Des cellules immunitaires combattent le cancer.

Invariant natural killer T (iNKT) cells are powerful weapons our body's immune systems count on to fight infection and combat diseases like cancer, multiple sclerosis, and lupus. Finding ways to spark these potent cells into action could lead to more effective cancer treatments and vaccines.

While several chemical compounds have shown promise stimulating iNKT cells in mice, their ability to activate human iNKT cells has been limited.

Now, an international team of top immunologists, molecular biologists, and chemists led by University of Connecticut chemistry professor Amy Howell reports in Cell Chemical Biology the creation of a new compound that appears to have the properties researchers have been looking for.

The compound -- a modified version of an earlier synthesized ligand -- is highly effective in activating human iNKT cells. It is also selective -- encouraging iNKT cells to release a specific set of proteins known as Th1 cytokines -- that stimulate anti-tumor immunity.

One of the limitations of earlier compounds was their tendency to cause iNKT cells to release a rush of different cytokines. Some of the cytokines turned the body's immune response on, while others turned it off. The conflicting cytokine activity hampered the compounds' effectiveness.

The new compound -- called AH10-7 -- is uniquely structured so that does not happen.

"One of the goals in this field has been to identify compounds that elicit a more biased or selective response from iNKT cells, and we were able to incorporate features in AH10-7 that did that," says Howell, who has been studying the role of glycolipids in modulating the human immune system for more than 20 years.

The robust study, years in the making, also applied advanced structural and 3-D computer modeling analysis to identify the underlying basis for the new compound's success. These highly detailed insights into what is happening at the molecular level open up new paths for research and could lead to the development of even more effective compounds.

"We synthesized a new compound, demonstrated its effectiveness with biological data, and learned more about its interactions with proteins through X-ray crystallography and computational analysis,'' says UConn associate professor of chemistry José Gascón, a specialist in quantum and molecular mechanics. "We are providing protocols so that other scientists can rationally design related molecules that elicit desired responses from iNKT cells."

The molecular analysis helped validate and explain experimental results.

"By exposing a crystalized form of the molecular complex to a high-intensity X-ray beam at the Australian Synchrotron, we were able to obtain a detailed 3-D image of the molecular interplay between the invariant natural killer T cell receptor and AH10-7," says corresponding author Jérôme Le Nours, a structural biologist with the Biomedicine Discovery Institute at Monash University in Australia. "This enabled us to identify the structural factors responsible for AH10-7's potency in activating iNKT cells. This valuable insight could lead to the development of even more effective anti-metastatic ligands."

Efforts to harness the therapeutic potential of human iNKT cells began 20 years ago with the discovery that natural and synthetic forms of glycolipid ligands known as alpha-galactosylceramides, or ?-GalCers for short, were potent activators of iNKT cells. Scientists immediately recognized their possible value in fighting cancer and other diseases. These ?-GalCer ligands serve as tiny dock masters in our immune system, helping antigen-presenting cells attract and bind with iNKT cells so they can be activated to kill cancerous cells or fight off pathogens and other foreign invaders.

The first promising version of a synthesized ?-GalCer was a compound known as KRN7000. While KRN7000 powerfully stimulated iNKT cells in both mice and humans, it triggered the release of a flood of many types of cytokines, limiting its potential for clinical applications. Since then, researchers have been searching for new variations of KRN7000 that maintain their effectiveness in activating human iNKT cells while also favoring release of the powerful tumor fighting Th1 cytokines.

In the current study, Howell and colleagues made two significant modifications to an ?-GalCer ligand in an attempt to make it more effective. They found that adding a hydrocinnamoyl ester on to the sugar stabilized the ligand and kept it close to the surface of the antigen-presenting cell, thereby enhancing its ability to dock with and stimulate human iNKT cells. In addition, trimming off part of the molecule's sphingoid base appears to initiate the critical Th1 cytokine bias. Both changes, working in tandem, strengthened the effectiveness of the entire molecular complex in terms of activating human iNKT cells, Howell says.

To further validate AH10-7's effectiveness, the researchers tested the new compound in wild mice as well as partially "humanized" mice, whose genomes were modified to mimic the human iNKT cell response. Notably, AH10-7 was shown to be at least as effective as KRN7000 in suppressing the growth of melanoma cells in the partially humanized mice.

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Les cellules tueuses naturelles invariantes T (iNKT) sont des armes puissantes que le système immunitaire de notre corps utilise pour combattre les infections et combattre des maladies comme le cancer, la sclérose en plaques et le lupus. Trouver des moyens de déclencher l'action de ces cellules puissantes pourrait mener à des traitements contre le cancer et à des vaccins plus efficaces.

