape de leur recherche, ils ont développé une molécule capable de bloquer l'activité de NUDT5 et de priver ainsi les cellules cancéreuses de leurs moyens de production d'énergie nucléaire. Ils ont démontré que cette nouvelle molécule peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses du dans des expériences de laboratoire isolées.

L'objectif initial du projet était de comprendre la fonction biologique de NUDT5, mais cela a maintenant changé et le but est de faire progresser les inhibiteurs NUDT5 vers des tests cliniques où ces molécules peuvent aider à améliorer les options de traitement pour les patients atteints de cancer.

«Ce sont des découvertes passionnantes, mais la voie à suivre est longue car nous savons encore très peu de choses sur le fonctionnement de NUDT5», explique le professeur Thomas Helleday du Département de biochimie médicale et de biophysique du Karolinska Institutet.

L'étude a été menée par des chercheurs du Karolinska Institute et de SciLifeLab en collaboration avec des collègues des universités de Stockholm et d'Uppsala et une équipe de chercheurs espagnols. Ses principales sources de financement étaient les fondations Torsten Söderberg et Ragnar Söderberg et la Fondation Knut et Alice Wallenberg.

Cancer cells can be destroyed more effectively and selectively with a unique new reusable treatment, activated with a substance found in stinging nettles and ants -- thanks to new research by the University of Warwick.

Led by Professor Peter J. Sadler from Warwick's Department of Chemistry, researchers have developed a new line of attack against cancer: an organic-osmium compound, which is triggered using a non-toxic dose of sodium formate, a natural product found in many organisms, including nettles and ants.

Named JPC11, it targets a metabolic process which cancer cells rely on to survive and multiply. It does this by converting a key substance used by cancer cells to provide the energy they need for rapid division (pyruvate) into an unnatural lactate -- leading to the cells' destruction.

Uniquely, this chemo-catalyst treatment can be recycled and reused within a cancer cell to attack it repeatedly.

This unprecedented functional ability to recycle and reuse the compound within cancer cells could lead to future anticancer drugs being administered in smaller, more effective, and potentially less toxic doses -- decreasing the side-effects of chemotherapy.

The researchers have been focusing on the potential to use this compound on ovarian and prostate cancers.

Ovarian cancers are becoming increasingly resistant to existing chemotherapy drugs (such as the platinum drug, cisplatin). Since this new research functions in a totally new and unique way, it may overcome this acquired resistance and widen the spectrum of anticancer activity.

Importantly, the development opens up a possibility for a more selective cancer treatment as JPC11 was observed to specifically target the biochemistry of cancer cells, leaving healthy cells largely untouched -- another improvement compared to existing platinum-based drugs, which can also attack non-cancerous cells.

Dr James Coverdale, a Research Fellow from Warwick's Department of Chemistry, commented:

"This is a significant step in the fight against cancer. Manipulating and applying well-established chemistry in a biological context provides a highly selective strategy for killing cancer cells.

"We have discovered that chemo-catalyst JPC11 has a unique mechanism of action -- and we hope that this will lead to more effective, selective and safer treatments in the future."

Professor Peter Sadler, a medicinal chemist at the University of Warwick commented:

"Platinum compounds are the most widely used drugs for cancer chemotherapy, but we urgently need to respond to the challenges of circumventing resistance and side-effects. Our lab is focussed on the discovery of truly novel anticancer drugs which can kill cells in totally new ways. Chemo-catalysts, especially those with immunogenic properties, might provide a breakthrough.

"It will take time to progress from the lab to the clinic, but we are fortunate to have a talented enthusiastic, international team working with colleagues in Warwick Cancer Research Centre across the borderlines of chemistry, cell and systems biology and cancer medicine who are determined to succeed."

Professor Martin Wills, catalyst specialist at the University of Warwick, commented:

"Although asymmetric catalytic hydrogenation processes are well developed in the materials industry, this research provides the first ever example of it being achieved inside cells using a synthetic catalyst."

Handedness (molecular asymmetry) is critical to the function of bio-molecules in the body. Proteins, enzymes and our DNA, for example -- are handed. Only the correct hand works, in the same way that a right hand does not fit a left-hand glove.

In this case, the osmium compound JPC11, with sodium formate, can selectively produce a molecule of a specific 'handedness' -- thus manipulating how cancer cells grow.

Dr Coverdale explained:

"The 'handedness' of molecules is critical in the body. Our hands are near-identical, but are mirror images of each other. The same can be true of molecules, and in some cases, having the wrong handed molecule can have profound biological consequences.

"We believe that manipulation of the 'handedness' of molecules in cells could provide a new strategy for fighting diseases."

---

Les cellules cancéreuses peuvent être détruites de manière plus efficace et sélective grâce à un nouveau traitement réutilisable unique, activé avec une substance trouvée dans les orties et les fourmis - grâce aux nouvelles recherches de l'Université de Warwick.

Dirigés par le professeur Peter J. Sadler du département de chimie de Warwick, les chercheurs ont développé une nouvelle ligne d'attaque contre le cancer: un composé organique-osmium, déclenché par une dose non toxique de formiate de sodium, un produit naturel présent dans de nombreux organismes , y compris les orties et les fourmis.

Baptisé JPC11, il cible un processus métabolique sur lequel les cellules cancéreuses s'appuient pour survivre et se multiplier. Il le fait en convertissant une substance clé utilisée par les cellules cancéreuses pour fournir l'énergie dont elles ont besoin pour une division rapide (le pyruvate) en un lactate non naturel - menant à la destruction des cellules.

De manière unique, ce traitement chimio-catalytique peut être recyclé et réutilisé dans une cellule cancéreuse pour l'attaquer à plusieurs reprises.

Cette capacité fonctionnelle sans précédent de recycler et de réutiliser le composé dans les cellules cancéreuses pourrait mener à l'administration de médicaments anticancéreux à des doses plus faibles, plus efficaces et potentiellement moins toxiques, ce qui réduirait les effets secondaires de la chimiothérapie.

Les chercheurs se sont intéressés au potentiel d'utilisation de ce composé sur les cancers de l' et de la .

Les cancers de l'ovaire deviennent de plus en plus résistants aux médicaments de chimiothérapie existants (tels que le médicament platine, le cisplatine). Puisque cette nouvelle recherche fonctionne d'une manière totalement nouvelle et unique, elle peut surmonter cette résistance acquise et élargir le spectre de l'activité anticancéreuse.

Le développement ouvre la possibilité d'un traitement plus sélectif du cancer car JPC11 a été ciblé spécifiquement sur la biochimie des cellules cancéreuses, laissant les cellules saines largement intactes - une autre amélioration par rapport aux médicaments à base de platine existants, qui peuvent également attaquer les cellules cancéreuses.

Le Dr James Coverdale, chercheur au département de chimie de Warwick, a commenté:

«C'est une étape importante dans la lutte contre le cancer: la manipulation et l'application d'une chimie bien établie dans un contexte biologique constituent une stratégie hautement sélective pour tuer les cellules cancéreuses.

"Nous avons découvert que le chimio-catalyseur JPC11 a un mécanisme d'action unique - et nous espérons que cela conduira à des traitements plus efficaces, sélectifs et plus sûrs à l'avenir."

Le professeur Peter Sadler, un chimiste médicinal à l'Université de Warwick a commenté:

«Les composés de platine sont les médicaments les plus largement utilisés pour la chimiothérapie anticancéreuse, mais nous devons d'urgence répondre aux défis de la prévention de la résistance et des effets secondaires.Notre laboratoire est axé sur la découverte de médicaments anticancéreux vraiment novateurs qui peuvent tuer les cellules de façon totalement nouvelle Les chimio-catalyseurs, en particulier ceux ayant des propriétés immunogènes, pourraient fournir une percée.

«Il faudra du temps pour passer du laboratoire à la clinique, mais nous avons la chance d'avoir une équipe internationale talentueuse et enthousiaste qui travaille avec des collègues du Centre de recherche sur le cancer Warwick à la frontière entre la chimie, la biologie cellulaire et systémique et la cancérologie. réussir."

Le professeur Martin Wills, spécialiste des catalyseurs à l'Université de Warwick, a commenté:

"Bien que les processus d'hydrogénation catalytique asymétrique soient bien développés dans l'industrie des matériaux, cette recherche en fournit le premier exemple à être réalisé à l'intérieur des cellules en utilisant un catalyseur synthétique."

L'asymétrie moléculaire est essentielle à la fonction des biomolécules dans le corps. Les protéines, les enzymes et notre ADN, par exemple - sont asymétrique. Seule la main droite fonctionne, de la même manière qu'une main droite à laquelle ne convient pas à un gant gauche.

Dans ce cas, le composé d'osmium JPC11, avec du formiate de sodium, peut produire une molécule d'une «spécificité» qui manipule de cette façon la croissance des cellules cancéreuses.

Dr Coverdale a expliqué:

"La" malléabilité "des molécules est critique dans le corps: nos mains sont presque identiques, mais sont des images inverses les unes des autres, de même que les molécules, et dans certains cas, la molécule mal dirigée peut avoir une profonde conséquence biologique.

"Nous croyons que la manipulation de la" mainmise "des molécules dans les cellules pourrait fournir une nouvelle stratégie pour lutter contre les maladies."

Many tumors possess mechanisms to avoid destruction by the immune system. For instance, they misuse the natural "brakes" in the immune defense mechanism, which normally prevent an excessive immune response. Researchers at the University of Bonn have now been able to take off one of these brakes. The study, which involved colleagues from Hamburg and Würzburg, could pave the way for more effective cancer therapies. It is being published in the journal Cell Reports.

Killer T cells are a powerful weapon of the immune system. Following a viral infection, for instance, they swarm out in huge numbers and destroy all of the infected body cells. Their destructive power is also directed towards cancer cells -- at least in principle. Many tumors have actually developed mechanisms that allow them to outmaneuver this defensive weapon. To do this, abuse the so-called regulatory T cells, for example. These are also part of the immune system, but fulfill an opposite function there: they suppress the immune response and thus prevent killer T cells from attacking healthy tissue in the body.

Tumors exploit this by pretending to belong to the body's own tissue. They can thus be protected to a certain degree by the regulatory T cells. "We have now found a way to kill off the regulatory T cells," explains Christoph Heuser, a doctoral candidate at the Institute of Experimental Immunology at the University of Bonn. "We were thus able to significantly increase the impact of the killer T cells."

The study focuses on a protein produced naturally in the body called IKKβ, which has been known for long to promote the activation of immune cells. It is thus considered an immunostimulant. "We have now blocked IKKβ in a test tube with the help of a pharmaceutical ingredient," says Heuser's colleague Dr. Janine Gotot. "The regulatory T cells died off afterward. However, the killer T cells survived and even gained in impact because they were no longer inhibited by the regulatory T cells."

The researchers then tested using mice with skin cancer whether the IKKß inhibitor could be suitable for tumor treatment. This cancer is nowadays treated by vaccination and by immunotherapies, but these measures are often not effective enough. However, the researchers treated the rodents with the IKKß inhibitor shortly after the vaccination. Following around two weeks of treatment, the number of regulatory T cells fell by half. The response of the killer T cells to the tumor was correspondingly stronger. The cancer growth was delayed significantly by this, and the animals survived for longer.

Combination therapy against tumors

"Nevertheless, complete healing cannot be achieved solely by inhibiting IKKß," relativized Prof. Christian Kurts, Director of the Institute of Experimental Immunology at the University of Bonn. "By combining with other immunological active pharmaceutical ingredients, it may, however, be possible to stimulate the immune system to more effectively combat the cancer."

The regulatory T cells are actually only one element among many others with which the body keeps its immune cells in check. Experts also refer to these braking mechanisms as "immunological checkpoints." In recent years, the researchers have succeeded in releasing these brakes using suitable inhibiting substances (the "checkpoint inhibitors"). "This approach has already revolutionized the treatment of cancer," says Kurts. The University of Bonn is heavily involved in the development and clinical testing of such therapies, including as part of the center for integrated oncology (CIO), the cluster of excellence ImmunoSensation and the German-Australian research training group Bo&MeRanG.

---

De nombreuses tumeurs possèdent des mécanismes pour éviter la destruction par le système immunitaire. Par exemple, ils abusent des «freins» naturels du mécanisme de défense immunitaire, qui empêchent normalement une réponse immunitaire excessive. Des chercheurs de l'Université de Bonn ont maintenant pu enlever un de ces freins. L'étude, qui impliquait des collègues de Hambourg et de Würzburg, pourrait ouvrir la voie à des thérapies anticancéreuses plus efficaces. Il est publié dans la revue Cell Reports.

Les cellules T tueuses sont une arme puissante du système immunitaire. À la suite d'une infection virale, par exemple, ils pullulent en nombre et détruisent toutes les cellules du corps infectées. Leur pouvoir destructeur est également dirigé vers les cellules cancéreuses - au moins en principe. De nombreuses tumeurs ont en effet développé des mécanismes leur permettant de déjouer cette arme défensive. Pour ce faire, elles abusent des soi-disant cellules T régulatrices, par exemple. Elles font également partie du système immunitaire, mais remplissent une fonction inverse: ils suppriment la réponse immunitaire et empêchent ainsi les cellules T tueuses d'attaquer les tissus sains dans le corps.

Les tumeurs exploitent cela en prétendant appartenir au propre tissu du corps. Ils peuvent ainsi être protégés dans une certaine mesure par les cellules T régulatrices. "Nous avons maintenant trouvé un moyen de tuer les lymphocytes T régulateurs", explique Christoph Heuser, candidat au doctorat à l'Institut d'immunologie expérimentale de l'Université de Bonn. "Nous avons ainsi pu augmenter significativement l'impact des lymphocytes T tueurs."

L'étude porte sur une protéine produite naturellement dans le corps appelée IKKβ, connue depuis longtemps pour promouvoir l'activation des cellules immunitaires. Elle est donc considéré comme un immunostimulant. "Nous avons maintenant bloqué IKKβ dans un tube à essai avec l'aide d'un ingrédient pharmaceutique", explique le Dr Janine Gotot, collègue de Heuser. «Les cellules T régulatrices sont mortes par la suite, mais les lymphocytes T tueurs ont survécu et ont même gagné en impact parce qu'ils n'étaient plus inhibés par les lymphocytes T régulateurs».

Les chercheurs ont ensuite testé en utilisant des souris atteintes d'un cancer de la si l'inhibiteur IKKß pouvait convenir au traitement de la tumeur. Ce cancer est aujourd'hui traité par la vaccination et par des immunothérapies, mais ces mesures sont souvent insuffisantes. Cependant, les chercheurs ont traité les rongeurs avec l'inhibiteur IKKß peu de temps après la vaccination. Après environ deux semaines de traitement, le nombre de lymphocytes T régulateurs a diminué de moitié. La réponse des cellules T tueuses à la tumeur était proportionnellement plus forte. La croissance du cancer a été retardée de manière significative et les animaux ont survécu plus longtemps.

Thérapie combinée contre les tumeurs

"Néanmoins, la guérison complète ne peut pas être obtenue uniquement en inhibant IKKß", a relativisé le professeur Christian Kurts, directeur de l'Institut d'immunologie expérimentale de l'Université de Bonn. "En combinant avec d'autres ingrédients pharmaceutiques actifs immunologiques, il peut, cependant, être possible de stimuler le système immunitaire pour lutter plus efficacement contre le cancer."

Les cellules T régulatrices ne sont en fait qu'un élément parmi d'autres avec lesquels le corps garde ses cellules immunitaires en échec. Les experts appellent également ces mécanismes de freinage des «points de contrôle immunologiques». Ces dernières années, les chercheurs ont réussi à libérer ces freins en utilisant des substances inhibitrices appropriées (les «inhibiteurs de point de contrôle»). "Cette approche a déjà révolutionné le traitement du cancer", explique Kurts. L'Université de Bonn est fortement impliquée dans le développement et les essais cliniques de ces thérapies, notamment dans le cadre du centre d'oncologie intégrée (CIO), du pôle d'excellence ImmunoSensation et du groupe de formation en recherche germano-australien Bo & MeRanG.

In an expanded, three-year clinical trial of 86 patients with colorectal and 11 other kinds of cancer that have so-called 'mismatch repair' genetic defects, scientists at Johns Hopkins Medicine and its Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy have found that half of the patients respond to an immunotherapy drug called pembrolizumab (Keytruda). In a report on the findings, which led the U.S. Food and Drug Administration to approve expanded use of pembrolizumab for patients, the researchers also say they found evidence that the immune responses closely aligned with mutations found in their cancers. The report is published online in the June 8 issue of the journal Science.

"Our study results may lead to a new standard-of-care that includes mismatch repair deficiency testing to help identify a wider group of patients who have failed other therapies but may benefit from immunotherapy drugs." says Dung Le, M.D., oncologist at the Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel Institute, who led the clinical trial.

