▶️ PKM2, STX-140

Researchers at Albert Einstein College of Medicine and Shanghai Jiao Tong University School of Medicine in China have identified an enzyme that helps cancer cells make the building materials they need to quickly proliferate. Inhibiting this enzyme could be a strategy to slow down cancer growth, leading to more effective treatments. The study was published in the April 27 issue of the Journal of Biological Chemistry.

Whereas healthy human cells get most of the fatty acids and cholesterol they need to build their cell membranes from the bloodstream, cancer cells cannot wait for their building materials to be delivered by this route. Instead, cancer cells frequently ramp up the activity of the enzymes involved in synthesizing lipids right in the cell.

One of these families of enzymes is the sterol regulatory element binding proteins, or SREBPs. SREBPs travel into cell nuclei and turn on genes involved in lipid production, usually in response to specific signals. In some cancer cell lines, including certain liver, colon and breast cancers, a particular SREBP called SREBP1a is overactive.

Fajun Yang, an associate professor of developmental and molecular biology at Albert Einstein, studies exactly how cancer cells supply themselves with lipids. The newly published research on SREBP1a began when Xiaoping Zhao, the lead author on the new study, was a postdoctoral fellow in Yang's lab, and continued as a collaboration when Zhao started his own lab at Shanghai Jiao Tong University.

In the new study, the team found that SREBP1a was able to be overactive in cancer cells thanks to another enzyme, pyruvate kinase M2 (PKM2). PKM2 was coincidentally also known to be involved in supplying hungry cancer cells with surplus energy through a different mechanism: by chemically modifying a small molecule called pyruvate during glucose metabolism. In the new study, the researchers showed that PKM2 was also able to modify SREBP1a.

"Nobody had previously said that this guy, PKM2, regulates lipid metabolism," Yang said. "So actually we saw that this is a new connection between a glucose metabolism regulator and a lipid metabolism regulator. In cancer cells, both become abnormally activated."

When PKM2 and SREBP1a interact, the SREBP1a becomes more stable, the study showed. This allows SREBP1a to turn on genes involved in lipid synthesis. Using a small protein that could block the interaction, the authors were able to stop the excess lipid production and slow down cancer cell growth.

"The cancer cell kind of feels like, 'Oh, I'm fasting to death!'" Yang said. "The tumor cells become especially sensitive; even though they can suck up lots of glucose, they cannot make the building blocks of the cell membrane. If combined with another drug, then this is a potential therapeutic approach."

The approach is promising because it targets proteins that are not highly expressed in healthy cells. If cancer cell growth could be slowed down by blocking this pathway, patients might require lower doses of the toxic drugs that actually kill the cancer cells, and thus experience fewer side effects.

The study was funded by the National Natural Science Foundation of China and the National Institutes of Health.

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Des chercheurs du Collège de médecine Albert Einstein et de l'École de médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai en Chine ont identifié une enzyme qui aide les cellules cancéreuses à fabriquer rapidement les matériaux de construction dont elles ont besoin. L'inhibition de cette enzyme pourrait être une stratégie pour ralentir la croissance du cancer, conduisant à des traitements plus efficaces. L'étude a été publiée dans le numéro du 27 avril du Journal of Biological Chemistry.

Alors que les cellules humaines saines obtiennent la plupart des acides gras et du cholestérol dont elles ont besoin pour construire leurs membranes cellulaires à partir de la circulation sanguine, les cellules cancéreuses ne peuvent pas attendre que leurs matériaux de construction soient délivrés par cette voie. Au lieu de cela, les cellules cancéreuses augmentent fréquemment l'activité des enzymes impliquées dans la synthèse des lipides directement dans la cellule.

L'une de ces familles d'enzymes est les protéines de liaison aux éléments régulateurs du stérol, ou SREBP. Les SREBP se déplacent dans les noyaux cellulaires et activent les gènes impliqués dans la production de lipides, généralement en réponse à des signaux spécifiques. Dans certaines lignées cellulaires cancéreuses, y compris certains cancers du , du et du , un SREBP particulier appelé SREBP1a est hyperactif.