Alors que plusieurs composés chimiques ont montré une promesse de stimuler les cellules iNKT chez les souris, leur capacité à activer les cellules humaines iNKT a été limitée.

Maintenant, une équipe internationale des meilleurs immunologistes, biologistes moléculaires et chimistes dirigée par Amy Howell, professeur de chimie à l'Université du Connecticut, rapporte dans Cell Chemical Biology la création d'un nouveau composé qui semble avoir les propriétés recherchées par les chercheurs.

Le composé - une version modifiée d'un ligand synthétisé antérieur - est très efficace dans l'activation des cellules iNKT humaines. Il est également sélectif - en encourageant les cellules iNKT à libérer un ensemble spécifique de protéines connues sous le nom de cytokines Th1 - qui stimulent l'immunité anti-tumorale.

L'une des limitations des composés antérieurs était leur tendance à provoquer la libération de différentes cytokines par les cellules iNKT. Certaines des cytokines ont activé la réponse immunitaire du corps, tandis que d'autres l'ont éteinte. L'activité des cytokines en conflit a entravé l'efficacité des composés.

Le nouveau composé - appelé AH10-7 - est structuré de manière unique, pour ne pas que ça se produise.

"L'un des objectifs dans ce domaine a été d'identifier les composés qui provoquent une réponse plus biaisée ou sélective des cellules iNKT, et nous avons été en mesure d'incorporer des fonctionnalités dans AH10-7 qui a fait cela", explique Howell, qui étudie le rôle des glycolipides dans la modulation du système immunitaire humain pendant plus de 20 ans.

L'étude robuste, qui a duré des années, a également appliqué une analyse structurelle avancée et une modélisation 3D par ordinateur pour identifier la base sous-jacente du succès du nouveau composé. Ces informations très détaillées sur ce qui se passe au niveau moléculaire ouvrent de nouvelles voies de recherche et pourraient conduire au développement de composés encore plus efficaces.

«Nous avons synthétisé un nouveau composé, démontré son efficacité avec des données biologiques et appris davantage sur ses interactions avec les protéines par cristallographie aux rayons X et analyse computationnelle», explique José Gascón, professeur agrégé de chimie à UConn, spécialiste de la mécanique quantique et moléculaire. "Nous fournissons des protocoles pour que d'autres scientifiques puissent concevoir rationnellement des molécules apparentées qui déclenchent les réponses souhaitées des cellules iNKT."

L'analyse moléculaire a permis de valider et d'expliquer les résultats expérimentaux.

«En exposant une forme cristallisée du complexe moléculaire à un faisceau de rayons X à haute intensité au synchrotron australien, nous avons pu obtenir une image 3D détaillée de l'interaction moléculaire entre le récepteur des cellules T invasives et l'AH10- 7 », explique Jérôme Le Nours, auteur correspondant, biologiste structurel au Biomedicine Discovery Institute de l'Université Monash en Australie. "Cela nous a permis d'identifier les facteurs structuraux responsables de la puissance de l'AH10-7 dans l'activation des cellules iNKT, ce qui pourrait mener au développement de ligands anti-métastatiques encore plus efficaces".

Les efforts pour exploiter le potentiel thérapeutique des cellules iNKT humaines ont commencé il y a 20 ans avec la découverte que des formes naturelles et synthétiques de ligands glycolipidiques connus sous le nom d'alpha-galactosylcéramides, ou -GalCers, étaient de puissants activateurs des cellules iNKT. Les scientifiques ont immédiatement reconnu leur valeur possible dans la lutte contre le cancer et d'autres maladies. Ces ligands? -GalCer servent de minuscules vaisseaux dans notre système immunitaire, aidant les cellules présentatrices d'antigènes à se lier aux cellules iNKT pour les activer afin de tuer les cellules cancéreuses ou de combattre les pathogènes et autres envahisseurs étrangers.

La première version prometteuse d'un? -GalCer synthétisé était un composé connu sous le nom de KRN7000. Alors que le KRN7000 stimule puissamment les cellules iNKT chez les souris et les humains, il déclenche la libération d'un flux de plusieurs types de cytokines, limitant ainsi son potentiel pour des applications cliniques. Depuis lors, les chercheurs ont cherché de nouvelles variantes de KRN7000 qui maintiennent leur efficacité dans l'activation des cellules humaines iNKT tout en favorisant la libération des puissantes cytokines Th1.