Mismatch repair (MMR) defects are part of a system that helps cells recognize and correct mistakes during DNA replication. For more than two decades, defective MMR genes have been linked to inherited and non-inherited (or sporadic) forms of colon cancer and used as biomarkers for diagnostic screening and chemotherapy treatment planning.

For the current Johns Hopkins study, designed and led by Le and Luis Diaz, M.D., who recently moved to the Memorial Sloan Kettering Cancer Center from Johns Hopkins, 86 adult men and women with 12 cancer types were recruited to the clinical trial at six U.S. hospitals, including The Johns Hopkins Hospital. All tested positive for mismatch repair defects and had failed to respond to at least one prior therapy. They received pembrolizumab intravenously every two weeks for up to two years. Johns Hopkins biostatistician Hao Wang, Ph.D., used a so-called "basket design" for the clinical trial to enroll MMR-deficient patients with multiple types of cancer into a single trial.

After a median follow-up of 12.5 months, imaging scans showed that tumors shrunk by at least 30 percent in 46 of the 86 patients (53 percent). Tumors completely disappeared in 18 of the 46.

In all, 66 of 86 (77 percent) had at least some degree of disease control, including those who had partial responses, meaning their cancers shrunk by at least 30 percent in diameter, and complete responses, meaning no radiologic evidence of the tumor. This also included those whose tumors did not grow, but remained stable. At one year after the start of therapy, 65 of the 86 patients (76 percent) were alive, and 55 of the 86 (64 percent) were alive at two years.

Five of 20 patients (two with colon cancer, two with pancreatic cancer and one with small bowel cancer), who were listed as having progressive disease, initially responded to pembrolizumab, but their cancers often regrew in areas such as the brain or bone. Three were treated additionally with surgery or radiation and continued treatment with pembrolizumab. All five remained alive at the time of the data cutoff.

Twenty-one of 40 patients with colorectal cancer (52 percent) and 25 of 46 patients with cancers (54 percent) in other organs, such as pancreas, ampullary, cholangiocarcinoma, gastric, endometrial, neuroendocrine, prostate, small intestine and unknown primary responded to the drug.

The most common side effects of the immunotherapy included fatigue, skin inflammation, joint pain and thyroid dysfunction.

At the time of the data cutoff of this report, 18 patients were taken off therapy after two years of treatment. Eleven patients have been off of immunotherapy for a median of 8.3 months, and none have shown evidence of a cancer recurrence. The remaining patients had some residual disease, were taken off therapy at two years (some because of side effects) and after an average of 7.6 months, none of these patients has had evidence of disease progression.

The median point of survival without disease progression and overall survival has not yet been reached. However, the scientists estimate that disease-free survival at one and two years is 64 percent and 53 percent, respectively. Without immunotherapy, patients with advanced, treatment-refractory cancers can expect to live less than six months.

"We still do not understand why only half of the patients in the study responded and half did not," says Drew Pardoll, M.D., Ph.D., director of the Johns Hopkins Bloomberg~Kimmel Institute and a co-author of the report. "But in testing for MMR deficiency, we essentially married genetic biomarkers with an immunotherapy drug to find patients we thought would be more likely to respond to this increasingly-used drug, and we believe it's a terrific example of the future of precision immunotherapy."

He added, "the hope is that other immunotherapy drugs can be aligned with genetic factors to further increase success."

Pembrolizumab and other immunotherapy drugs can cost $100,000 or more per year, fueling the need to identify patients who are likely to respond to the drug. Tests for defects in mismatch repair range in cost $300 -- $600.

The researchers also performed biopsies on residual tumors in 20 patients. In 12, they found no cancer cells, only inflamed cells, fibrotic tissue and mucus. These patients were more likely to survive longer without progression of their cancer (25.9 months) compared with the other eight who had residual cancer cells in their biopsies (2.9 months). However, there was no difference in overall survival between these two groups.

Using gene sequencing and methods to stimulate T-cells, immunologists, led by co-author Kellie Smith, Ph.D., of the Bloomberg~Kimmel Institute, tracked T-cells in the tumor and circulating blood that could recognize the biochemical signatures of mutations in their cancers. In three patients, they found these cells rapidly increased in the circulating blood after immunotherapy was administered, peaking at one to two months later, often prior to detecting tumor regression via CT scans.

These MMR defects were first identified in 1993 by Bert Vogelstein, M.D., and fellow scientists at Johns Hopkins and other institutions. The mutations disable cells' ability to repair errors in the DNA replication process, which triggers unchecked cellular growth, a hallmark of cancer.

Two decades later, an idea for the current clinical trial took root when Johns Hopkins experts discovered mismatch repair defects in a single patient with colon cancer who responded to immunotherapy while other patients with colon cancer did not.

"This was the eureka moment that led us to develop this clinical trial," says Vogelstein, who co-directs both the Ludwig Center at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and the Genetics Program of the Bloomberg~Kimmel Institute.

To estimate how many patients with cancer may be candidates for pembrolizumab based on their mismatch repair defects, the scientists sequenced 592 genes in 12,019 patients with 32 different tumor types. They estimate that mismatch repair defects occur in nearly 5 percent of patients with 11 types of cancer, including the endometrium, stomach, small intestine, colon and rectum, cervix, prostate, bile duct, liver, neuroendocrine system, non-epithelial ovary and uterine sarcomas. This translates to approximately 40,000 (8 percent) stage I-III cancers and 20,000 (4 percent) of all stage IV cancers.

---

Dans un essai clinique élargi de trois ans de 86 patients atteints de cancer colorectal et 11 autres types de cancer qui ont été appelés «cancers de défauts génétiques», les scientifiques ont constaté que la moitié des patients répondent à un médicament immunothérapeutique appelé pembrolizumab (Keytruda). Dans un rapport sur les résultats, qui a conduit la Food and Drug Administration des États-Unis à approuver l'utilisation élargie du pembrolizumab pour les patients, les chercheurs ont également déclaré avoir constaté que les réponses immunitaires étaient étroitement alignées sur les mutations trouvées dans leurs cancers. Le rapport est publié en ligne dans le numéro du 8 juin de la revue Science.

«Nos résultats d'étude peuvent conduire à une nouvelle norme de soins qui inclut des tests de déficience de réparation incompatibles pour aider à identifier un groupe plus large de patients qui ont échoué à d'autres thérapies mais qui peuvent bénéficier de médicaments contre l'immunothérapie». Dit Dung Le, M.D., oncologue à l'Institut Johns Hopkins Bloomberg ~ Kimmel, qui a dirigé l'essai clinique.

Les défauts de réparation incompatibles (MMR) font partie d'un système qui aide les cellules à reconnaître et à corriger les erreurs lors de la réplication de l'ADN. Pendant plus de deux décennies, les gènes MMR défectueux ont été liés à des formes héréditaires et non héréditaires (ou sporadiques) de cancer du et utilisés comme biomarqueurs pour le dépistage diagnostique et la planification du traitement chimiothérapeutique.

Pour l'étude actuelle de Johns Hopkins, conçue et dirigée par Le et Luis Diaz, MD, qui a récemment déménagé au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Johns Hopkins, 86 hommes et femmes adultes avec 12 types de cancer ont été recrutés à l'essai clinique à six US Hôpitaux, y compris l'Hôpital Johns Hopkins. Tous ont été testés positifs pour des défauts de réparations incorrectes et n'ont pas répondu à au moins un traitement antérieur. Ils ont reçu du pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les deux semaines pendant un maximum de deux ans. Le biostatisticien Johns Hopkins, Hao Wang, Ph.D., a utilisé un «design de groupe» pour l'essai clinique pour inscrire des patients déficients en MMR avec de multiples types de cancer en un seul essai.

Après un suivi médian de 12,5 mois, les analyses d'imagerie ont montré que les tumeurs ont diminué d'au moins 30% chez 46 des 86 patients (53%). Les tumeurs ont complètement disparu dans 18 des 46 personnes.

Au total, 66 sur 86 (77 pour cent) avaient au moins un certain degré de contrôle de la maladie, y compris ceux qui avaient des réponses partielles, ce qui signifie que leurs cancers ont diminué d'au moins 30 pour cent de diamètre, et des réponses complètes, ce qui signifie pas de preuve radiologique de la tumeur. Cela comprenait également ceux dont les tumeurs ne se sont pas développées, mais sont restés stables. Au bout d'un an après le début de la thérapie, 65 des 86 patients (76 pour cent) étaient vivants et 55 des 86 (64 pour cent) étaient vivants à deux ans.

Cinq des 20 patients (deux atteints de cancer du côlon, deux atteints de cancer du pancréas et un cancer de l'intestin grêle), qui ont été classés comme ayant une maladie progressive, ont initialement répondu au pembrolizumab, mais leurs cancers se sont souvent élevés dans des domaines tels que le cerveau ou l'os. Trois ont été traités en plus avec une intervention chirurgicale ou un rayonnement et un traitement continu avec du pembrolizumab. Tous les cinq sont restés vivants au moment de la coupure de données.

Vingt et un des 40 patients atteints de cancer colorectal (52 pour cent) et 25 des 46 patients atteints de cancers (54 pour cent) dans d'autres organes, comme le , l'ampullaire, le cholangiocarcinome, le gastrique, l'endomètre, la neuroendocrine, la , l'intestin grêle et le primaire inconnu ont répondu au médicament.

Les effets secondaires les plus courants de l'immunothérapie incluent la fatigue, l'inflammation de la peau, les douleurs articulaires et le dysfonctionnement de la thyroïde.

Au moment de la coupure de données de ce rapport, 18 patients ont été retirés de la thérapie après deux ans de traitement. Onze patients ont quitté l'immunothérapie pour une médiane de 8,3 mois, et aucun n'a montré de cas de récidive du cancer. Les patients restants avaient une maladie résiduelle, ont été enlevés du traitement à deux ans (certains à cause d'effets secondaires) et après une moyenne de 7,6 mois, aucun de ces patients n'a eu de preuve de progression de la maladie.

Le point médian de survie sans progression de la maladie et survie globale n'a pas encore été atteint. Cependant, les scientifiques estiment que la survie sans maladie à un ou deux ans est de 64 pour cent et 53 pour cent, respectivement. Sans immunothérapie, les patients atteints de cancer avancé et réfractaire peuvent s'attendre à vivre moins de six mois.

"Nous ne comprenons toujours pas pourquoi seulement la moitié des patients de l'étude ont répondu et la moitié ne l'ont pas fait", explique Drew Pardoll, MD, Ph.D., directeur de l'institut Johns Hopkins Bloomberg ~ Kimmel et co-auteur du rapport . "Mais, en testant la carence en RMO, nous nous sommes principalement mariés à des biomarqueurs génétiques avec un médicament immunothérapeutique pour trouver des patients que nous pensions être plus susceptibles de répondre à cette drole de plus en plus utilisée et nous croyons que c'est un excellent exemple de l'avenir de l'immunothérapie de précision".

Il a ajouté: "l'espoir est que d'autres médicaments contre l'immunothérapie peuvent être alignés sur les facteurs génétiques afin d'accroître encore les succès".

Le Pembrolizumab et d'autres médicaments d'immunothérapie peuvent  coûter 100 000 $ ou plus par année, alimentant la nécessité d'identifier les patients susceptibles de répondre au médicament. Les tests de défauts dans la gamme de réparations non correspondantes coûtent 300 $ - 600 $.

Les chercheurs ont également effectué des biopsies sur des tumeurs résiduelles chez 20 patients. En 12, ils n'ont trouvé aucune cellule cancéreuse, seules des cellules enflammées, des tissus fibrotiques et des mucus. Ces patients étaient plus susceptibles de survivre plus longtemps sans progression de leur cancer (25,9 mois) comparativement aux huit autres qui avaient des cellules cancéreuses résiduelles dans leurs biopsies (2,9 mois). Cependant, il n'y avait aucune différence dans la survie globale entre ces deux groupes.

En utilisant le séquençage des gènes et des méthodes pour stimuler les lymphocytes T, les immunologistes, dirigés par le co-auteur Kellie Smith, Ph.D., de Bloomberg ~ Kimmel Institute, ont suivi les lymphocytes T dans la tumeur et le sang circulant qui pourrait reconnaître les signatures biochimiques des mutations dans leurs cancers. Chez trois patients, ils ont constaté que ces cellules augmentaient rapidement dans le sang circulant après l'administration de l'immunothérapie, en pire au moins deux mois plus tard, souvent avant de détecter la régression tumorale par tomodensitométrie.

Ces défauts de MMR ont d'abord été identifiés en 1993 par Bert Vogelstein, M.D., et d'autres scientifiques de Johns Hopkins et d'autres institutions. Les mutations désactivent la capacité des cellules à réparer les erreurs dans le processus de réplication de l'ADN, ce qui déclenche une croissance cellulaire non contrôlée, une caractéristique du cancer.

Deux décennies plus tard, une idée de l'essai clinique actuel a pris racine lorsque les experts de Johns Hopkins ont découvert des défauts de réparation de concordance chez un seul patient avec un cancer du qui a répondu à l'immunothérapie alors que d'autres patients atteints de cancer du côlon ne l'ont pas fait.

"Ce fut le moment d'eureka qui nous a amené à développer cet essai clinique", explique Vogelstein, qui co-dirige le Centre Ludwig au Johnson Hopkins Kimmel Cancer Center et le Programme de génétique de l'Institut Bloomberg ~ Kimmel.

Pour estimer combien de patients atteints de cancer peuvent être candidats au pembrolizumab en fonction de leurs défauts de réparation incompatibles, les scientifiques ont séquencé 592 gènes chez 12 019 patients atteints de 32 types de tumeurs différents. Ils estiment que des défauts de réparation de concordance se produisent chez près de 5 pour cent des patients atteints de 11 types de cancer, y compris l'endomètre, l'estomac, l'intestin grêle, le côlon et le rectum, le col de l'utérus, la prostate, la voie biliaire, le , le système neuroendocrinien, l' non épithélial et les sarcomes utérins. Cela se traduit par environ 40 000 cancers de stade I-III (8%) et 20 000 (4%) de tous les cancers de stade IV.

Directly injecting a tumor with an agent that activates a natural, powerful tumor suppressor enhances the drug's capacity to attack the tumor both locally and where it spreads, scientists report in the journal Cancer Research.

Packaging that agent, nutlin-3a, with another that tricks the body into thinking its infected with a virus, can heighten the response in tumors with few immune cells already present, said Dr. Yan Cui, immunologist at the Georgia Cancer Center and professor in the Department of Biochemistry and Molecular Biology at the Medical College of Georgia at Augusta University.

Direct delivery also reduces toxic drug side effects including destruction of healthy blood and immune cells.

"It's not a matter of not having drugs, it's a matter of how we can better utilize the drugs," said Cui, the study's corresponding author.

The gene p53, which is quiescent when we are healthy, is called a gatekeeper and caretaker because of its critical protective role when our bodies are challenged, Cui said. Gene levels increase in response to stressors such as DNA damage, which can occur from environmental exposures like ultraviolet rays from the sun, reactive oxygen species that can pile up as our cells use oxygen or even from cancer treatments like chemotherapy.

"A level increase is an indication that something is not right," Cui said.

Increased levels mean cells under stress stop excessive proliferation -- a cancer hallmark -- and either finish repairing their DNA damage or die, through a natural process called apoptosis.

"That is why p53 is so important," Cui said. "If it's not functional, you can imagine, we accumulate errors in cells and that is why we develop cancer."

But as with many natural functions, cancer can alter p53 for its own purposes. In fact, about half of cancers have normal p53 and half have an altered version that actually supports them.

If p53 can't help correct or eliminate stressed cells, the gene itself can change so it instead starts promoting the chronic inflammation that fuels cancer. Rather than correcting or killing cells, altered p53 also helps cancer evade the immune attack.

Nutlin-3a, which Cui used in the studies in models of lymphoma and melanoma, works to activate more of the normal p53 by suppressing a natural p53 inhibitor that is overexpressed in many tumors.

But early experience in clinical trials have been disappointing, Cui said. Also, given systemically, as many cancer therapies currently are, it can have toxic results like suppressing the bone marrow so patients can become anemic or worse as well as killing potentially helpful immune cells. "There is no selection," Cui said, of impacted cells.

With the study, the scientists instead injected nutlin-3a directly into the tumor. They watched as p53 was activated and immune cells began moving into the area. They also watched the immune cells, now educated on what to attack, move out of the primary tumor site to other areas in the body where tumor cells had traveled. Tumor spread, or metastasis, is a primary reason cancer is lethal.

"You use this to create a pocket of immune activation," she said of direct injection. "You bring the immune activators in, they clean up the (cancer) cells and that activates T cells, which are really the soldiers that will go out and kill additional tumors. We can see the tumor shrink in the mice."