Fajun Yang, professeur agrégé de biologie du développement et de la biologie moléculaire chez Albert Einstein, étudie exactement comment les cellules cancéreuses se fournissent en lipides. La recherche publiée récemment sur SREBP1a a commencé lorsque Xiaoping Zhao, l'auteur principal de la nouvelle étude, était un boursier postdoctoral dans le laboratoire de Yang, et a continué en collaboration lorsque Zhao a commencé son propre laboratoire à l'Université Jiao Tong de Shanghai.

Dans la nouvelle étude, l'équipe a découvert que SREBP1a pouvait être suractive dans les cellules cancéreuses grâce à une autre enzyme, la pyruvate kinase M2 (PKM2). PKM2 était également connu pour être impliqué dans la fourniture de cellules cancéreuses affamées avec un surplus d'énergie grâce à un mécanisme différent: en modifiant chimiquement une petite molécule appelée pyruvate au cours du métabolisme du glucose. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont montré que PKM2 était également capable de modifier SREBP1a.

"Personne n'avait auparavant dit que PKM2 régule le métabolisme des lipides", a déclaré Yang. "En fait, nous avons vu qu'il s'agit d'un nouveau lien entre un régulateur du métabolisme du glucose et un régulateur du métabolisme des lipides, qui deviennent anormalement activés dans les cellules cancéreuses."

Lorsque PKM2 et SREBP1a interagissent, le SREBP1a devient plus stable, selon l'étude. Cela permet à SREBP1a d'activer les gènes impliqués dans la synthèse des lipides. En utilisant une petite protéine qui pourrait bloquer l'interaction, les auteurs ont pu arrêter la production excessive de lipides et ralentir la croissance des cellules cancéreuses.

"La cellule du cancer se sent comme, 'Oh, je jeûne à mort!'" A déclaré Yang. "Les cellules tumorales deviennent particulièrement sensibles, même si elles peuvent aspirer beaucoup de glucose, elles ne peuvent pas faire les blocs de construction de la membrane cellulaire.Si elle est combinée avec un autre médicament, alors c'est une approche thérapeutique potentielle."

L'approche est prometteuse car elle cible les protéines qui ne sont pas fortement exprimées dans les cellules saines. Si la croissance des cellules cancéreuses pouvait être ralentie en bloquant cette voie, les patients pourraient avoir besoin de doses plus faibles de médicaments toxiques qui tueraient réellement les cellules cancéreuses, et subiraient ainsi moins d'effets secondaires.

L'étude a été financée par la National Natural Science Foundation de Chine et les National Institutes of Health.

As cells with a propensity for cancer break down food for energy, they reach a fork in the road: They can either continue energy production as healthy cells, or shift to the energy production profile of cancer cells. In a new study in the journal Nature Cell Biology, University of Wisconsin-Madison researchers map out the molecular events that direct cells' energy metabolism down the cancerous path.

The findings could lead to ways to interrupt the process.

"Cancer cells often change their nutrient utilization and energy production, so many efforts are being made to develop drug inhibitors of cancer cell metabolism to starve them," says senior author Wei Xu, the Marian A. Messerschmidt Professor in Cancer Research at the UW Carbone Cancer Center and McArdle Laboratory for Cancer Research. "We have found that inhibiting a chemical modification of a cancer-associated metabolism protein is enough to inhibit the aggressive nature of cancer cells."

Cancer biologists have identified nearly a dozen "hallmarks of cancer," or large-scale changes that send a precancerous cell over the tipping point to become a cancerous one. One hallmark of cancer is the loss of properly regulated energy metabolism, a process referred to as the "Warburg effect" after the Nobel laureate, Otto Warburg, who identified it.

Other hallmarks of cancer include continuous activation of growth pathways, the inability to respond to signals that put the brakes on cell growth, and a gain of invasion and spread to distant organs.

"My lab studies a protein, CARM1, which is associated with worse outcomes in breast cancer patients, though it has also been found expressed in many other cancer types," Xu says. "CARM1 chemically modifies its target proteins to alter their function, and in doing so directly leads to the activation of several hallmarks of cancer."

In the study, Xu and her colleagues found that CARM1 protein modifies a cell metabolism protein, PKM2, and changes its function. This drives the Warburg effect, activating a hallmark of cancer. Nearly a decade ago, researchers found that PKM2 was expressed at high levels in cancer cells, but how these levels translated to more aggressive cancers was not known.