Dans la présente étude, Howell et ses collègues ont apporté deux modifications importantes à un ligand de ß-Galer dans le but de le rendre plus efficace. Ils ont découvert que l'ajout d'un ester hydrocinnamoyle sur le sucre stabilisait le ligand et le maintenait près de la surface de la cellule présentatrice d'antigène, améliorant ainsi sa capacité à se connecter aux cellules iNKT humaines et à les stimuler. De plus, l'élimination d'une partie de la base sphingoïde de la molécule semble déclencher le biais critique des cytokines Th1. Les deux changements, qui travaillent en tandem, ont renforcé l'efficacité de l'ensemble du complexe moléculaire en termes d'activation des cellules iNKT humaines, explique Howell.

Pour valider davantage l'efficacité de AH10-7, les chercheurs ont testé le nouveau composé chez la souris sauvage ainsi que partiellement

À l'adresse indiquée au bas, il y a une animation pour expliquer comment marche l'immunothérapie. C'est en anglais mais j'ai traduit les phrases qui accompagnent les dessins. On peut aussi se passer des dessins et simplement comprendre en lisant ce qui suit :


-L'immunothérapie comment ça marche.
-Votre propre système immunitaire vous fournit les meilleures défenses contre le cancer.
-Comme votre système immunitaire, vous protège contre les bactéries et les virus qui causent les maladies,
-Il peut aussi être embrigadé dans le combat contre le cancer.
-Cette approche est appelé immunothérapie.
-Les principaux combattants du cancer de votre corps sont les cellules immunitaires.
-Les cellules immunitaires ont des récepteurs sur leur surface qui peuvent détecter des dangereux envahisseurs ou le cancer.
-Quand une cellule cancéreuse est découverte, les cellules immunitaires produisent un puissant contre-coup.
-Mais quelques fois les cellules cancéreuses apprennent à échapper aux attaques du système immunitaire.
-Une façon que les cellules cancéreuses ont de s'échapper est de sauter sur un frein de la cellule immunitaire appelé un "chekpoint"
-Cela arrête le système immunitaire de faire son travail.
-La thérapie immunitaire enlève ce frein.
-Et redonne le pouvoir au système immunitaire de combattre le cancer.
-Quelques fois le système immunitaire a besoin d'un ajustement avant de combattre le cancer.
-Les cellules immunitaire peuvent être retirées du corps.
-Et armées avec de nouvelles protéines qui ciblent les cellules cancéreuses.
-Et puis redonnées au patients en grand nombre.
-Une fois à l'intérieur du corps, les cellules immunitaires modifiées reconnaissent et attaquent le cancer.
-Cette approche est appelée thérapie CAR T.
-Mais en dépit des promesses de l'immunothérapie, ce n'est pas tout le monde qui répond. (le dessin indique un 20%...)
-Les scientifiques cherchent à améliorer l'immunothérapie.
-En utilisant de puissantes combinaisons de médicaments,
-Et en trouvant de nouvelles faiblesses au cancer pour les cibler.
-Pour que l'immunothérapie un jour apporte un bénéfice à tout le monde.


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(Dec. 14, 2010) — Researchers at BRIC, the University of Copenhagen, have discovered that the human body can create its own vaccine, which boosts the immune system and helps prevent chronic inflammatory diseases. The researchers' results have just been published in the Journal of Clinical Investigation and may have significant consequences in developing new medicine.

Des chercheurs ont découvert que le corps humain peut créer ses propres vaccins ce qui énergise le système immunitaire et aide à prévenir l'inflammation chronique et les maladies reliées.

Researchers at the Biotech Research and Innovation Centre (BRIC) at the University of Copenhagen have discovered a protein normally found in the body that can act to prevent chronic tissue inflammation. When administered in the form of a therapeutic vaccine it is able to effectively prevent and treat a number of different inflammatory disease models for multiple sclerosis (MS), rheumatoid arthritis (RA), skin hypersensitivity and allergic asthma (AA).

Les chercheurs ont découvert une protéine qui est présente naturellement dans le corps et qui agit pour prévenir l'inflammation des tissus. Quand elle est administrée sous forme de vaccin elle est efficace pour prévenir et traiter plusieurs maldies inflammatoire.


The results of this study have just been published by the Journal of Clinical Investigation in the article entitled "Endogenous collagen peptide activation of CD1d-restricted NKT cells ameliorates multiple tissue-specific inflammation in mice."

L'activation du peptide CD1d diminue l'inflammation de beaucoup de tissus spécifiques.

The study was led by Principal Investigator Shohreh Issazadeh-Navikas, group leader for Neuroinflammation Unit at BRIC, and was the result of a translational collaboration involving researchers in Denmark, Sweden and Germany. The article culminates a decade's long search for ways to combat inflammation and inflammatory diseases.