Another part of their strategy was to ensure sufficient numbers of immune cells for the attack. The lymphoma model seemed to have sufficient immune cells already inside the tumor, but their measures indicated low levels in the melanoma model. So they also gave poly-IC, a synthetic version of double-stranded RNA, which the body associates with a viral infection and sends immune cells in to respond.

Colleague and study co-author Dr. Esteban Celis has shown how poly-IC can improve the effectiveness of therapeutic cancer vaccines and how even poly-IC given independently can produce a vigorous T cell response. The addition of poly-IC significantly strengthened the attack and tumor control, the scientists write.

Next steps include adding to their mix drugs that can restore normal p53 in tumors with already altered versions, a move they hope will further broaden the future therapeutic potential of their approach.

---

L'injection directe d'une tumeur avec un agent qui active un suppresseur de tumeur naturel et puissant améliore la capacité du médicament à attaquer la tumeur à la fois localement et où elle se répand, selon ce que les scientifiques rapportent dans la revue Cancer Research.

L'emballage de cet agent, nutlin-3a, avec un autre qui empêche le corps de penser qu'il est infecté par un virus, peut augmenter la réponse chez les tumeurs avec peu de cellules immunitaires déjà présentes, a déclaré le Dr Yan Cui, immunologue au Georgia Cancer Center et professeur à Le Département de biochimie et de biologie moléculaire au Medical College of Georgia de l'Université d'Augusta.

La livraison directe réduit également les effets secondaires des médicaments toxiques, y compris la destruction de sang sain et de cellules immunitaires.

"Il ne s'agit pas de ne pas avoir de médicaments, c'est une question sur la façon dont nous pouvons mieux utiliser les médicaments", a déclaré Cui, auteur correspondant de l'étude.

Le gène p53, qui se désintègre lorsque nous sommes en bonne santé, est appellé le portier ou le gardien en raison de son rôle protecteur critique lorsque nos corps sont attaqués, a déclaré Cui. Les niveaux de gènes augmentent en réponse aux facteurs de stress tels que les dommages causés par l'ADN, qui peuvent résulter d'expositions environnementales comme les rayons ultraviolets du soleil, d'espèces réactives d'oxygène qui peuvent s'accumuler car nos cellules utilisent de l'oxygène ou même de traitements anticancéreux comme la chimiothérapie.

"Une augmentation de niveau est une indication que quelque chose n'est pas correct", a déclaré Cui.

L'augmentation des niveaux signifie que les cellules sous tension empêchent une prolifération excessive - une marque de cancer - et soit finissent de réparer leurs dommages à l'ADN ou mourir, grâce à un processus naturel appelé apoptose.

"C'est pourquoi p53 est si important", a déclaré Cui. "Si ce n'est pas fonctionnel, vous pouvez imaginer, nous accumulons des erreurs dans les cellules et c'est pourquoi nous développons le cancer".

Mais comme pour beaucoup de fonctions naturelles, le cancer peut modifier p53 pour ses propres besoins. En fait, environ la moitié des cancers ont un p53 normal et la moitié ont une version modifiée qui les supporte.

Si p53 ne peut pas aider à corriger ou à éliminer les cellules stressées, le gène lui-même peut changer afin de commencer à promouvoir l'inflammation chronique qui alimente le cancer. Plutôt que de corriger ou de tuer des cellules, la p53 altérée aide également le cancer à échapper à l'attaque immunitaire.

Nutlin-3a, que Cui a utilisé dans les études sur les modèles de lymphome et de mélanome , permet d'activer plus de p53 normal en supprimant un inhibiteur naturel de p53 surexprimé dans de nombreuses tumeurs.

Mais l'expérience initiale dans les essais cliniques a été décevante, a déclaré Cui. Aussi, étant donné systémiquement, comme tant de thérapies contre le cancer le sont actuellement, il peut avoir des résultats toxiques comme la suppression de la moelle osseuse ainsi les patients deveniennent anémiques ou pires cela tue des cellules immunitaires potentiellement utiles. "Il n'y a pas de sélection de faite", a déclaré Cui, sur les cellules touchées.

Avec l'étude, les scientifiques ont plutôt injecté Nutlin-3a directement dans la tumeur. Ils ont observé que p53 était activé et les cellules immunitaires ont commencé à se déplacer dans la région. Ils ont également regardé les cellules immunitaires, maintenant éduquées sur ce qu'il faut attaquer, sortir du site de la tumeur primaire vers d'autres zones dans le corps où les cellules tumorales avaient voyagé. La propagation tumorale, ou la métastase, est une raison principale pour laquelle le cancer est mortel.

"Vous l'utilisez pour créer une poche d'activation immunitaire", a-t-elle déclaré sur l'injection directe. "Vous amenez les activateurs immunitaires, ils nettoient les cellules (cancéreuses) et activent les cellules T, qui sont vraiment les soldats qui vont sortir et tuer des tumeurs supplémentaires. On peut voir la tumeur diminuer chez les souris".

Une autre partie de leur stratégie était d'assurer un nombre suffisant de cellules immunitaires pour l'attaque. Le modèle de lymphome semblait avoir suffisamment de cellules immunitaires déjà dans la tumeur, mais leurs mesures indiquaient des niveaux faibles dans le modèle du mélanome. Ils ont également donné Poly-IC, une version synthétique de l'ARN bicaténaire, que le corps associe à une infection virale et envoie des cellules immunitaires pour répondre.

Colleague et coauteur d'étude Dr. Esteban Celis a montré comment Poly-IC peut améliorer l'efficacité des vaccins thérapeutiques contre le cancer et comment même poly-IC donné indépendamment peut produire une réponse de cellules T vigoureuses. L'ajout de poly-IC a considérablement renforcé l'attaque et le contrôle des tumeurs, écrivent les scientifiques.

Les étapes suivantes incluent l'ajout à leurs médicaments combinés qui peuvent restaurer la p53 à l'état normale dans les tumeurs avec des versions déjà modifiées, un mouvement qu'ils espèrent élargira encore le potentiel thérapeutique futur de leur approche.

Un nouveau protocole anti-cancer vient d'entrer en phase d'essai clinique expérimental chez l'homme à Lyon, au Centre Léon Bérard. 50 patients vont expérimenter ce traitement innovant qui résulte de longues recherches. Il y a 20 ans, Patrick Mehlen, responsable de la recherche à Léon Bérard faisait une découverte majeure : un récepteur qui ne reçoit aucun message n’est pas forcément silencieux et inactif.

Certaines serrures sont capables de fonctionner sans clé. Nommées « récepteurs à dépendance », elles enclenchent la mort cellulaire programmée, ou apoptose, en l’absence de message. Ces recherches montraient que certaines cellules cancéreuses sont capables de résister à l’apoptose et se multiplient hors du contrôle de leur environnement. Une aptitude née de la capacité à produire toutes seules les clés de leurs récepteurs à dépendance.

Patrick Mehlen proposa alors d’induire la mort des cellules tumorales en bloquant l’interaction entre le messager netrin-1, impliqué dans 70 % des cancers du sein métastatiques, et son récepteur à dépendance. Les recherches menées au sein même du centre Léon Bérard de Lyon depuis 8 ans ont permis de montrer l'efficacité de ce traitement sur certains types de cancer chez la souris. La question est de savoir si les résultats encourageants observés ici peuvent être transposés à l'homme.

La stratégie retenue est de tromper les cellules cancéreuses qui, contrairement aux cellules saines, se perpétuent et prolifèrent. Une molécule a donc été développée pour reprogrammer les cellules malignes et pour faire en sorte qu'elles s'auto-détruisent. Patrick Mehlen explique que la cible qui est visée par ce protocole concerne de nombreux cancers humains : 2/3 des cancers du et de l' chez la femme, la moitié des cancers du mais aussi les cancers du dont le pronostic est généralement très réservé.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flas

Genetic mutations that cause cancer also weaken cancer cells, creating an opportunity for researchers to develop drugs that will selectively kill them, while sparing normal cells. This concept is called "synthetic lethality" because the drug is only lethal to mutated (synthetic) cells. Researchers at UC San Diego School of Medicine and Jacobs School of Engineering developed a new method to search for synthetic-lethal gene combinations.

The technique, published March 20 in Nature Methods, uncovered 120 new opportunities for cancer drug development.

"The ovarian cancer drug olaparib works by synthetic lethality -- it inhibits a gene that, when a BRCA gene is also mutated, kills just those cancer cells," said John Paul Shen, MD, clinical instructor and postdoctoral fellow at UC San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center. "Many other cancers could likely be treated this way as well, but we don't yet know which gene mutation combinations will be synthetic-lethal." Shen was co-first author of the study, along with Dongxin Zhao, PhD, postdoctoral fellow at UC San Diego Jacobs School of Engineering, and Roman Sasik, PhD, computational biologist in the UC San Diego School of Medicine.

To overcome this limitation, the team developed a new method that uses the gene editing technique CRISPR/Cas9 to simultaneously test for thousands of synthetic-lethal interactions. CRISPR/Cas9 works like this: researchers design a "guide" RNA to match the sequence of a specific target gene in a cell. The RNA guides the Cas9 enzyme to the desired spot, where it cuts the DNA. The cell can repair the DNA break, but it does so imprecisely, thereby inactivating the gene.

In this study, the researchers designed a CRISPR/Cas9 system with two guide RNAs: 1) one that targets a tumor suppressor gene that is commonly mutated in cancer and 2) one that targets a gene that could also be disrupted by a cancer drug. They deployed this system against 73 genes in three laboratory cell lines -- human cervical cancer, lung cancer and embryonic kidney cells -- for a total of 150,000 gene combinations. Then they measured cell growth and death.

The approach revealed more than 120 new synthetic-lethal interactions.

"Identifying underlying genetic interactions in this way can reveal important functional relationships between genes, such as contributions to the same protein complex or pathway," co-senior author Trey Ideker, PhD, professor in the UC San Diego School of Medicine, founder of the UC San Diego Center for Computational Biology and Bioinformatics and co-director of the Cancer Cell Map Initiative. "This in turn can impact both our fundamental understanding of biological systems, as well as therapeutics development."

Many of the gene interactions the team identified were synthetic-lethal in just one of the three cell lines tested. This means that synthetic-lethal interactions may be different in different types of cancer. The researchers said this will be an important consideration for future drug development.

"Moving forward, we intend to further refine our technology platform and make it more robust," said co-senior author Prashant Mali, PhD, assistant professor in the Jacobs School of Engineering at UC San Diego. "And we are scaling our cancer genetic networks maps so we can systematically identify new combination therapies."

---

Les mutations génétiques qui causent le cancer affaiblissent également les cellules cancéreuses, créant ainsi une opportunité pour les chercheurs de développer des médicaments qui les tueront de manière sélective tout en épargnant les cellules normales. Ce concept est appelé «létalité synthétique» parce que le médicament n'est létale que pour les cellules mutées (synthétiques). Des chercheurs de l'École de médecine de l'UC San Diego et de l'École de génie Jacobs ont mis au point une nouvelle méthode pour rechercher des combinaisons de gènes synthétiques et mortels.

La technique, publiée le 20 mars dans Nature Methods, a révélé 120 nouvelles opportunités pour le développement de médicaments contre le cancer.

«Le médicament contre le cancer de l'ovaire olaparib fonctionne par létalité synthétique - il inhibe un gène qui, quand un gène BRCA est également muté, tue seulement les cellules cancéreuses», a déclaré John Paul Shen, MD, instructeur clinique et postdoctoral fellow à UC San Diego School De la médecine et Moores Cancer Center. "Beaucoup d'autres cancers pourraient probablement être traités de cette façon ainsi, mais nous ne savons pas encore quelles combinaisons de mutation génétique sera synthétique-létale." Shen a été co-premier auteur de l'étude, avec Dongxin Zhao, Ph.D., stagiaire postdoctoral à UC San Diego Jacobs School of Engineering, et Roman Sasik, PhD, biologiste informatique à l'UC San Diego School of Medicine.

Pour surmonter cette limitation, l'équipe a développé une nouvelle méthode qui utilise la technique d'édition de gène CRISPR / Cas9 pour tester simultanément des milliers d'interactions synthétiques-létales. CRISPR / Cas9 fonctionne de la manière suivante: les chercheurs conçoivent un ARN «guide» pour correspondre à la séquence d'un gène cible spécifique dans une cellule. L'ARN guide l'enzyme Cas9 vers le point souhaité, où il coupe l'ADN. La cellule peut réparer la rupture de l'ADN, mais elle le fait de manière imprécise, inactivant ainsi le gène.

Dans cette étude, les chercheurs ont conçu un système CRISPR / Cas9 avec deux ARN guides: 1) celui qui cible un gène suppresseur de tumeur qui est généralement muté dans le cancer et 2) celui qui cible un gène qui pourrait également être perturbé par un médicament contre le cancer. Ils ont déployé ce système contre 73 gènes dans trois lignées cellulaires de laboratoire - le cancer du col de l'utérus humain, le cancer du poumon et les cellules embryonnaires de rein - pour un total de 150 000 combinaisons de gènes. Ensuite, ils mesuraient la croissance cellulaire et la mort.

L'approche a révélé plus de 120 nouvelles interactions synthétiques-létales.

«Identifier les interactions génétiques sous-jacentes de cette façon peut révéler des relations fonctionnelles importantes entre les gènes, comme les contributions au même complexe ou voie protéique», a déclaré Trey Ideker, Ph. D., professeur à l'École de médecine de l'UC de San Diego, UC San Diego Centre de biologie computationnelle et de bioinformatique et co-directeur de l'Initiative de carte de cellules cancéreuses. "Cela à son tour peut avoir un impact à la fois sur notre compréhension fondamentale des systèmes biologiques, ainsi que sur le développement thérapeutique."

La plupart des interactions génétiques identifiées par l'équipe étaient synthétiques et létales dans une seule des trois lignées cellulaires testées. Cela signifie que les interactions synthétiques-létales peuvent être différentes dans différents types de cancer. Les chercheurs ont déclaré que ce sera une considération importante pour le développement futur de médicaments.

«Dans l'avenir, nous avons l'intention d'affiner notre plate-forme technologique et de la rendre plus robuste», a déclaré Prashant Mali, Ph.D., co-auteur principal, professeur adjoint à l'École Jacobs de l'ingénierie à l'UC San Diego. «Et nous sommes à l'échelle de nos cartes de réseaux génétiques du cancer afin que nous puissions systématiquement identifier de nouvelles thérapies de combinaison."

The Universitat Jaume I (UJI), the Spanish Centre for Advanced Scientific Research (CSIC) and the University of Pavia (UP) have patented new compounds with potent anticancer activity in breast and colon tumor cell lines that have low toxicity in healthy cells, which can dramatically decrease side effects during chemotherapy treatment. In addition, new compounds may also inhibit the expression of oncogenes (genes predisposing to cancer) by blocking the generation of telomerase and other proteins related to tumor activity.

In the opinion of the Universitat Jaume I researcher Miguel Carda Usó, one of the most interesting aspects of the new compounds is the presence of parts of sugar in their chemical structure that "facilitate the entry into the cancer cells, allow reaching the chromosomes and preventing telomerase to confer immortality to these cells."

As explained by the UJI researcher Eva Falomir, responsible for biological analyses, "these compounds act against telomeres, structures of the chromosomes that are shortened in each cell division. When the shortening is very prolonged, the cell ages and dies. This is natural, but in cancer cells shortening does not occur because an enzyme, telomerase, prevents the shortening of telomeres: tumor cells do not age and become immortal, so it is so difficult to fight them."

This encouraging finding is part of the new therapeutic strategies in oncology aimed at boycotting the mechanisms that serve the tumor cells for their uncontrolled proliferation. The group of researchers from the CSIC Institute of Parasitology and Biomedicine, the UJI Group of Organic Synthesis and the UP Department of Chemistry have designed a series of small molecules or bonds that downregulate the expression of a variety of genes by joining the G-quadruplex (non-canonical DNA or RNA structures), thus causing inhibitory effects on aberrant cell growth.

As Carda explains, "before, antitumor treatments were very unspecific and caused side effects in other parts of the body not affected by the tumor. Treatments that are more specific are now being sought for each type of cancer, and these new compounds could be applied to personalized therapies that would lessen the side effects of oncological treatments." In this sense, the researcher Eva Falomir highlights as a direct consequence the selectivity of the new compounds towards tumor cells because "healthy cells, with less proportion of transport proteins, incorporate a small amount of anticancer compounds and are less affected."

The compounds designed may be the basis for the development of cancer drugs with high selectivity and low toxicity, because they have demonstrated a high efficiency to kill cancer cells, they have shown a low toxicity in non-tumor cells, and their synthesis is simple: it is achieved only in three reaction stages from accessible starting materials and with remarkable yields.

Another innovative aspect of these molecules is that they are directed to a new line of research of great potential, the G-quadruplex, considered as an emerging therapeutic target in oncology for its key role in DNA replication and translation. The technology is useful for the pharmaceutical industry, specifically for companies engaged in the development, manufacture and marketing of cancer treatments. At present, in vitro efficacy and toxicity studies have been performed with positive results, pending the initiation of clinical trials.