So, Xu and colleagues performed a protein interaction assay in a breast cancer cell line and found that CARM1 interacts with and chemically modifies PKM2.

They also assessed whether CARM1-directed modifications of PKM2 might be responsible for leading cells down a cancerous pathway. By engineering cells to express "normal" PKM2 or a mutated form that was not modifiable, the researchers learned that PKM2 appears to be the deciding factor in picking the direction cell metabolism takes at that fork in the road. The CARM1-modified PKM2 shifted cells toward the cancer cell metabolism path while cells with PKM2 that could not be modified took the metabolic path associated with noncancerous cells.

With a clearer picture of how cancer cells shift their metabolism, the researchers next used a mouse model of breast cancer and a competitor drug that prevents CARM1 from effectively modifying PKM2 to test what would happen.

"When we block PKM2 modification by CARM1, the metabolic energy balance in cancer cells is reversed, and we see a decrease of cell growth and cell spreading potential," Xu says. "This study, then, identifies another therapeutic target to help reverse several hallmarks of cancer."

In addition to targeting PKM2 modification by CARM1, Xu's lab is investigating how CARM1 recognizes all of its many target proteins, with the goal of disrupting those protein modifications from driving aggressive cancers.

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Lorsque les cellules à tendance cancéreuse décomposent les aliments en énergie, elles atteignent une fourchette: elles peuvent soit continuer la production d'énergie sous forme de cellules saines, soit passer au profil de production d'énergie des cellules cancéreuses. Dans une nouvelle étude de la revue Nature Cell Biology, des chercheurs de l'Université du Wisconsin-Madison cartographient les événements moléculaires qui dirigent le métabolisme énergétique des cellules sur le chemin cancéreux.

Les résultats pourraient conduire à des moyens d'interrompre le processus.

«Les cellules cancéreuses changent souvent leur utilisation des nutriments et leur production d'énergie, de sorte que de nombreux efforts sont déployés pour développer des inhibiteurs du métabolisme des cellules cancéreuses afin de les affamer», explique Wei Xu, professeur Marian A. Messerschmidt à l'UW Carbone. Cancer Center et McArdle Laboratory for Cancer Research. "Nous avons constaté que l'inhibition d'une modification chimique d'une protéine du métabolisme associée au cancer est suffisante pour inhiber la nature agressive des cellules cancéreuses."

Les biologistes du cancer ont identifié près d'une douzaine de «caractéristiques du cancer», ou des changements à grande échelle auxquelles se préparent une cellule précancéreuse sur le point de basculement pour devenir cancéreuse. Une caractéristique du cancer est la perte du métabolisme énergétique correctement régulé, un processus appelé "l'effet Warburg" après le lauréat du prix Nobel, Otto Warburg, qui l'a identifié.

D'autres caractéristiques du cancer comprennent l'activation continue des voies de croissance, l'incapacité à répondre aux signaux qui freinent la croissance cellulaire, et un gain d'invasion et de propagation à des organes distants.

«Mon laboratoire étudie une protéine, CARM1, qui est associée à de plus mauvais résultats chez les patientes atteintes d'un cancer du , bien qu'elle ait également été trouvée dans de nombreux autres types de cancer», explique Xu. "CARM1 modifie chimiquement ses protéines cibles pour modifier leur fonction, et ce faisant, conduit directement à l'activation de plusieurs caractéristiques du cancer."

Dans l'étude, Xu et ses collègues ont découvert que la protéine CARM1 modifie une protéine du métabolisme cellulaire, PKM2, et modifie sa fonction. Cela entraîne l'effet Warburg, activant une caractéristique du cancer. Il y a près d'une décennie, les chercheurs ont découvert que la PKM2 était exprimée à des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses, mais que l'on ne savait pas comment ces taux se traduisaient par des cancers plus agressifs.

Ainsi, Xu et ses collègues ont effectué un test d'interaction protéique dans une lignée cellulaire de cancer du sein et ont découvert que CARM1 interagit avec et modifie chimiquement PKM2.