"The implications of the findings are large as they shed light on an important way that the body combats inflammation and autoimmunity. Moreover, they establish a therapeutic approach for using the newly discovered protein as a treatment for multiple conditions," says Shohreh Issazadeh-Navikas.

Les implications de cette recherche sont importantes parce qu'elles jettent un éclairage sur le moyen qu'a le corps de combattre l'inflammation et autoimmunité. Plus que ça, elles établissent une approche thérapeuthique pour utiliser cette protéine nouvellement découverte pour traiter de multiples conditions.

Many inflammatory and autoimmune diseases are chronic and affect a large majority of people. Moreover, there is an inflammatory component to many common diseases, such as Alzheimer's, Parkinson's, RA, AA, MS, type II diabetes and cancers. The vaccine discovered by the researchers boosts special cells of the immune system, called NKT cells.

Il y a une composante inflammatoire dans le cancer.

NKT cells are a type of T cell that exert profound and diverse regulatory effects in disease, from autoimmunity to responses to pathogens and cancer. For over two decades since their discovery NKT cells have traditionally been considered to be activated by lipid antigens presented by CD1 molecules. However, Professor Issazadeh-Navikas' group was able to show for the first time the ability of a self peptide to activate NKT cells to suppress many tissue-specific inflammatory conditions including experimental autoimmune diseases.

This highly significant and novel finding offers a new perspective on the ways in which the body combats inflammation in both health and disease. In addition, the researchers identified the activation requirements and signaling pathway through which they exert their function.

Professor Issazadeh-Navikas highlights, "Our data offer a novel perspective on the physiological role of these cells in maintenance of tissue homeostasis and reduction of inflammation."

The findings significantly advance the fields of autoimmunity, antigen presentation, and NKT cells. They provide mechanistic insight into the biology of these cells and their roles in disease and point the way to therapies to treat many common conditions.

(Feb. 13, 2008) — A subset of immune cells known as iNKT cells have been shown to have antitumor activity. However, if mice are injected with a soluble form of a molecule that activates them (alpha-GalCer), the cells are only activated for a short time and then become dormant.

Un sous-produit des cellules immunitaires connu sous le nom de cellules iNKT a montré une activité anti-tumorale. Toutefois, lorsque les souris étaient injectées avec une forme soluble (Alpha-Galcer) qui les activaient, les cellules étaient activées seulement pour une courte période de temps avant de devenir dormantes.

Now, Alena Donda and colleagues at the University of Lausanne, Switzerland, have identified a way to activate mouse iNKT cells for longer periods of time and to target them to tumors.

Maintenant Alena Donda et ses collègues de l'université de Lausanne ont identifié un moyen d'activer les iNKT pour de plus longues périodes.

In the study, mice were given a series of injections of alpha-GalCer bound to a soluble form of a protein known as CD1d (alpha-GalCer/sCD1d). This led to sustained iNKT cell activation as well as activation of other immune cell types important for antitumor immunity -- NK cells and DCs.

Dans l'étude, on a donné aux souris une série d'injections d'alpha-Galcer avec une solution d'une protéine connu sous le nom de CD1d. Cela a conduit à soustenir l'action des iNKT aussi bien que celle des autres cellules immunitaires importantes pour leurs activité anti-tumorale, les NK et les DCs.

Furthermore, when a form of the alpha-GalCer/sCD1d fused to a molecule (known as a scFv antibody fragment) that targeted the protein HER2 was administered to mice injected with tumor cells expressing HER2 two days earlier, the growth and metastasis of the tumor cells was inhibited.

De plus, lorsque une forme de cette solution alpha-Galcer/CD1d fusionne avec une molécule, cela cible la protéine HER2 qui a été injecté dans les souris avec les cellules cancéreuses l'exprimant 2 jours plus tôt et la croissance et la propagation des cellules cancéreuses sont inhibées.

This antitumor activity was associated with the accumulation of iNKT cells, NK cells, and DCs at the site of the tumor. The authors therefore suggested that targeting iNKT cells to tumors could provide a new approach to treating many forms of cancer.

Cette activité anti-tumorale a été associé avec l'accumulation des cellules iNKT, des cellules NK et des DCs sur le site de la tumeur. Les auteurs ont suggéré que cibler les tumeurs avec les iNKT fournit une nouvelle approche pour traiter plusieurs formes de cancer.

Journal reference: Sustained activation and tumor targeting of NKT cells using a CD1d--anti-HER2--scFv fusion protein induces antitumor effects in mice. Journal of Clinical Investigation. February 7, 2008.