---

L'Universitat Jaume I (UJI), le Centre espagnol pour la recherche scientifique avancée (CSIC) et l'Université de Pavie (UP) ont breveté de nouveaux composés ayant une activité anticancéreuse puissante dans les lignées de cellules cancéreuses du et du qui ont une faible toxicité dans les cellules saines. On peut considérablement diminuer les effets secondaires pendant le traitement de chimiothérapie. En outre, de nouveaux composés peuvent également inhiber l'expression d'oncogenes (gènes prédisposant au cancer) en bloquant la génération de télomérase et d'autres protéines liées à l'activité tumorale.

Selon l'investigateur de l'Universitat Jaume I, Miguel Carda Usó, l'un des aspects les plus intéressants des nouveaux composés est la présence de parties de sucre dans leur structure chimique qui "facilitent l'entrée dans les cellules cancéreuses, permettent d'atteindre les chromosomes et de prévenir La télomérase pour conférer l'immortalité à ces cellules. "

Comme l'explique la chercheuse UJI Eva Falomir, responsable des analyses biologiques, «ces composés agissent contre les télomères, structures des chromosomes qui sont raccourcies dans chaque division cellulaire. Lorsque le raccourcissement est très prolongé, la cellule vieillit et meurt. C'est naturel, Mais dans les cellules cancéreuses le raccourcissement ne se produit pas parce qu'une enzyme, la télomérase, empêche le raccourcissement des télomères: les cellules tumorales ne vieillissent pas et devenir immortelles, il est donc très difficile de les combattre.

Cette découverte encourageante fait partie des nouvelles stratégies thérapeutiques en oncologie visant à contrer les mécanismes qui servent les cellules tumorales pour leur prolifération incontrôlée. Le groupe de chercheurs a conçu une série de petites molécules ou liaisons qui régularisent l'expression d'une variété de gènes en rejoignant le quadruplex G (des structures d'ADN ou d'ARN non canoniques), provoquant ainsi des effets inhibiteurs sur la croissance cellulaire aberrante.

Comme l'explique Carda, «avant, les traitements antitumoraux étaient très peu spécifiques et provoquaient des effets secondaires dans d'autres parties du corps non affectées par la tumeur. Des traitements plus spécifiques sont maintenant recherchés pour chaque type de cancer et ces nouveaux composés pourraient être appliqués à des thérapies personnalisées qui permettraient de réduire les effets secondaires des traitements oncologiques. " En ce sens, la chercheuse Eva Falomir met en évidence une conséquence directe de la sélectivité des nouveaux composés vis-à-vis des cellules tumorales, car «les cellules saines, avec moins de protéines de transport, incorporent une petite quantité de composés anticancéreux et sont moins affectées.

Les composés conçus peuvent être à la base du développement de médicaments anticancéreux à haute sélectivité et faible toxicité, car s'ils ont démontré une efficacité élevée pour tuer les cellules cancéreuses, ils ont montré une faible toxicité dans les cellules non tumorales et leur synthèse est simple: Elle n'est obtenue que dans trois étapes de réaction à partir de matériaux de départ accessibles et avec des rendements remarquables.

Un autre aspect novateur de ces molécules est qu'elles sont dirigés vers une nouvelle ligne de recherche de grand potentiel, le quadruplex G, considéré comme une cible thérapeutique émergente en oncologie pour son rôle clé dans la réplication et la traduction de l'ADN. La technologie est utile pour l'industrie pharmaceutique, en particulier pour les entreprises engagées dans le développement, la fabrication et la commercialisation de traitements contre le cancer. À l'heure actuelle, des études d'efficacité et de toxicité in vitro ont été réalisées avec des résultats positifs, en attendant le lancement d'essais cliniques.

Combattre le cancer, non pas avec un traitement de chimiothérapie et de radiothérapie, mais en utilisant le système immunitaire du patient : les chercheurs fondent de grands espoirs dans cette approche, qui porte le nom d'immunothérapie du cancer.

Trois grands groupes de scientifiques se font une chaude lutte dans le monde, chacun avec une approche différente. Deux d’entre eux se trouvent au Québec.

Citation :

L'immunothérapie est un champ à ce point prometteur que des spécialistes dans d'autres domaines, comme des chimistes, des biochimistes et des physiologistes, se sont mis à s'y intéresser de façon importante.
Dr Jean-Sébastien Delisle, hématologue, Hôpital Maisonneuve-Rosemont

Devant les virus et les bactéries, le système immunitaire remporte la majorité de ses combats. Mais contre le cancer, il échoue, car les cellules cancéreuses utilisent différents stratagèmes pour le déjouer.

Les cellules cancéreuses déjouent les lymphocytes T (un type de globules blancs, ces soldats du système immunitaire), notamment en déréglant leur système de freins et d’accélérateurs. Quand les accélérateurs du lymphocyte T s’activent, ce dernier passe à l’attaque et détruit la cellule. Une fois la cible maîtrisée, les freins prennent la relève et s’activent à leur tour. Le lymphocyte T cesse alors son offensive.

Mais lorsque le lymphocyte T se lie à la cellule tumorale, cette dernière se défend en activant les freins du lymphocyte. Ce dernier est alors désarmé. Les cellules cancéreuses ont le champ libre.

Dans ses laboratoires, le Dr Jean-Sébastien Delisle prépare la réplique.

« Il y a plusieurs types de cellules immunitaires qui peuvent s’attaquer aux infections ou au cancer. Le lymphocyte T est probablement le sous-type le plus important. Il coordonne les réponses immunitaires, a une capacité de mémoire, et il a été démontré, depuis plusieurs décennies, qu’il est l’architecte principal des réponses antivirales et antitumorales », explique le Dr Delisle, hématologue à l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont.

Pour guider les lymphocytes T vers les cellules cancéreuses du patient, il faut leur établir une cible. Et cette cible, ce sont les antigènes. Un antigène est en quelque sorte le profil de la cellule, une carte d’identité.

Une fois que les lymphocytes T connaissent la carte d'identité de leur ennemi, ils sont instantanément mobilisés pour éliminer les cellules porteuses de cette carte. Reste ensuite à sélectionner les meilleurs lymphocytes T, ceux dont la cellule cancéreuse du patient est incapable d'activer les freins. Les meilleurs combattants seront ensuite transfusés au patient.

Les cellules dendritiques

À l’Université McGill, Michel L. Tremblay s’intéresse quant à lui au cancer du . Pour ce spécialiste en oncologie, le soldat de prédilection n’est pas le lymphocyte T, mais plutôt la cellule dendritique, un acteur important du système immunitaire.

Véritable sentinelle, la cellule dendritique a comme mandat non pas d’attaquer, mais bien d’identifier le profil de l’ennemi pour ensuite le transmettre au lymphocyte T, qui, lui, se ruera sur la cible.

À l’international, on investit des milliards de dollars dans les différentes approches immunologiques. Elles produisent des résultats spectaculaires, mais chez un nombre restreint de patients, soit seulement de 20 % à 30 % d’entre eux.

Certaines approches induisent davantage d’effets secondaires. Les lymphocytes T activés deviennent parfois si puissants qu’ils déclenchent une réaction auto-immune, c'est-à-dire qu’ils s’attaquent aux tissus sains.

D’ailleurs, en novembre 2016, les autorités américaines ont mis fin abruptement à un essai clinique de phase 2 après que cinq patients eurent succombé à un œdème cérébral, signe d’une toxicité neurologique.

« Ça reflète surtout le fait qu’on comprend encore très, très mal les relations entre le système immunitaire et le cancer, bien humblement, dit le Dr Delisle. Le fait que dans certains cas, on puisse avoir des réponses quasi miraculeuses chez des patients réfractaires, alors que chez d’autres, aucune réponse, ça dépend probablement des facteurs qui sont en lien avec la tumeur elle-même. »

Peut-être que la tumeur apprend à déjouer le système immunitaire beaucoup mieux qu’on pensait.
Dr Jean-Sébastien Delisle, hématologue, Hôpital Maisonneuve-Rosemont

À ce jour, seuls les patients en phase terminale participent aux essais cliniques.

A study led by researchers from the Institute for Research in Biomedicine (IRB) affiliated to the Università della Svizzera italiana (USI), shows that L-arginine, an amino acid that is consumed through diet, can boost the activity of a particular type of immune cells, so called T cells. When the levels of L-arginine are increased the metabolism of these cells is re-organized and the cells survive longer and are more effective in fighting tumors. These findings are published in the scientific journal Cell and open up new ways to improve T cell therapies against cancer.

T cells play crucial roles in the immune defense against viruses, bacteria and cancer cells. A long sought-after goal of immunologists is to tailor the activity and effectiveness of T cells to modulate the immune response. To explore the possibility that the activity of T cells can be regulated by components of our diet, the researchers systematically analyzed fluctuations of metabolic pathways in T cells following activation. For this, Roger Geiger, a postdoctoral fellow in the laboratory of Antonio Lanzavecchia (IRB Bellinzona) teamed up with the research groups of Nicola Zamboni (ETH Zürich) and Matthias Mann (MPI Munich) that are specialized in mass spectrometry-based technologies for the analysis of hundreds of metabolites and thousands of proteins within a cell. Based on this high-resolution analysis, the arginine metabolism was identified as a potential point for therapeutic intervention. This possibility was tested in the laboratory of Federica Sallusto (IRB Bellinzona) and led to the discovery that orally administered L-arginine endowed T cells with a higher survival capacity and a better effectiveness against tumors. To understand the underlying molecular mechanism, the researchers collaborated with another team headed by Paola Picotti (ETH Zürich) that developed a method for the identification of proteins that interact with metabolites. Using this approach three proteins were identified that sense increased L-arginine levels and participate in the remodeling of T cells toward increased survival.

Comments from the researchers:

Roger Geiger, first and co-corresponding author of the paper says: "It is truly fascinating that a single metabolite can influence the properties of T cell in such a dramatic way."

Federica Sallusto, a senior co-author in the study says: "We obtained proof of principle that T cells with elevated L-arginine concentrations may function better in fighting against tumors. These finding may lead to improved cellular immunotherapies."

Antonio Lanzavecchia, director of the IRB and Professor at ETH Zürich says: "This study demonstrates how the global analysis of proteins and metabolites in immune cells can generate hypotheses that open up new ways to enhance the immune response."

---

Une étude menée par des chercheurs de l'Institut de recherche en biomédecine (IRB) affilié à l'Università della Svizzera italiana (USI), montre que L-arginine, un acide aminé qui est consommée par l'alimentation, peut stimuler l'activité d'un type particulier de les cellules immunitaires, appelées les cellules T. Lorsque les niveaux de L-arginine augmentent le métabolisme de ces cellules est réorganisé et les cellules survivent plus longtemps et sont plus efficaces dans la lutte contre les tumeurs. Ces résultats sont publiés dans la revue Cell scientifique et ouvrent de nouvelles façons d'améliorer les thérapies de cellules T contre le cancer.

Les cellules T jouent un rôle crucial dans la défense immunitaire contre les virus, les bactéries et les cellules cancéreuses. Un objectif à long recherché de immunologistes est d'adapter l'activité et l'efficacité des lymphocytes T pour moduler la réponse immunitaire. Pour explorer la possibilité que l'activité des cellules T puisse être régulée par des composants de notre régime alimentaire, les chercheurs ont analysé systématiquement les fluctuations des voies métaboliques dans les cellules T après l'activation. Pour cela, Roger Geiger, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Antonio Lanzavecchia (IRB Bellinzona) a fait équipe avec les groupes de recherche de Nicola Zamboni (ETH Zürich) et Matthias Mann (MPI Munich) qui sont spécialisés dans les technologies à base de spectrométrie de masse pour la l'analyse de centaines de métabolites et des milliers de protéines dans une cellule. Sur la base de cette analyse à haute résolution, le métabolisme de l'arginine a été identifié comme un point de potentiel pour une intervention thérapeutique. Cette possibilité a été testé dans le laboratoire de Federica Sallusto (IRB Bellinzona) et a conduit à la découverte que L-arginine administré par voie orale donne aux cellules T une capacité de survie plus élevé et une meilleure efficacité contre les tumeurs. Pour comprendre le mécanisme moléculaire sous-jacent, les chercheurs ont collaboré avec une autre équipe dirigée par Paola Picotti (ETH Zürich) qui a développé une méthode pour l'identification des protéines qui interagissent avec les métabolites. En utilisant cette approche trois protéines ont été identifiées dans ce sens d'augmenter les niveaux de L-arginine et de participer à la rénovation des cellules T vers une survie accrue.

Commentaires des chercheurs:

Roger Geiger, d'abord et co-auteur correspondant de l'article dit: "Il est vraiment fascinant qu'un seul métabolite puisse influencer les propriétés des cellules T de façon dramatique."

Federica Sallusto, un co-auteur principal de l'étude dit: «Nous avons obtenu la preuve de principe que les cellules T avec des concentrations de L-arginine élevées peuvent mieux fonctionner dans la lutte contre les tumeurs Ces conclusions peuvent conduire à des immunothérapies cellulaires améliorées.».

Antonio Lanzavecchia, directeur de la CISR et professeur à l'ETH Zürich dit: «Cette étude montre comment l'analyse globale des protéines et des métabolites dans les cellules immunitaires peut générer des hypothèses qui ouvrent de nouvelles façons d'améliorer la réponse immunitaire."

Arginine deprivation has become a new cancer treatment paradigm and has exploited for treatment of various cancers. Arginine is an essential amino acid for the growth of cancer cells. Deprivation of arginine induces cancer cells death but it is generally well tolerated in normal cells. The successful use of Arginine Deiminase (ADI) to treat argininosuccinate synthetase (ASS)-deficient tumors has opened up new possibilities for targeted therapy. Nevertheless, many ASSpositive cancers are resistance to ADI.

By rational drug design, researchers at The Hong Kong Polytechnic University (PolyU) have developed a thermostable arginase (BCA-PEG20) to treat both ADI-sensitive and ADI-resistant cancers. BCA-PEG20 has demonstrated to have antitumor activities both in vitro and in vivo in lung cancer, liver cancer, colorectal cancer, gastric cancer, cervical cancer and other tumors. As a novel multipotent anti-cancer drug, BCA-PEG20 is able to work as a single agent and combine with other chemotherapeutic agents to enhance treatment effect.


---


la privation Arginine est devenu un nouveau paradigme de traitement du cancer et a été exploité pour le traitement de divers cancers. L'arginine est un acide aminé essentiel pour la croissance des cellules cancéreuses. La privation de l'arginine induit la mort des cellules cancéreuses, mais il est généralement bien toléré dans les cellules normales. L'utilisation réussie de Arginine désiminase (ADI) pour traiter les tumeurs déficientes en argininosuccinate synthétase (ASS) a ouvert de nouvelles possibilités pour la thérapie ciblée. Néanmoins, de nombreux cancers ASS-positif font la résistance à ADI.

Par conception rationnelle de médicaments, les chercheurs de l'Université polytechnique de Hong Kong (PolyU) ont développé une arginase thermostable (BCA-PEG20) pour traiter les cancers à la fois ADI-sensibles et ADI-résistantes. BCA-PEG20 a démontré que les activités antitumorales in vitro et in vivo dans le cancer du , le cancer du , le cancer du , le cancer gastrique, le cancer du col de l'utérus et d'autres tumeurs. Comme un nouveau médicament anti-cancer, BCA-PEG20 est capable de travailler en tant qu'agent unique et de se combiner avec d'autres agents chimiothérapeutiques pour améliorer l'effet du traitement.

Voir aussi plus bas pour ce qui est de l'arginine article du 18 décembre 2015

Cancer treatments that mobilize the body's immune system to fight the disease have generated a lot of excitement in the past few years. One form of immunotherapy called checkpoint blockade is especially promising. But while checkpoint blockade has had some striking successes, the therapy has almost no effect on some of the most lethal kinds of tumors.

Now a group of scientists from the University of Chicago has developed an ingenious way to spur checkpoint blockade into more potent action. The therapy, reported in the Aug. 17 issue of Nature Communications, offers the hope of an effective treatment for intractable metastatic cancers including those of the colon and lung.

"Everybody out there working in the cancer space is trying to figure out ways to enhance checkpoint blockade immunotherapy," said Wenbin Lin, James Franck Professor in Chemistry at UChicago and one of the scientists who conceived the new therapy. "In this work, we were able to achieve that."

The method requires a complex interplay of immune-stimulating nanoparticles comprised of light-sensitive agents and standard chemotherapeutic drugs, both acting together to fortify the checkpoint blockade.

Bolstering immunity

Checkpoint blockade therapy works by interfering with cancer's ability to turn off the body's immune reaction. When cancer cells first develop, the body is able to recognize them as foreign, triggering T-cells to attack and eliminate them. But as malignant cells multiply and form tumors, they release biochemical signals that suppress the immune system and the T-cells no longer function properly.