Ils ont également évalué si les modifications dirigées CARM1 de PKM2 pourraient être responsables de cellules dirigeantes dans une voie cancéreuse. En concevant des cellules pour exprimer une PKM2 «normale» ou une forme mutée qui n'était pas modifiable, les chercheurs ont appris que PKM2 semble être le facteur décisif dans le choix de la direction que prend le métabolisme cellulaire à cette fourche de la route. La PKM2 modifiée par CARM1 a déplacé les cellules vers la voie du métabolisme des cellules cancéreuses tandis que les cellules avec PKM2 qui n'ont pas pu être modifiées ont pris le chemin métabolique associé aux cellules non cancéreuses.

Avec une image plus claire de la façon dont les cellules cancéreuses modifient leur métabolisme, les chercheurs ont ensuite utilisé un modèle murin de cancer du sein et un médicament concurrent qui empêche CARM1 de modifier efficacement PKM2 pour tester ce qui se passerait.

«Lorsque nous bloquons la modification de PKM2 par CARM1, l'équilibre énergétique métabolique dans les cellules cancéreuses est inversé, et nous constatons une diminution de la croissance cellulaire et du potentiel d'expansion cellulaire», explique Xu. "Cette étude, alors, identifie une autre cible thérapeutique pour aider à renverser plusieurs caractéristiques du cancer."

En plus de cibler la modification de PKM2 par CARM1, le laboratoire de Xu étudie comment CARM1 reconnaît toutes ses nombreuses protéines cibles, dans le but de perturber ces modifications protéiques de la conduite de cancers agressifs.

Researchers in the Workman Lab at the Stowers Institute for Medical Research have identified a link between cellular metabolism and gene expression, one with potentially far-reaching implications for cancer risk prediction and treatment.

Although they studied the key protein complex -- called Serine-responsive SAM-containing Metabolic Enzyme complex (SESAME) -- in yeast, scientists believe a human analogue exists. SAM stands for S-adenosylmethionine, a compound that plays an essential role in histone methylation.

The study was published on October 29 in the online edition of the journal Molecular Cell.

"The purpose of our study was to understand more about the pyruvate kinase PKM2, which plays very important roles in tumorigenesis," says lead author and Stowers postdoctoral research associate Shanshan Li, Ph.D. "However, the complexity of mammalian systems makes it difficult to get a clear clue."

"Instead, using yeast as a simple model, we were able to find that the PKM2 homologue in yeast, Pyk1, forms a novel complex with other metabolic enzymes. We called this complex SESAME."

Cancer cells differ from normal cells in that they depend on elevated aerobic glycolysis for rapid growth. One key enzyme for glycolysis is pyruvate kinase M2 (PKM2). PKM2 catalyzes the chemical reaction that converts phosphoenolpyruvate (PEP), a high-energy phosphate-containing compound, to pyruvate, the final product of glycolysis. It also provides a great deal of energy in the process. PKM2 has an alternative splice variant, PKM1 that, when swapped in, can reverse the aerobic glycolysis that cancer cells rely on and lower the rate of tumorigenesis. Not surprisingly, this fact has made PKM2 an attractive target for anticancer therapy.

But PKM2 doesn't just regulate glycolysis. It also phosphorylates histone H3 threonine 11 (H3T11), a protein that alters chromosomes and affects gene regulation. This raises the question: Is cellular metabolism linked to gene regulation and, if so, what is the connection?

The answer involves a glycolysis-generated amino acid called serine, a yeast homologue of PKM2 called Pyk1 and, of course, SESAME.

According to Li, previous research has revealed that serine metabolic enzymes are "important in cancer cell survival and proliferation, but the underlying mechanism is unknown." Prior work has also uncovered the role serine plays in activating PKM2 -- and, therefore, in the conversion of PEP to pyruvate during glycolysis, the first phase of cellular respiration.

"It has been suggested that chromatin regulation and gene expression might link to cellular metabolism," says Tamaki Suganuma, Ph.D., a Stowers research scientist who directed the study. "However, the concrete connections have not previously been clarified."

"SESAME is the first example of a protein complex that directly regulates cellular metabolism and chromatin modification by utilizing its own enzyme subunits."