Checkpoint blockade therapy obstructs those signals, makes T-cells see the cancer cells as invaders again, and allows the immune system to do its job. The problem, said Lin, is that if a tumor has been growing for years there are no longer any T-cells inside it to activate, so the therapy fails.

"So what we're trying to do is to come up with ways to recruit T-cells to the tumor," he said. "And if you have a way to make the T-cells recognize cancer cells, the T-cell will be able to go in there and kill the cancer cells."

The treatment Lin and collaborators invented is a drug cocktail contained in a nanoparticle. The nanoparticles assemble themselves from zinc and a drug called oxaliplatin, which is widely used against advanced-stage metastatic colon cancer. A photosensitizing agent called pyrolipid forms the outer layer. When light is shined on the pyrolipid it generates molecules that can kill cancer. It also activates T-cells that can recognize cancer cells, so the nanoparticles pack a triple punch.

Used in concert, the nanoparticles and a checkpoint blockade agent were able to eliminate tumors in a mouse, even when the tumors were widely separated and one of them had received no treatment. The scientists injected a checkpoint blockade drug into the abdomen of a mouse that had two tumors growing at different places on its body, and then injected the nanoparticles into the mouse's tail vein. They shined light onto one of the tumors to activate the pyrolipid. The other tumor was left untreated.

The irradiated tumor disappeared, as would be expected. But, remarkably, the distant, untreated tumor disappeared as well. No irradiation with light meant no T-cells were activated in the second tumor, "so we should not expect that tumor to disappear," Lin said. "But we believe that this combination is able to activate the immune system to generate the T-cells that will recognize the cancer cells. Then they go around the body and kill the cancer cells in the distant site that has not been irradiated with the light."

Traveling T-cells

This ability to activate T-cells in one place and have them travel to disease sites elsewhere in the body could be a powerful tool for treating cancer. Most people who die of cancer do not die from their primary tumor; they die from metastatic disease. When patients have surgery, surgeons don't know if there are other, smaller lesions elsewhere in the body.

"You cannot treat them because you don't know where to look for them," Lin said. "If you activate immune cells, they can home in to cancer cells selectively. So you have a better chance of getting rid of these small metastatic tumors throughout the body."

Lin and colleagues have started a company to develop the new therapy and have raised initial funding for clinical trials.

"These findings open up new opportunities for using nanoparticles as a platform for combination therapies," said Yu-Ying He, an associate professor of medicine and dermatology at UChicago who is familiar with the work. "If the mouse models are indicative of human disease, the combination therapy can increase the proportion of patients who respond to therapy without additional adverse side effects and can improve the quality of life for cancer patients."


---

Les traitements du cancer qui mobilisent le système immunitaire du corps pour lutter contre la maladie ont généré beaucoup d'excitation au cours des dernières années. Une forme d'immunothérapie appelé blocus de point de contrôle est particulièrement prometteuse. Mais alors que le blocus checkpoint a eu quelques succès marquants, la thérapie n'a presque aucun effet sur certains des types de tumeurs les plus meurtriers .

Maintenant, un groupe de scientifiques de l'Université de Chicago a développé un moyen ingénieux pour stimuler le blocus de point de contrôle dans l'action plus puissante. La thérapie, rapporté dans le numéro 17 août de Nature Communications, offre l'espoir d'un traitement efficace pour les cancers métastatiques réfractaires, y compris ceux du et du .

"Tout le monde qui travaille contre le cancer essaie de trouver des façons d'améliorer l'immuno-thérapie du blocage de checkpoint », a déclaré Wenbin Lin, James Franck Professeur en chimie à l'université de Chicago et l'un des scientifiques qui ont conçu la nouvelle thérapie. «Dans ce travail, nous avons pu atteindre cet objectif."

La méthode nécessite une interaction complexe de nanoparticules immunostimulantes comprenant des agents sensibles à la lumière et des médicaments chimiothérapeutiques standard, les deux agissant ensemble pour renforcer le blocage du checkpoint.

L'immunité renforcée

La thérapie de blocage de Checkpoint agit en interférant avec la capacité de cancer pour désactiver la réaction immunitaire du corps. Lorsque les cellules cancéreuses se développent d'abord, le corps est capable de les reconnaître comme étrangers, déclenchant les cellules T pour les attaquer et de les éliminer. Mais, comme les cellules malignes se multiplient et forment des tumeurs, elles libèrent des signaux biochimiques qui suppriment le système immunitaire et les cellules T ne fonctionnent plus correctement.

La thérapie du blocage de Checkpoint obstrue ces signaux, et fait que les cellules T voient à nouveau les cellules cancéreuses comme des envahisseurs, cela permet au système immunitaire de faire son travail. Le problème, dit Lin, est que si une tumeur se développe depuis des années, il n'y a plus de cellules T à l'intérieur pour l'activer, de sorte que le traitement échoue.

"Donc, ce que nous essayons de faire est de trouver des façons de recruter des cellules T à la tumeur," at-il dit. "Et si vous avez un moyen de faire que les cellules T reconnaissent les cellules cancéreuses, la cellule T sera en mesure d'aller à l'endroit isolé et de tuer les cellules cancéreuses."

Le traitement que Lin et ses collaborateurs ont inventé contient un cocktail de médicaments dans une nanoparticule. Les nanoparticules  rassemblent du zinc et un médicament appelé oxaliplatine, qui est largement utilisé contre le stade avancé de cancer du côlon métastatique. Un agent photosensibilisant appelé pyrolipid en forme la couche externe. Lorsque la lumière est passé sur le pyrolipid il génère des molécules qui peuvent tuer le cancer. Il active également les cellules T qui peuvent reconnaître les cellules cancéreuses, de sorte que les nanoparticules représentent un coup de poing triple.

Utilisé de concert, les nanoparticules et un agent de blocage du checkpoint ont pu éliminer les tumeurs chez la souris, même lorsque les tumeurs ont été largement distancées et que l'une d'entre elles avaient reçu aucun traitement. Les scientifiques ont injecté un médicament de blocage de checkpoint dans l'abdomen d'une souris qui avait deux tumeurs à différents endroits sur son corps, et ensuite les chercheurs ont injecté les nanoparticules dans la veine de la queue de la souris. Ils ont fait brillé la lumière sur l'une des tumeurs pour activer le pyrolipid. L'autre tumeur a été laissée non traitée.

La tumeur irradiée a disparue, comme on pouvait s'y attendre. Mais, fait remarquable, la tumeur lointaine non traitée a disparu aussi. Aucune irradiation avec de la lumière signifiait normalement  que des cellules T n'ont été pas activés dans la deuxième tumeur, "donc nous ne devions pas nous attendre à ce que la tumeur disparaisse", a déclaré Lin. " Cependant, nous pensons que cette combinaison est capable d'activer le système immunitaire pour générer des cellules T qui reconnaissent les cellules cancéreuses. Ensuite, elles vont partout autour du corps pour tuer les cellules cancéreuses dans le site distant qui n'a pas été irradiée avec la lumière ».

Voyager cellules T

Cette capacité à activer les lymphocytes T en un seul endroit et de les faire voyager à des sites de la maladie ailleurs dans le corps pourrait être un outil puissant pour le traitement du cancer. La plupart des gens qui meurent du cancer ne meurent pas de leur tumeur primaire; ils meurent d'une maladie métastatique. Lorsque les patients ont la chirurgie, les chirurgiens ne sait pas s'il y a d'autres plus petites lésions ailleurs dans le corps.

"Vous ne pouvez pas les traiter parce que vous ne savez pas où les chercher", a déclaré Lin. "Si vous activez les cellules immunitaires, ils peuvent trouver le foyer des cellules cancéreuses sélectivement. Donc, vous avez une meilleure chance de vous débarrasser de ces petites tumeurs métastatiques dans tout le corps."

Lin et ses collègues ont commencé une entreprise pour développer la nouvelle thérapie et ont soulevé un financement initial pour les essais cliniques.

"Ces résultats ouvrent de nouvelles possibilités pour l'utilisation de nanoparticules comme plate-forme pour les thérapies de combinaison", a déclaré Yu-Ying He, professeur agrégé de médecine et de dermatologie à l'université de Chicago qui est familier avec le travail. "Si les modèles de souris sont révélateurs de la maladie humaine, la combinaison de thérapies peut augmenter la proportion de patients qui répondent au traitement sans effets secondaires supplémentaires indésirables et peut améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer."

A group of researchers at Chalmers University of Technology has discovered a completely new way of using lasers to accelerate ion beams. In time, the new technique could possibly give more people access to advanced cancer treatment. The results were recently published in the high impact journal Physical Review Letters.

Advanced ion technology may in some cases be used to treat otherwise inoperable tumors, such as brain tumors. The treatment involves a concentrated beam of ions that knock out the cancer cells, without damaging the healthy surrounding tissue. This is accomplished by the use of a so-called cyclotron accelerator. Today there are only a few facilities in the world that offer this kind of ion treatment.

"Only very few patients can receive the treatment today because such a facility is not even available in every European country. Using our method to control the ions, the same technology will hopefully in the future be used in equipment that is compact, inexpensive, and easy to use," says professor Mattias Marklund, Head of the Division of Theoretical Physics at Chalmers University of Technology and one of three researchers behind the discovery.

In just a short time he and his colleagues Felix Mackenroth and Arkady Gonoskov developed a novel technique, called "Chirped-Standing-Wave Acceleration," that could be a paradigm shift. The researchers' work is based on a particle accelerator where the ions are accelerated by using a laser, in contrast to conventional accelerators that use electric fields to accelerate ions.

"We knew that a laser could trap electrons but did not know how to move the electrons so that they could drag the ions with them. We found an elegant solution to this puzzle by letting the laser's wavelength vary continuously, in such a way that the ions were accelerated," says Arkady Gonoskov, postdoctoral researcher in physics.

So far there have been only a few ways to accelerate ions using lasers, and none of them could control the ions in an organized and efficient manner.

"It was more like using a sledgehammer. With our method we can capture, stabilize and organize large numbers of ions with great precision without using a lot of energy. This is a small step towards the ultimate goal of treating cancer tumors in a way that provides enormous benefit to society. But we are still far from the ultimate goal," says Felix Mackenroth, postdoctoral researcher in physics.

So far, the method has only been tested with the help of advanced computer simulations, but experiments are planned in cooperation with Lund University.

The research was conducted within the framework of the Pliona project funded by the Knut and Alice Wallenberg Foundation. Umeå University is also participating in the project.

More about: Ion acceleration using lasers

The researchers in the project use a laser to give the ions the right energy, instead of using conventional particle accelerators. They send a laser beam that hits a thin foil. When the foil is hit by the laser pulse the atoms ionize and the material is transformed to a plasma made of charged particles. Some electrons are released and accelerated away. The electric voltage created between the displaced electrons and the positive ions drags the ions out of the material and the process provides them with high energy.

---

Un groupe de chercheurs de l'Université de technologie Chalmers a découvert une nouvelle façon d'utiliser des lasers pour accélérer des faisceaux d'ions. Dans le temps, la nouvelle technique pourrait donner plus de gens l'accès au traitement du cancer avancé. Les résultats ont été publiés récemment dans la revue à fort impact Physical Review Letters.

La technologie d'ions peut dans certains cas être utilisé pour traiter des tumeurs inopérables par ailleurs, comme les tumeurs du cerveau. Le traitement comprend un faisceau concentré d'ions qui frappent les cellules cancéreuses, sans endommager les tissus sains environnants. Ceci est accompli par l'utilisation d'un soi-disant accélérateur gyromagnétique. Aujourd'hui, il n'y a que quelques installations dans le monde qui offrent ce genre de traitement d'ions.

"Seulement très peu de patients peuvent recevoir le traitement aujourd'hui, car une telle installation est même pas disponible dans tous les pays européens. En utilisant notre méthode pour contrôler les ions, la même technologie, nous l'espérons pourra à l'avenir être utilisée dans un équipement qui est compact, peu coûteux, et facile à utiliser », explique le professeur Mattias Marklund, chef de la Division de physique théorique à l'Université de technologie Chalmers et l'un des trois chercheurs derrière la découverte.

En peu de temps, lui et ses collègues Felix Mackenroth et Arkady Gonoskov a développé une nouvelle technique, appelée «Accélération Chirped-permanent-Wave," qui pourrait être un changement de paradigme. Les travaux des chercheurs se fonde sur un accélérateur de particules, où les ions sont accélérés à l'aide d'un laser, contrairement aux accélérateurs conventionnels qui utilisent des champs électriques pour accélérer des ions.

"Nous savions qu'un laser pourrait pièger des électrons, mais ne savait pas comment déplacer les électrons afin qu'ils puissent faire glisser les ions avec eux. Nous avons trouvé une solution élégante à ce casse-tête en laissant la longueur d'onde du laser varier de façon continue, de telle sorte que la ions ont été accélérés ", dit Arkady Gonoskov, chercheur postdoctoral en physique.

Jusqu'à présent, il y a eu seulement quelques moyens d'accélérer les ions utilisant des lasers, et aucun d'entre eux pouvaient contrôler les ions d'une manière organisée et efficace.

"C'était plus comme l'aide d'un marteau. Avec notre méthode, nous pouvons capturer, stabiliser et organiser un grand nombre d'ions avec une grande précision sans utiliser beaucoup d'énergie. Ceci est un petit pas vers le but ultime de traiter les tumeurs cancéreuses d'une manière qui fournit un avantage énorme pour la société. Mais nous sommes encore loin de l'objectif ultime », dit Felix Mackenroth, chercheur postdoctoral en physique.

Jusqu'à présent, la méthode a été testée uniquement avec l'aide de simulations informatiques de pointe, mais les expériences sont prévues en coopération avec l'Université de Lund.

La recherche a été menée dans le cadre du projet Pliona financé par la Fondation Knut et Alice Wallenberg. Université d'Umeå participe également au projet.

Les chercheurs du projet utilisent un laser pour donner aux ions la bonne énergie, au lieu d'utiliser des accélérateurs de particules classiques. Ils envoient un faisceau laser qui frappe une feuille mince. Lorsque la feuille est frappée par l'impulsion le laser ionise les atomes et le matériau est transformé en un plasma constitué de particules chargées. Certains électrons sont libérés et accélérés. La tension électrique qui se créé entre les électrons déplacés et les ions positifs entraîne les ions de la matière et le processus leur fournit une haute énergie.

Multidrug resistance (MDR) is the mechanism by which many cancers develop resistance to chemotherapy drugs, resulting in minimal cell death and the expansion of drug-resistant tumors. To address the problem of resistance, researchers at the National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB) at the National Institutes of Health (NIH) have developed nanoparticles that simultaneously deliver chemotherapy drugs to tumors and inhibit the MDR proteins that pump the therapeutic drugs out of the cell. The process is known as chemosensitization, as blocking this resistance renders the tumor highly sensitive to the cancer-killing chemotherapy.

MDR is a major factor in the failure of many chemotherapy drugs. The problem affects the treatment of a wide range of blood cancers and solid tumors, including breast, ovarian, lung, and colon cancers. Researchers at NIBIB are engineering multi-component nanoparticles that significantly enhance the killing of cancer cells. The results of their experiments are reported in recent articles in Scientific Reports and Applied Materials & Interfaces.

The work is led by senior author Xiaoyuan (Shawn) Chen, Ph.D., Senior Investigator, Laboratory of Molecular Imaging and Nanomedicine, NIBIB. His collaborators include scientists and engineers in China at Southeast University, Shenzhen University, Guangxi Medical University, and Shanghai Jiao Tong University, in addition to chemical engineers at the University of Leeds, United Kingdom.

Says Chen about his substantial network of collaborators, "success in this medically important endeavor has required a team with a wide range of expertise to engineer nanoparticles that survive the journey to the tumor site, enter the tumor, and successfully perform the multiple functions for chemosensitization."

Targeting multidrug-resistant breast cancer

The two publications report on the engineering of two separate nanoparticles that test different strategies for achieving chemosensitization of cancer cells. The first targets MDR breast cancer. The engineered round nanoparticle is made of several layers. The center of the particle is loaded with the anti-cancer drug doxorubicin. The drug is surrounded by a water-repelling (hydrophobic) capsule to protect it from the watery environment when the particle is injected into the circulatory system of an experimental animal or individual with cancer.

The particle has several outer layers with different properties. One of the outermost components, a molecule called PEG, is hydrophilic (mixes with water) and helps the particle move through the bloodstream until it encounters the breast tumor cells. Another component on the surface of the particle, biotin, functions to bind specifically to the cancer cells and helps the drug-carrying nanoparticle to enter the cell.

Once inside the breast cancer cell, a forth component called curcumin, which is intertwined with the doxorubicin center, is released along with the doxorubicin. The curcumin is the component that blocks the cell machinery that would pump the doxorubicin out of the cell. Without the ability to pump out the medicine, the cell is exposed to very high concentration of doxorubicin, which kills the breast cancer cells.

Experiments in mice demonstrated that the multi-component nanoparticles were effective at targeting breast tumor cells -- accumulating at much higher concentrations in the cancer cells than in the other mouse tissues. Histology showed that the treated mice had a great reduction in cancer cell density in the tumor tissue compared with mice given saline or doxorubicin alone (not integrated into a nanoparticle). Complete analysis of the treated mice confirmed that the nanoparticle efficiently accumulated at the tumor site and achieved optimal tumor killing in the mouse breast cancer model.

Changing nanoparticle components tests alternate anti-cancer strategies

In the work published in Applied Materials & Interfaces, Chen and his colleagues describe the engineering of another nanoparticle that uses a different approach to the problem of MDR. This second nanoparticle is similar to the first in that it contains the centrally encapsulated doxorubicin surrounded by an outer hydrophilic surface layer that allows efficient transport through the bloodstream.

However, this particle uses the gas nitric oxide (NO), which is known to block the system that pumps doxorubicin out of the cell. In addition, the NO is released from a compound called BNN6, which is activated by ultraviolet (UV) light. Thus, this nanoparticle is designed to be administered in the bloodstream and then activated with UV light when it reaches its cancer target.

In experiments in cell culture, when hit with UV light the nanoparticles burst -- releasing the cell-killing doxorubicin and causing BNN6 to release the NO gas. The combination successfully inhibited the MDR machinery, resulting in chemosensitization and efficient cancer-cell killing. Based on the successful testing of this nanoparticle in cultured cells, the group expects it to perform well when tested in experiments in mice.

Smart nanomedicines vs multidrug resistance

Chemotherapy is the most common treatment for cancer. Unfortunately, these drugs often cause minimal damage to tumors, because of MDR, and this can result in the expansion of populations of MDR tumors. Also, most chemotherapy drugs have very narrow therapeutic windows, frequently showing toxicity to healthy tissues and organs even at doses lower than required for a therapeutic effect. Therefore, there is an urgent need to devise ways to achieve high doses in tumor cells while eliminating harm to healthy tissue.

Chen concludes, "The mechanism of MDR is interesting scientifically, but also incredibly important medically. That is why we are using our bioengineering skills to develop strategies to optimize the effect of these drugs on the cancer while reducing the toxicity to the surrounding tissues, which is both a major impediment to successful treatment as well as extremely taxing for cancer patients."

---

La multirésistance (MDR) est le mécanisme par lequel de nombreux cancers développent une résistance aux médicaments de chimiothérapie, c'est ce qui entraîne une mort cellulaire amoindrie et l'expansion des tumeurs résistantes aux médicaments. Pour résoudre le problème de la résistance, les chercheurs de l'Institut national d'imagerie biomédicale et Bioengineering (NIBIB) au National Institutes of Health (NIH) ont mis au point des nanoparticules qui fournissent simultanément des médicaments de chimiothérapie à des tumeurs et inhibent les protéines MDR qui pompent les médicaments thérapeutiques au dehors de la cellule. Le processus est connu comme chimiosensibilisation, le blocage de cette résistance rend la tumeur très sensible à la chimiothérapie qui tue le cancer.

La MDR est un facteur majeur dans l'échec de nombreux médicaments de chimiothérapie. Le problème affecte le traitement d'une large gamme de cancers du et des tumeurs solides, notamment du , de l' , du et les cancers du . Les chercheurs de NIBIB font l'ingénierie de nanoparticules multi-composants qui améliorent de manière significative la mise à mort des cellules cancéreuses. Les résultats de leurs expériences sont rapportés dans les articles récents dans les rapports scientifiques dans "Scientific Reports ans Applied Materials & Interfaces.

Chen dit à propos de son important réseau de collaborateurs, "le succès dans cette entreprise médicalement importante a besoin d'une équipe avec un large éventail de compétences pour concevoir des nanoparticules qui survivent au voyage vers le site de la tumeur, pour entrer dans la tumeur et réaliser avec succès les fonctions multiples pour la chimiosensibilisation ».

Cibler le cancer du sein multirésistant

Les deux publications rendent compte de  l'ingénierie de deux nanoparticules distinctes qui testent différentes stratégies pour atteindre chimiosensibilisation des cellules cancéreuses. Les premières cibles du cancer du MDR. La nanoparticule ronde est composée de plusieurs couches. Le centre de la particule est chargée avec le médicament anticancéreux doxorubicine. Le médicament est entouré par une capsule (hydrophobe) hydrofuge pour le protéger de l'environnement aqueux lorsque la particule est injecté dans le système circulatoire d'un animal de laboratoire ou de l'individu avec le cancer.

La particule comporte plusieurs couches extérieures ayant des propriétés différentes. L'une des composantes les plus externes, une molécule appelée PEG, est hydrophile (se mélange avec l'eau) et aide le mouvement des particules dans le sang jusqu'à ce qu'il rencontre les cellules tumorales du sein. Un autre composant sur la surface de la particule, la biotine, a pour  fonction de se lier spécifiquement aux cellules cancéreuses et d'aider la nanoparticule porteuse de médicament à entrer dans la cellule.

Une fois dans la cellule du cancer du sein, un composant appelé curcumine, qui interagit avec la doxorubicine et est libérée en même temps qu'elle. La curcumine est le composant qui bloque la machinerie cellulaire qui pompe la doxorubicine hors de la cellule. Sans la capacité de pomper le médicament, la cellule est exposée à une très forte concentration de doxorubicine, qui tue les cellules cancéreuses du sein.

Des expériences chez la souris ont montré que les nanoparticules avec de multiples composants ont été efficaces pour le ciblage des cellules tumorales du sein - s'accumulant à des concentrations beaucoup plus élevées dans les cellules cancéreuses que dans les autres tissus de la souris. L'examen histologique a montré que les souris traitées ont eu une forte diminution de la densité cellulaire du cancer dans le tissu tumoral par rapport aux souris ayant reçu du sérum physiologique ou la doxorubicine seule (pas intégrés dans une nanoparticule). Une analyse complète des souris traitées ont confirmé que la nanoparticule s'est efficacement accumulée au niveau du site de la tumeur et a atteint la tumeur optimale tuant le modèle de cancer du sein des souris.

La modification des composants de nanoparticules teste les stratégies anti-cancer de remplacement

Dans le travail publié dans Applied Materials & Interfaces, Chen et ses collègues décrivent l'ingénierie d'une autre nanoparticule qui utilise une approche différente du problème du MDR. Cette seconde nanoparticule est similaire à la  première en ce qu'elle contient de la doxorubicine encapsulée centrale entourée d'une couche de surface extérieure hydrophile qui permet un transport efficace à travers la circulation sanguine.

Cependant, cette particule utilise l'oxyde nitrique gazeux (NO), qui est connu pour bloquer le système qui pompe la doxorubicine hors de la cellule. En outre, le NO est libéré d'une molécule appelé BNN6, qui est activée par les rayons ultraviolets (UV). Ainsi, cette nanoparticule est conçu pour être administré dans la circulation sanguine et ensuite activé par la lumière UV quand elle a atteint sa cible cancéreuse.

Dans des expériences en culture cellulaire, lorsqu'elle est frappée avec la lumière UV la nanoparticule éclate - libére la doxorubicine tueuse de cellules et fait que BNN6 libére le gaz NO. La combinaison a inhibée avec succès le mécanisme MDR, ce qui entraîne la chimiosensibilisation et une efficace mise à mort des cellules cancéreuses. Basé sur le test réussi de cette nanoparticule dans des cellules cultivées, le groupe s'attend qu'elle performe bien lors des tests dans des expériences chez la souris.

Les nanomédicaments intelligents vs la multirésistance

La chimiothérapie est le traitement le plus courant pour le cancer. Malheureusement, ces médicaments provoquent souvent des dommages minimes à des tumeurs, en raison de MDR, et cela peut conduire à l'expansion des populations de tumeurs MDR. En outre, la plupart des médicaments de chimiothérapie ont des fenêtres thérapeutiques très étroites, montrant souvent de la toxicité pour les tissus et organes sains, même à des doses plus faibles que nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique. Par conséquent, il est urgent de trouver des moyens pour atteindre des doses élevées dans les cellules tumorales tout en éliminant les dommages aux tissus sains.

Chen conclut: «Le mécanisme de MDR est intéressant scientifiquement, mais aussi extrêmement important médicalement. Voilà pourquoi nous utilisons nos compétences en bio-ingénierie pour développer des stratégies pour optimiser l'effet de ces médicaments sur le cancer tout en réduisant la toxicité pour les tissus environnants, ce qui est à la fois un obstacle majeur à la réussite du traitement et extrêmement éprouvant pour les patients atteints de cancer ".

Des chercheurs français sont parvenus à développer une molécule capable de réduire la viabilité des cellules de mélanome sans que celle-ci ne soit toxique pour les cellules saines, un espoir pour les malades atteints de ce cancer agressif de la peau.
Baptisée HA15, cette molécule a été mise au point par une équipe de l'Institut français pour la santé et la recherche médicale (Inserm) dirigée par Stéphane Rocchi. Les résultats de leurs travaux sont publiés jeudi dans la revue américaine Cancer Cell.
Le mélanome est une forme fortement agressive de cancer de la peau. « Il touche les mélanocytes, les cellules responsables de la synthèse de mélanine qui donne sa coloration à la peau », rappelle l'INSERM dans un communiqué.
Il existe trois stades de progression de la tumeur : la « croissance radiale » lorsque les cellules prolifèrent de façon anarchique dans l'épiderme; la phase de « croissance verticale » qui implique une invasion du derme et finalement, la phase « métastatique » correspondant à une dissémination des cellules cancéreuses dans les tissus périphériques.
« L'identification de nouvelles molécules est un élément incontournable pour la mise en place de biothérapies efficaces contre ce cancer dont l'incidence double tous les dix ans », souligne l'INSERM.
Dans ce contexte, ces chercheurs niçois ont découvert une nouvelle famille de molécules, « les Thiazole Benzensulfonamides (TZB) » présentant des propriétés anticancéreuses jugées « intéressantes ».
« Initialement, cette famille de molécules avait été identifiée dans le diabète de type 2, car elle augmentait la sensibilité des cellules à l'insuline. Si nous voulions l'utiliser contre le cancer, il fallait pouvoir éliminer cette activité pro-insuline », a expliqué Stéphane Rocchi.
Les chercheurs ont alors, « après de nombreux essais », modifié la structure initiale de TZD pour obtenir une formulation dont le « composé leader » a été appelé HA15.
HA15 conduit à la mort des cellules de mélanome par « apoptose » (processus d'autodestruction en réponse à un signal) et « autophagie » (les cellules s'autodétruisant en s'enfermant dans des vésicules à double membrane avant d'être livrées aux lysosomes, organismes ordinairement chargés de digérer et détruire déchets et bactéries).
Les chercheurs ont constaté chez la souris que cette molécule était très efficace pour diminuer le volume tumoral sans toxicité apparente pour le rongeur.
« Chez l'homme, en collaboration avec le service de dermatologie du CHU de Nice (sud de la France), les chercheurs ont montré que les molécules étaient actives sur des cellules de mélanomes prélevées sur des biopsies de patients sensibles ou résistantes aux thérapies ciblées », a détaillé L'INSERM.
Enfin, HA15 est aussi efficace sur des cellules provenant d'autres tumeurs comme le cancer du sein, du côlon, de la prostate, du pancréas ou bien encore des gliomes ou des leucémies myéloïdes chroniques.
« Le but ultime de ce projet est d'utiliser ces nouvelles molécules dans le traitement du mélanome et plus généralement, dans d'autres types de cancers », a conclu Stéphane Rocchi qui souhaite démarrer prochainement un essai clinique de phase 1.

Le traitement du cancer repose sur quatre grands outils thérapeutiques qui n’ont cessé de se perfectionner au fil du temps : la chirurgie, utilisée depuis plusieurs siècles et qui consiste, quand cela est possible, à enlever la tumeur ; la chimiothérapie, utilisée depuis le début du siècle dernier, qui consiste à détruire la tumeur maligne à l’aide de substances chimiques particulières ; la radiothérapie, elle aussi utilisée depuis plus d’un siècle pour détruire la tumeur à l’aide de radiations ionisantes et enfin l’immunothérapie, qui consiste à renforcer par différentes voies biologiques le système immunitaire pour l’amener à repérer et à détruire spécifiquement les cellules malignes.

Bien que ces quatre approches thérapeutiques soient le plus souvent associées et combinées, permettant aujourd’hui de guérir plus d’un malade sur deux, on estime que 60 % des patients atteints de cancer seront, à un moment ou un autre, traités par radiothérapie au cours de leur parcours de soin, ce qui montre à quel point cette technique reste importante dans le traitement du cancer.

Il y a une vingtaine d’années, l’apparition d’un nouveau type d’appareil de radiothérapie stéréotaxique robotisée, baptisé « CyberKnife » a marqué une véritable rupture technologique en permettant des radiochirurgies d’une extrême précision pouvant détruire efficacement de nombreuses tumeurs d'accès difficile et notamment des tumeurs situées dans des organes en mouvement ou de petites métastases.

Mais une autre révolution se prépare, celles des nanoparticules qui vont venir amplifier localement l’effet de la radiothérapie. Cette voie est actuellement développée par la société française Nanobiotix, fondée en 2003 par Pierre Levy. Elle a déjà été expérimentée avec succès sur certains types de tumeur, comme les sarcomes, mais devrait à terme pouvoir être utilisée contre de multiples formes de cancers.

Cette technologie baptisée NanoXRay consiste à utiliser judicieusement de minuscules particules d’oxyde d’hafnium (Hf02) de seulement 50 nanomètres de diamètre, ce qui permet de multiplier par neuf, sans augmenter les doses de rayons X utilisés, l’efficacité destructrice d’une radiothérapie.

Le produit, baptisé NBTXR3 actuellement en phase de test, a été conçu pour être administré directement dans la tumeur par le chirurgien et vient pour la première fois d’être utilisé chez l’homme. Un premier essai clinique, mené à l’Institut Gustave Roussy (IGR, Villejuif) sur vingt patients, tous atteints de sarcomes des tissus mous, a donné d’excellents résultats : « Les meilleurs taux de fonte des tumeurs, près de 50 %, ont été observés pour des quantités de produit correspondant à 10 % du volume de la tumeur », précise le Docteur Bonvalot qui a conduit cet essai. Un autre essai clinique mené à l’Institut Curie (Paris) chez, cette fois, des patients atteints de cancers ORL, a déjà commencé. 

Fin 2015, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a par ailleurs autorisé Nanobiotix à démarrer sa première étude clinique aux Etats-Unis avec NBTXR3 dans le cancer de la Prostate, une nouvelle indication touchant une très large population. Outre cet essai sur la Prostate, Nanobiotix mène actuellement des essais cliniques dans cinq indications : sarcome des Tissus Mous, cancers du Foie, cancers de la Tête et du Cou et enfin cancer du Rectum. Si ces essais cliniques en cours confirment les résultats encourageants obtenus par cette technologie innovante, celle-ci pourrait être disponible pour tous les malades à partir de 2021.

Mais Nanobiotix veut aller encore plus loin et compte également utiliser ces nanoparticules dans une approche immunothérapique, pour booster les systèmes immunitaires des patients afin de combattre le cancer. Ainsi, ces nanoparticules pourraient potentiellement être utilisées comme une vaccination in situ (intratumorale) pour générer la « mort cellulaire immunogène », faisant alors entrer l’immunothérapie dans une nouvelle dimension.

Autre technique futuriste en plein développement, la thérapie photodynamique. Depuis 2013, une équipe scientifique du Royal Free Hospital (Angleterre) a commencé à tester cet outil pour traiter certains cancers du sein. Concrètement, la PDT consiste à injecter un médicament dans la tumeur pour la rendre sensible à la lumière. A l'aide d'une aiguille, la lumière du rayon laser est ensuite dirigée sur la tumeur pour la tuer. "C'est un traitement extraordinaire qui permet aux patients de ne pas avoir à endurer d'autres traitements qui causent des effets secondaires très désagréables", explique David Longman, fondateur de l'association caritative Killing Cancer. Jusqu'ici, le traitement avait un inconvénient majeur : il restait dans le corps pendant plusieurs semaines, rendant les patients ultra-sensibles à la lumière et les empêchant de sortir de chez eux. Mais avec l'arrivée de nouveaux médicaments qui se dégradent en 48 heures, cet obstacle est à présent levé.