Researchers have found that SESAME links the ability to sense serine (and therefore glycolysis) to the regulation of genetic material (chromosomes) and therefore suggests a potential target for detecting and treating cancers.

Although the study focused on yeast, the same relationship should hold true for humans.

According to Li, "Since most components of SESAME are conserved from yeast to mammals, we think that PKM2 could also form a complex like SESAME, and may shed light on why cancer cells require PKM2 and serine metabolism." Suganuma adds that the processes of glycolysis, and the pathway of glucose-derived serine metabolism, are already used as human cancer therapy targets.

Before such therapies come online, however, researchers must first answer a number of related questions. Do these PKM2-regulating molecules contain mutations in cancer patients? If, as an emerging theory suggests, cancer is a cellular metabolic disease, then does a glycolysis disorder imply tumor formation, and would monitoring histone H3T11 on the PKM2 gene predict the metabolic disorder and tumorigenesis?

If such monitoring proved reliable, says Suganuma, then SESAME enzymes could provide new targets for cancer therapy by promoting the PKM2 feedback loop.

The next step, then, is to identify human SESAME.

Lay Summary of Findings

Researchers have found a new link between a cell's basic life functions and its genetic operations. The connection involves a protein complex named SESAME, which uses enzymes responsible for glycolysis to activate proteins that regulate genetic material. Glycolysis is the first stage of cellular metabolism, the chain of biochemical reactions by which cells break down food, build proteins and amino acids, and produce energy.

Although their research involved yeast, the authors say the link may hold true in humans. If a SESAME equivalent in humans is found, it could offer insight to enable novel approaches for cancer risk prediction and treatment.

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Les chercheurs du Workman Lab de l'Institut Stowers pour la recherche médicale ont identifié un lien entre le métabolisme cellulaire et l'expression des gènes, ce lien a des implications potentiellement profondes pour la prédiction du risque et le traitement du cancer.

Bien que ils aient étudié le complexe protéique - appelé Serine sensible (ou SAM-contenant-métabolique complexe-enzymatique (SESAME)) - dans la levure, les scientifiques croient qu'un analogue humain existe. SAM signifie S-adénosylméthionine, un composé qui joue un rôle essentiel dans la méthylation des histones.

L'étude a été publiée le 29 Octobre dans l'édition en ligne de la revue Molecular Cell.

"Le but de notre étude était de mieux comprendre la pyruvate kinase PKM2, qui joue un rôle très important dans la tumorigenèse," explique l'auteur principal de la recherche, Shanshan Li, Ph.D. "Cependant, avec la complexité des systèmes de mammifères, il est difficile d'obtenir un indice clair."

"Au lieu de cela, en utilisant la levure comme modèle simple, nous avons pu constater que l'homologue PKM2 dans la levure, Pyk1, forme un nouveau complexe avec d'autres enzymes métaboliques. Nous avons appelé ce complexe, complexe SESAME."

Les cellules cancéreuses diffèrent des cellules normales en ce qu'elles dépendent d'une glycolyse aérobie élevée pour une croissance rapide. Une enzyme clé de la glycolyse est la pyruvate kinase M2 (PKM2). PKM2 catalyse la réaction chimique qui transforme le phosphoénolpyruvate (PEP), un composé contenant du phosphate riche en énergie, en pyruvate, le produit final de la glycolyse. Il fournit également une grande quantité d'énergie dans le processus. PKM2 a un variante d'épissage alternatif, PKM1 qui, lorsque elle est mise en fonction, peut inverser la glycolyse aérobie aur laquelle les cellules cancéreuses reposent et abaisser le taux de tumorigenèse. Sans surprise, c'est ce qui a fait de PKM2 une cible attrayante pour la thérapie anticancéreuse.

Mais PKM2 ne se limite pas à réglementer pas la glycolyse. Il phosphoryle également histone H3 threonine 11 (H3T11), une protéine qui modifie les chromosomes et affecte la régulation des gènes. Cela soulève la question: Est-ce que le métabolisme cellulaire est liée à la régulation des gènes et, si oui, quel est le lien?

La réponse implique un acide aminé de la glycolyse générée appelé serine, un homologue de levure de PKM2 appelé Pyk1 et, bien sûr, SESAME.