Comme l'explique le Professeur Mohammed Keshtgar, auteur principal de l'étude : "Cette technique est encore balbutiante et pour l'instant, le but de la recherche est de trouver la combinaison optimale de médicament et de lumière pour détruire la tumeur". Mais la PDT ne cesse d’étendre son champ d’application dans le traitement de certains cancers de la peau, du poumon, de l'œsophage et du cancer de la tête et du cou.
A Paris, depuis 2008, des tumeurs du cerveau ont pu être traitées à l'aide d'un laser contrôlé par imagerie à résonance magnétique (IRM). Il s’agit d’une première mondiale, pour l’équipe de Paris dirigée par le professeur Alexandre Carpentier, neurochirurgien à la Pitié-Salpêtrière. Grâce à cette technique par laser pour le traitement de personnes atteintes d’un cancer au cerveau, les médecins n’ont pas été obligés de leurs ouvrir la boîte crânienne. Ils sont mêmes restés conscients pendant tout la durée de l'opération.

En août 2015, une  équipe anglaise dirigée par Kevin O'Neill, chef de la neurochirurgie à l'Imperial College de Londres, a également présenté cette nouvelle technique d’intervention par laser sur des tumeurs du cerveau. Ces chirurgiens ont utilisé ce nouvel outil pour opérer Reuben Hill, un étudiant de 22 ans qui souffrait d’une tumeur du cerveau de la taille d’une balle de golf. Au cours de l'opération qui s’est déroulée au Charing Cross Hospital de Londres, les chirurgiens ont utilisé une sonde laser émettant un faisceau lumineux dans le proche infrarouge. Selon Kevin O'Neill « La chirurgie laser ouvre de nouvelles perspectives très prometteuses pour traiter certaines tumeurs du cerveau résistantes aux traitements ; c’est un réel espoir pour les 16 000 patients anglais diagnostiqués chaque année avec une tumeur du cerveau ».

Une autre technique pleine de promesses devrait se développer au cours des années à venir : la protonthérapie. Avec les techniques de radiothérapie, on irradie les tumeurs avec des particules dites ionisantes, qui finiront par provoquer la mort des cellules cancéreuses mais aussi de cellules saines qui sont proches. En revanche, avec la protonthérapie, il est possible de cibler beaucoup plus finement et efficacement la tumeur car les protons utilisés peuvent être calibrés de manière à libérer leur énergie exactement au moment voulu et à la profondeur d’intervention souhaitée, un avantage décisif pour mieux détruire certaines tumeurs complexes et profondes, comme celles de la tête, de l’œil ou du cou.
Malheureusement, jusqu’à présent, la protonthérapie reposait sur de lourdes installations, dix fois plus coûteuses que les centres de radiothérapie classiques ; c’est pourquoi il n’existe encore en France que deux centres de protonthérapie (à Orsay et à Nice), contre 177 unités de radiothérapie classiques. Mais cette situation pourrait radicalement changer d’ici quelques années, grâce aux remarquables travaux de scientifiques français du CNRS et de l’Ecole Polytechnique.

Il y a, en effet, une autre innovation majeure : l'apparition d'une nouvelle technologie de rupture dans la détection et le traitement des tumeurs cancéreuses, l'accélérateur à plasma laser, est en passe de modifier le paysage scientifique. Ce nouveau type d'accélérateur utilise un état particulier de la matière, le plasma, constitué d'électrons libres et d'ions. Par nature, il peut supporter des champs électriques mille à dix mille fois supérieurs à ceux utilisés dans les accélérateurs traditionnels. Ce plasma est produit grâce à une impulsion laser très intense et très brève qui permet de dissocier les électrons des noyaux atomiques. Le secret de cette nouvelle approche réside dans la manipulation ultra-rapide des électrons du plasma avec des impulsions laser. En contrôlant ce mouvement, il est possible de construire une carte de champ électrique dont les composantes peuvent accélérer les particules chargées ou les faire rayonner.

En radiothérapie, dans plus de 90 % des cas, les patients sont traités en utilisant des machines délivrant des rayons X. Cette technique est très développée du fait du caractère compact de l'appareil et de son faible coût. La radiothérapie pulsée avec faisceaux d'électrons de 250 MeV issus des accélérateurs laser plasma, est une voie très prometteuse. Il s'agit également d'une thérapie qui serait économiquement plus avantageuse. Sur la base des études théoriques confirmées par des résultats expérimentaux récents, il semble possible de fabriquer des machines de taille et de coût réduits, capables de délivrer des faisceaux de protons utilisables cliniquement.

Avec plus de 120 000 patients traités et près de 50 centres en activité dans le monde, la protonthérapie a fait la preuve de son efficacité et constitue aujourd'hui un traitement d'excellence de certains cancers. Cependant, la mise en œuvre de cette technique nécessite actuellement une infrastructure lourde et coûteuse qui constitue un frein majeur à son implantation dans de nombreux hôpitaux. La mise au point d'accélérateurs compacts permettrait son implantation dans les services de radiothérapie et une plus grande disponibilité permettant aux cliniciens de disposer facilement des protons pour les traitements. Cette rupture rendue possible par la maîtrise du plasma et du laser devrait à terme enfin permettre de généraliser la protonthérapie.

Mais ces faisceaux d’électrons aux propriétés inédites, très énergétiques, extrêmement brillants et accordables en énergie, vont également révolutionner d'ici quelques années le domaine de l’imagerie médicale. Les accélérateurs laser-plasma vont en effet également révolutionner l’imagerie médicale en produisant des faisceaux de rayons X cohérents et de petites dimensions, indispensables à l’obtention de clichés d’intérêt médical avec une résolution spatiale sans précédent. Le laboratoire d’Optique Appliquée de l’École polytechnique est en effet parvenu à mieux contrôler les champs électriques et à faire osciller les électrons accélérés, ce qui  ouvre la voie à la production contrôlée d'un rayonnement énergétique dans le domaine des rayons X.

En matière de cancer, la détection très précoce est vitale car elle augmente considérablement le choix et l’efficacité des traitements. Pour détecter les tumeurs cancéreuses, il existe, dans le domaine des rayons X, deux types d’imagerie : l’imagerie par absorption, et l’imagerie par contraste de phase. La première utilise les propriétés d'absorption des tissus. Elle permet par exemple de visualiser des tissus osseux dont la densité est très différente de celles des tissus environnants. Malheureusement, cette technique n’est pas en mesure de distinguer par exemple des cellules cancéreuses de cellules non cancéreuses puisqu’elles possèdent des densités très proches.

En revanche, l’imagerie X par contraste de phase permet d’augmenter le contraste d'image à un niveau jamais atteint car la dimension de la source X est très petite. Cette technique permet la détection de tumeur cancéreuse à un stade particulièrement précoce. Appliquée au cas de cancer du sein, l’imagerie par contraste de phase permettra une détection très précoce avec une dose minimale. Ces travaux français remarquables ont été récompensés en mars 2015 par la prestigieuse bourse d’excellence européenne "preuve de concept" du Conseil Européen de la Recherche (ERC). Cette bourse vise à renforcer des recherches sur le développement de technologies innovantes pour la détection du cancer à un stade précoce.

Autre avancée majeure apparue il y a deux ans à Lyon, le Focal One. Cet appareil est pour l’instant utilisé pour traiter certains cancers de la prostate à Lyon. L'hôpital Edouard Herriot est le premier au monde à tester ce traitement qui permet une destruction extrêmement ciblée de la tumeur. Cette technique très innovante, conçue par la société EDAP TMS de Vaulx-en-Velin près de Lyon, s'appuie sur le ciblage par ultrasons focalisés à haute densité. La tumeur est repérée par les chirurgiens par l'imagerie à résonance magnétique (IRM). Les images obtenues sont transmises à Focal One qui se charge de les superposer à l'échographie 3D.

En une seule opération (de 20 minutes à 2 heures), sous simple anesthésie locale, la tumeur peut ainsi être éliminée. Comme le souligne le Docteur Gelet, "Les chirurgiens ciblent les ultrasons plus précisément sur la tumeur et peuvent ajuster la puissance de leur faisceau en temps réel, ce qui permet une précision de traitement jamais égalée". Co-développé par l’hôpital Edouard-Herriot de Lyon, une équipe Inserm et l’industriel rhodanien Edap TMS (également fabricant de l’Ablatherm), cet appareil, apparu sur le marché en 2014, est aujourd’hui déployé dans trois établissements en France, à Lyon, Nantes et à l’Institut Mutualiste Montsouris à Paris.

Toujours à Lyon, une nouvelle technologie très innovante et expérimentée à l’hôpital de la Croix-Rousse depuis novembre 2015 : l’électroporation. Cette technique de pointe consiste à introduire au cœur de la tumeur plusieurs aiguilles qui vont permettre d’appliquer pendant de brèves périodes des courants électriques de très forte intensité (jusqu’à 3000 V). Ces impulsions provoquent l’ouverture des membranes cellulaires et induisent la destruction des cellules cancéreuses. Utilisée sur certaines tumeurs difficilement accessibles du foie, l’électroporation devrait être également prochainement expérimentée dans le traitement de certaines tumeurs du pancréas.

Enfin, une autre technique prometteuse donne d’excellents résultats pour traiter certaines tumeurs du rein et pourrait être progressivement étendue à d’autres cancers : la cryothérapie. Cette technique consiste à utiliser de petites sondes métalliques, refroidies par une circulation liquide d'azote ou d'argon qui pénètrent au cœur des organes et détruisent de petites tumeurs cancéreuses ou des groupes de cellules qui perturbent le fonctionnement de ces organes.

L’implantation de ces cryosondes est contrôlée en direct par imagerie : échographie, scanner ou IRM. Le froid est appliqué en plusieurs fois, pour amener les cellules à une température de -40°C. À cette température, des glaçons se forment à l'intérieur de la cellule et peuvent la détruire. Les débris des cellules éclatées sont ensuite éliminés par le système immunitaire. Cette méthode est d’autant plus intéressante que le froid détruit également les petits vaisseaux sanguins qui alimentent, ce qui réduit le risque de récidive si quelques cellules cancéreuses échappent au traitement. « Le taux de récidive, pour les petites tumeurs du rein que nous traitons fréquemment dans notre service, est inférieur à 5 % », précise le Professeur Éric de Kerviler, radiologue à l'hôpital Saint-Louis, à Paris.

Mais il était impossible de terminer cet éditorial sans évoquer, trop rapidement, une voie thérapeutique encore plus révolutionnaire qui est train de s’imposer en cancérologie : celle des nanoparticules et des nanovecteurs. Il y a quelques semaines, des chercheurs sino-américains ont utilisé la molécule médicamenteuse standard de la chimiothérapie, la doxorubicine, mais couplée à un transporteur en silicium sous forme nanométrique (1 nanomètre correspond à un milliardième de mètre). Ils ont injecté la nouvelle forme médicamenteuse à des souris atteintes de cancer du sein dont des métastases s’étaient développées au niveau des poumons. Résultats : la moitié d’entre elles n’avaient plus aucune trace de cancer encore huit mois après le traitement, ce qui équivaut à 24 ans chez l'homme, selon les scientifiques.

Mauro Ferrari, président de l'Institut de recherche méthodiste de Houston au Texas et co-auteur principal de l’étude s’enthousiasme : "Les résultats sont étonnants. Nous avons inventé un procédé qui permet aux nanoparticules d’entrer à l'intérieur de la cellule cancéreuse et d’y libérer la substance médicamenteuse directement dans le noyau cellulaire. Avec ce générateur de nanoparticules injectables, nous avons pu atteindre cette cible jamais atteinte par les traitements standard". Forts de ces résultats prometteurs, ces chercheurs espèrent obtenir l'approbation de la FDA (Food and Drug Administration), pour commencer les essais cliniques chez l'homme dès 2017.

Il est intéressant de souligner que toutes ces nouvelles techniques pleines de promesses, au-delà de leur diversité quant à leurs principes physiques de fonctionnement, ont en commun deux points fondamentaux : premièrement, elles associent et intègrent dans un processus global et unifié le repérage et l’observation de la tumeur à l’aide de puissantes techniques d’imagerie et le traitement rapide de celle-ci grâce aux différentes voies physiques que nous venons d’évoquer. Cette nouvelle approche est très satisfaisante à la fois pour le malade et le médecin car elle permet, au cours de séquences brèves, de continuer à observer le cancer, de le cerner très précisément et de le traiter de manière rapide et extrêmement ciblée, en minimisant les effets secondaires pour le patient.

Mais ces nouveaux outils ont également en commun de tirer leur efficacité thérapeutique de l’exploitation conjointe des « big data (données massives), combinée à une puissance de calcul informatique considérable qui permet une modélisation numérique de l’intervention  avant même qu’elle ait lieu, ce qui la rend d’autant plus efficace. Associant de manière synergique l’ensemble des disciplines physiques (optique, électronique, informatique, mathématiques, matériaux) mais également chimiques et biologiques, ces outils sont pensés de manière transdisciplinaire, de leur conception et leur utilisation sur le patient.

On le voit, cette révolution technologique en cours est également une rupture conceptuelle qui consacre l’émergence de nouvelles approches scientifiques très prometteuses dans la lutte contre cet ennemi implacable qui ne cesse de perdre du terrain mais qui n’est pas encore vaincu. Sans verser dans un chauvinisme déplacé, il faut enfin souligner que notre Pays tient toute sa place dans cette compétition scientifique et technologique mondiale acharnée et nous devons absolument poursuivre cet effort national qui permettra, d’ici quelques courtes années, de porter de nouveaux coups décisifs à cette maladie tant redoutée.

René TRÉGOUËT

Cancer cells communicate with their environment through cell molecules that pass on signals to the inside of the cell. The signals help cancer cells multiply and migrate, spreading the disease. One strategy to fight cancer is with drugs that block the cell molecules that pass on the signals that lead to cancer growth. But cancer cells can quickly adapt to this tactic by ramping up the production of the blocked molecules. Baylor College of Medicine researchers are fighting cancer with a different approach. Instead of blocking messenger molecules, they accelerate their destruction. Their results, published today in the Proceedings of the National Academy of Sciences, have the potential for improving cancer treatment.

"We studied a molecule called the steroid receptor coactivator 3 (SRC-3), which is also amplified in breast cancer 1 (AIB1). It plays an important role in breast cancer, but also in lung, ovary, prostate and pancreatic cancer," said Dr. Jin Wang, assistant professor of pharmacology, a CPRIT scholar in cancer research at Baylor and one of the two senior authors of this report. "For years it's been known that eliminating SRC-3 from cancer cells results in the cells slowing down their proliferation and migration. We wanted to target SRC-3 because it regulates not one but many signaling pathways inside cancer cells."

Researchers focused on finding small molecules that could easily enter the cancer cells and target SRC-3. To find these molecules, Wang and colleagues developed a lab test to screen large number of compounds for their ability to target SRC-3. They discovered SI-1 and then chemically modified it to increase its potency. The result was SI-2.

"We don't know exactly how SI-2 works. However, we know that it binds to SRC-3 and somehow triggers its degradation," said Wang. "We discovered that the more SI-2 we added to cancer cells, the less SRC-3 protein they had. In our experiments, cancer cells eventually died because they could not produce enough SRC-3 to maintain their growth."

Wang and colleagues also showed that SI-2 can inhibit tumor growth in a mouse model of breast cancer. In this animal model, SI-2 caused minimal toxicity to the heart. The researchers did not detect any toxicity to the liver, spleen, kidney, lung and stomach.

"SI-2 is the next step in a long effort to develop drugs against a key group of oncogenic drivers of many cancers, the SRC-family of coactivators. The paper reveals novel compounds with good efficacy against cancers and low toxicity for normal cells and animals," said Dr. Bert W. O'Malley, the Thomas C. Thompson professor and chair of molecular and cellular biology at Baylor and the other senior author of this report.

"This research has the potential to improve cancer treatment either alone or in combination with other current therapies," said Wang.

The researchers anticipate that this research will also inspire the development of more drugs that target other cancer coactivators and hope this will lead to improved cancer treatments.


---


Les cellules cancéreuses communiquent avec leur environnement au moyen de molécules de cellules qui transmettent les signaux à l'intérieur de la cellule. Les signaux aident les cellules cancéreuses à se multiplier et à migrer, la propagation de la maladie. Une stratégie de lutte contre le cancer serait d'avoir des médicaments qui bloquent les molécules des cellules qui transmettent les signaux qui conduisent à la croissance du cancer. Mais les cellules cancéreuses peuvent rapidement s'adapter à cette tactique en accélérant la production des molécules bloquées. Les chercheurs du college de Medicine Baylor luttent contre le cancer avec une approche différente. Au lieu de bloquer les molécules des messagers, ils accélèrent leur destruction. Leurs résultats, publiés aujourd'hui dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, ont le potentiel pour améliorer le traitement du cancer.

«Nous avons étudié une molécule appelée le coactivateur de récepteur de stéroïde 3 (SRC-3), qui est également amplifié dans le cancer du sein 1 (AIB1). elle joue un rôle important dans le cancer du , mais également dans celui du , de l' , de la et le cancer du , "a déclaré le Dr Jin Wang, professeur adjoint de la pharmacologie, un érudit CPRIT dans la recherche sur le cancer au Baylor et l'un des deux principaux auteurs de ce rapport. "Pendant des années, il a été connu que l'élimination de SRC-3 à partir de cellules cancéreuses résultait dans les cellules qui ralentissent leur prolifération et leur migration. Nous avons voulu cibler SRC-3 parce qu'il réglemente pas une mais plusieurs voies de signalisation dans les cellules cancéreuses."

Les chercheurs se sont concentrés sur la recherche de petites molécules qui peuvent facilement pénétrer dans les cellules cancéreuses et cibler SRC-3. Pour trouver ces molécules, Wang et ses collègues ont développé un test de laboratoire pour dépister un grand nombre de composés pour leur capacité à cibler SRC-3. Ils ont découvert SI-1 et ensuite l'ont chimiquement modifiés pour augmenter sa puissance. Le résultat a été SI-2.

"Nous ne savons pas exactement comment SI-2 fonctionne. Cependant, nous savons qu'il se lie à SRC-3 et déclenche en quelque sorte sa dégradation", a déclaré Wang. "Nous avons découvert que plus nous avons ajouté de sl-2 aux cellules cancéreuses, moins  protéines SRC-3 il y avait. Dans nos expériences, les cellules cancéreuses sont finalement décédé parce qu'elles ne pouvaient pas produire suffisamment de SRC-3 pour maintenir leur croissance."

Wang et ses collaborateurs ont également montré que SL-2 peut inhiber la croissance tumorale dans un modèle murin de cancer du . Dans ce modèle animal, SI-2 a entraîné une toxicité minimale pour le coeur. Les chercheurs ne détectent aucune toxicité pour le foie, la rate, les reins, les poumons et l'estomac.

"SI-2 est la prochaine étape dans un long effort pour développer des médicaments contre un groupe clé de pilotes oncogéniques de nombreux cancers, la famille de coactivateurs SRC. Le document révèle de nouveaux composés avec une bonne efficacité contre les cancers et une faible toxicité pour les cellules normales et animaux ", a déclaré le Dr Bert W. O'Malley, le professeur Thomas C. Thompson et président de la biologie moléculaire et cellulaire au Baylor et l'autre auteur principal de ce rapport.

«Cette recherche a le potentiel d'améliorer le traitement du cancer, soit seul ou en combinaison avec d'autres thérapies actuelles", a déclaré Wang.

Les chercheurs prévoient que cette recherche sera également inspirer le développement de plusieurs médicaments qui ciblent d'autres coactivateurs de cancer et espère que cela va conduire à des traitements du cancer améliorés.

Scientists have devised a triple-stage "cluster bomb" system for delivering the chemotherapy drug cisplatin, via tiny nanoparticles designed to break up when they reach a tumor.

Details of the particles' design and their potency against cancer in mice were published March 28 in PNAS. They have not been tested in humans, although similar ways of packaging cisplatin have been in clinical trials.

What makes these particles distinctive is that they start out relatively large -- 100 nanometers wide -- to enable smooth transport into the tumor through leaky blood vessels. Then, in acidic conditions found close to tumors, the particles discharge "bomblets" just 5 nanometers in size.

Inside tumor cells, a second chemical step activates the platinum-based cisplatin, which kills by crosslinking and damaging DNA. Doctors have used cisplatin to fight several types of cancer for decades, but toxic side effects -- to the kidneys, nerves and inner ear -- can limit its effectiveness.

The PNAS paper is the result of a collaboration between and a team led by professor Jun Wang, PhD at the University of Science and Technology of China, and researchers led by professor Shuming Nie, PhD in the Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering at Georgia Tech and Emory. Nie is a member of the Discovery and Developmental Therapeutics research program at Winship Cancer Institute of Emory University. The lead authors are graduate student Hong-Jun Li and postdoctoral fellows Jinzhi Du, PhD and Xiao-Jiao Du, PhD.

"The negative side effects of cisplatin are a long-standing limitation for conventional chemotherapy," says Jinzhi Du. "In our study, the delivery system was able to improve tumor penetration to reach more cancer cells, as well as release the drugs specifically inside cancer cells through their size-transition property."

The researchers showed that their nanoparticles could enhance cisplatin drug accumulation in tumor tissues. When mice bearing human pancreatic tumors were given the same doses of free cisplatin or cisplatin clothed in pH-sensitive nanoparticles, the level of platinum in tumor tissues was seven times higher with the nanoparticles. This suggests the possibility that nanoparticle delivery of a limited dose of cisplatin could restrain the toxic side effects during cancer treatment.

The researchers also showed that the nanoparticles were effective against a cisplatin-resistant lung cancer model and an invasive metastatic breast cancer model in mice. In the lung cancer model, a dose of free cisplatin yielded just 10 percent growth inhibition, while the same dose clothed in nanoparticles yielded 95 percent growth inhibition, the researchers report.

In the metastatic breast cancer model, treating mice with cisplatin clothed in nanoparticles prolonged animal survival by weeks; 50 percent of the mice were surviving at 54 days with nanoparticles compared with 37 days for the same dose of free cisplatin. Enhanced efficacy in three different tumor models demonstrate that this strategy may be applicable to several types of cancer, Jinzhi Du says.


---


Les scientifiques ont mis au point un système à triple stade de "bombe à fragmentation" pour délivrer le médicament de chimiothérapie cisplatine, par l'intermédiaire de petites nanoparticules conçues pour se briser quand elles atteignent une tumeur.

Les détails de la conception des particules et leur puissance contre le cancer chez les souris ont été publié le 28 Mars dans PNAS. Ils ont pas été testées chez l'homme, bien que des moyens similaires d'emballage cisplatine ont été dans les essais cliniques.

Ce qui rend ces particules distinctives est qu'elles commencent relativement grandes - 100 nanomètres de large - pour permettre le transport en douceur dans la tumeur à travers les vaisseaux sanguins qui fuient. Puis, dans des conditions acides trouvés près de tumeurs, les particules se déchargent en "bombettes" de seulement 5 nanomètres.

A l'intérieur des cellules tumorales, une deuxième étape chimique active le cisplatine à base de platine, qui tue par réticulation et par endommageant de l'ADN. Les médecins ont utilisé le cisplatine pour lutter contre plusieurs types de cancer pendant des décennies, mais les effets secondaires toxiques - pour les reins, les nerfs et l'oreille interne - peuvent limiter son efficacité.

Le document de PNAS est le résultat d'une collaboration entre et une équipe dirigée par le professeur Jun Wang, Ph.D. à l'Université des Sciences et Technologies de Chine, et les chercheurs dirigée par le professeur Shuming Nie, PhD dans le Département Coulter Wallace H. de génie biomédical Georgia Tech et Emory. Nie est membre du programme de recherche de découverte et de développement thérapeutique à Winship Cancer Institute de l'Université Emory. Les auteurs principaux sont étudiants diplômés Hong-Jun Li et stagiaires postdoctoraux Jinzhi Du, PhD et Xiao-Jiao Du, PhD.

"Les effets secondaires négatifs de cisplatine sont une limitation de longue date pour la chimiothérapie conventionnelle», dit Jinzhi Du. «Dans notre étude, le système de distribution a été en mesure d'améliorer la pénétration de la tumeur pour atteindre plus de cellules cancéreuses, ainsi que la libération des médicaments spécifiquement dans les cellules cancéreuses grâce à leur propriété de taille transition."

Les chercheurs ont montré que les nanoparticules pourraient accroître l'accumulation de médicament cisplatine dans les tissus tumoraux. Lorsque les souris portant des tumeurs du humaines ont reçu les mêmes doses de cisplatine libre ou du cisplatine recouvert de nanoparticules sensibles au pH, le taux de platine dans les tissus tumoraux est sept fois plus élevé avec les nanoparticules. Cela suggère la possibilité que le transfert de nanoparticule d'une dose limitée de cisplatine pourrait limiter les effets secondaires toxiques au cours du traitement du cancer.

Les chercheurs ont également montré que les nanoparticules étaient efficaces contre un modèle de cancer du résistantes au cisplatine et un modèle de cancer invasif du métastatique chez la souris. Dans le modèle de cancer du poumon, une dose de cisplatine libre a donné seulement 10 pour cent d'inhibition de la croissance, tandis que la même dose recouvert de nanoparticules a abouti à 95 pour cent d'inhibition de la croissance.

Dans le modèle de cancer du sein métastatique, le traitement des souris avec le cisplatine vêtu de nanoparticules prolongées la survie des animaux par des semaines; 50 pour cent des souris ont survécu à 54 jours avec des nanoparticules comparativement à 37 jours pour la même dose de cisplatine libre. L'efficacité accrue dans trois différents modèles de tumeurs démontrent que cette stratégie peut être appliquée à plusieurs types de cancer, dit Jinzhi Du.

Integrins help cells communicate with and adapt to their environment. Also cancer cells depend on their properties to survive and spread throughout the body. Now scientists at the Technical University of Munich (TUM) have successfully developed a small, highly active molecule that binds to a specific integrin that operates in many types of cancer. In the future it may allow patient-specific diagnoses and subsequent targeted treatment of tumor cells.

Integrins are among the most important links between a cell and its outside world. They are found on the surface of cells and anchor them to other cells or substances in the space between cells, the so-called 'extracellular matrix.' This direct contact not only holds cells within their groups, it also allows them to receive signals from the environment and react to them -- for example, by growing, dividing or leaving a group.

When a special protein in the extracellular matrix, a so-called ligand, bonds to integrin, various signal cascades are initiated inside the cell. Without integrins cells would be 'blind', 'deaf' and 'dumb' -- and, as such, hardly able to survive.

The aim: characterizing cancer cells

But, cancer cells deploy integrins for their very own purposes. They use them to break loose from tumor tissue, penetrate blood vessels and ultimately lodge themselves into other tissue as metastases in the lungs or bones, for example. However, precisely which of the many integrin subtypes is at work is very individual and can vary from patient to patient.

"If we knew which integrin subtypes are active in the specific cancer of a given patient, we could attack these using appropriate active agents," explains Tobias Kapp, doctoral candidate in Professor Horst Kessler's workgroup at the TUM Institute for Advanced Study and the TUM Department of Chemistry. "For this we need compounds that attach to a single integrin as specifically as possible."

Now Kessler, Kapp and his colleague Dr. Oleg Maltsev have successfully developed just such a ligand: A ring-shaped compound, which attaches to the alphaVbeta6 integrin, that appears in many different kinds of cancer and also plays a large role in fibroses.

A promising active agent

The new molecule fulfills many requirements of a potential medical agent. It selectively docks only to the alphaVbeta6 integrin -- an important prerequisite for the future deployment as a medication with only minimal side effects.

In addition, it attaches to most of the alphaVbeta6 integrins even at relatively low concentrations, making it effective even in small doses. It is also durable due to its cyclical structure and, in contrast to integrin ligands found in nature, breaks down only slowly in blood plasma.

The new ligand has one more important characteristic in store: One of its amino acids, a lysine, can be used as a 'hitch' for docking other substances to the compound. "This is of great significance if you want to use the ligands as a diagnostic tool," explains Kapp. "For example, you can then dock substances that can be made visible using medical imaging equipment."

In this way tumors can be characterized and then fought using very specifically targeted therapies. If successful, this would represent a great advance in contrast with conventional cancer therapies, which are usually very broadly applied and thus also damage healthy cells.

Step by step to the optimal binding partner

The scientists used a protein of the foot-and-mouth disease virus as a template for the ligand. This natural alphaVbeta6 ligand uses an alpha-helical structure to bind to the integrin. The researchers reconstructed the helix using a small ring structure comprising nine amino acids.

Using a multi-stage selection process they tested numerous variants until the most suitable molecule was identified. To this end, they also used a proprietarily developed new technology in which the side chain of the amino acid arginine is used as a kind of molecular switch. This influences which integrin subtype the ligand attaches to selectively.

"We now know the form of the lock and we know how to make the matching key," says Professor Kessler. "This opens the door to a personalized medicine with which we can take patient-specific action against tumor cells."

---

Les intégrines aident des cellules à communiquer avec et à s'adapter à leur environnement. En outre les cellules cancéreuses dépendent de leurs propriétés pour survivre et de se propager dans tout le corps. Maintenant, les scientifiques de l'Université technique de Munich (TUM) ont développé avec succès une petite molécule, très active qui se lie à une intégrine spécifique qui opère dans de nombreux types de cancer. Dans le futur, cela pourra permettre le diagnostic spécifiques du patient et un traitement ciblé ultérieure des cellules tumorales.

Les intégrines sont parmi les liens les plus importants entre une cellule et son monde extérieur. On les trouve sur la surface des cellules et les ancrent à d'autres cellules ou à des substances dans l'espace entre les cellules, nommée «matrice extracellulaire. Ce contact direct non seulement maintient les cellules au sein de leurs groupes, il leur permet également de recevoir des signaux de l'environnement et de réagir à ceux-ci - par exemple, en croissant, en se divisant ou en quittant le groupe.

Quand une protéine particulière dans la matrice extracellulaire, un ligand, se lie avec intégrine, diverses cascades de signaux sont initiés à l'intérieur de la cellule. Sans intégrines les cellules seraient «aveugles», «sourdes» et «stupides» - et, en tant que telle, à peine capable de survivre.

L'objectif: caractériser les cellules cancéreuses

Mais, les cellules cancéreuses déploient les intégrines pour leurs propres besoins. Ils les utilisent pour se détacher du tissu tumoral, pénétrer les vaisseaux sanguins et, finalement, se loger dans d'autres tissus comme les métastases dans les poumons ou les os, par exemple. Toutefois, précisément lequel des nombreux sous-types d'intégrines est au travail est très individuelle et peut varier d'un patient à patient.

"Si nous savions ce qui sous-types d'intégrines sont actives dans le cancer spécifique d'un patient donné, nous pourrions les attaquer en utilisant des agents actifs appropriés», explique Tobias Kapp, candidat au doctorat dans le groupe de travail du professeur Horst Kessler à l'Institut TUM for Advanced Study et le ministère TUM de chimie. "Pour cela, nous devons composés qui se fixent à une seule intégrine aussi précisément que possible."

Maintenant Kessler, Kapp et son collègue, le Dr Oleg Maltsev ont développé avec succès un tel ligand: Un composé en forme d'anneau, qui se fixe à l'intégrine alphaVbeta6, qui apparaît dans de nombreux types de cancer et joue également un rôle important dans les fibroses.

Un agent actif prometteuse

La nouvelle molécule remplit de nombreuses exigences d'un agent médical potentiel. Il se lie sélectivement uniquement l'intégrine alphaVbeta6 - une condition importante pour le déploiement futur comme un médicament avec des effets secondaires minimes.

En outre, il se fixe à la plupart des intégrines alphaVbeta6 même à des concentrations relativement faibles, ce qui le rend efficace même à petites doses. Il est également durable grâce à sa structure cyclique et, contrairement aux ligands de l'intégrine dans la nature, se décompose lentement dans le plasma sanguin.

Le nouveau ligand a une caractéristique plus importante en magasin: un de ses acides aminés, une lysine, peut être utilisé comme un «attelage» pour l'amarrage d'autres substances pour le composé. "Ceci est d'une grande importance si vous souhaitez utiliser les ligands comme un outil de diagnostic», explique Kapp. "Par exemple, vous pouvez ensuite accoster des substances qui peuvent être rendues visibles en utilisant un équipement d'imagerie médicale."

De cette façon, les tumeurs peuvent être caractérisées puis vaincues en utilisant des thérapies très ciblées. En cas de succès, cela représenterait un grand pas en avant en contraste avec les thérapies classiques du cancer, qui sont généralement très largement appliquées et donc endommagent aussi les cellules saines.

Étape par étape pour le partenaire de liaison optimale

Les scientifiques ont utilisé une protéine du virus de la fièvre aphteuse comme un modèle pour le ligand. Ce ligand naturel alphaVbeta6 utilise une structure en hélice alpha pour se lier à l'intégrine. Les chercheurs ont reconstruit l'hélice en utilisant une structure de petite bague comprenant neuf acides aminés.

Utilisant un processus de sélection en plusieurs étapes, ils ont testé de nombreuses variantes jusqu'à ce que la molécule la plus appropriée ait été identifié. A cette fin, ils ont également utilisé une nouvelle technologie développée dans lequel la chaîne latérale de l'arginine, un acide aminé, est utilisée comme une sorte de commutateur moléculaire. Cela influence avec quel sous-type d'intégrine le ligand s'attache de façon sélective.

«Nous savons maintenant la forme de la serrure et nous savons comment faire la clé de correspondance», explique le professeur Kessler. "Cela ouvre la porte à une médecine personnalisée avec laquelle nous pouvons prendre des mesures spécifiques au patient contre les cellules tumorales."`