Selon Li, des recherches antérieures ont révélé que les enzymes métaboliques serine sont "important dans la survie cellulaire et la prolifération du cancer, mais le mécanisme sous-jacent est inconnu." Des travaux antérieurs ont aussi découvert le rôle que joue sérine en activant PKM2 - et, par conséquent, dans la conversion de la PEP en pyruvate au cours de la glycolyse, la première phase de la respiration cellulaire.

"Il a été suggéré que la régulation de la chromatine et l'expression génique pourraient créer un lien vers le métabolisme cellulaire», dit Tamaki Suganuma, Ph.D., chercheur Stowers qui a dirigé l'étude. "Cependant, les liens concrets n'ont pas déjà été clarifiées."

"SESAME est le premier exemple d'un complexe de protéine qui régule directement le métabolisme cellulaire et la modification de la chromatine en utilisant ses propres sous-unités d'enzymes."

Les chercheurs ont constaté que SESAME relie une capacité de la sérine (et donc de la glycolyse) à la réglementation du matériel génétique (chromosomes) et suggère donc que c'est une cible potentielle pour la détection et le traitement des cancers.

Bien que l'étude portait sur la levure, la même relation doit être vrai pour les humains.

Selon Li, "Comme la plupart des composantes de SESAME sont conservées de la levure aux mammifères, nous pensons que PKM2 pourrait aussi former un complexe comme SESAME, et peut faire la lumière sur la raison pour laquelle les cellules cancéreuses nécessitent métabolisme PKM2 et la sérine." Suganuma ajoute que les processus de la glycolyse et la voie du métabolisme de la serine dérivée du glucose, sont déjà utilisés en tant que cibles thérapeutiques humaines du cancer.

Avant ces thérapies deviennent disponibles, cependant, les chercheurs doivent d'abord répondre à un certain nombre de questions connexes. Est-ce que ces molécules PKM2 ont des mutations chez les patients cancéreux? Si, comme l'indique une théorie qui émergente, le cancer est une maladie métabolique cellulaire, est-ce qu'un trouble de la glycolyse implique la formation de tumeurs, et est-ce qu'un suivi de l'histone H3T11 sur le gène PKM2 pourrait prédire le trouble métabolique et la tumorigenèse?

Si une telle surveillance a fait ses preuves, dit Suganuma, alors les enzymes SESAME pourrait fournir de nouvelles cibles pour le traitement du cancer par la promotion de la boucle de rétroaction de PKM2.

La prochaine étape est donc d'identifier le SESAME humain.

Lay résume les conclusions

Les chercheurs ont trouvé un nouveau lien entre les fonctions de base de la vie d'une cellule et ses opérations génétiques. La connexion comporte un complexe protéique appelé SESAME, qui utilise des enzymes responsables de la glycolyse pour activer des protéines qui régulent le matériel génétique. La glycolyse est la première étape du métabolisme cellulaire, la chaîne de réactions biochimiques par lesquels les cellules décomposent la nourriture, pour construire des protéines et des acides aminés, et pour produire de l'énergie.

Bien que leur recherche a impliqué la levure, les auteurs affirment que le lien peut être vrai chez les humains. Si un SESAME équivalent chez l'homme est trouvé, il pourrait offrir un aperçu pour permettre de nouvelles approches pour la prédiction et le traitement du risque de cancer.

It's well known that chemotherapy helps fight cancer. It's also known that it wreaks havoc on normal, healthy cells.

Michigan State University scientists are closer to discovering a possible way to boost healthy cell production in cancer patients as they receive chemotherapy. By adding thymine -- a natural building block found in DNA -- into normal cells, they found it stimulated gene production and caused them to multiply.

The study can be found online in the journal Molecular Cell.

"In most cases, cancer patients who receive chemotherapy lose their fast-growing normal cells, including hair, nails and lining of the gut," said Sophia Lunt, a postdoctoral research associate who led the study along with Eran Andrechek, a physiology professor at MSU. "Therefore, it's necessary to understand the differences between normal versus cancer cells if we want to improve cancer therapy while minimizing the harsh side effects."

Thymine is made from sugar in the body and is necessary to make DNA. The research team wanted to understand how fast-growing normal cells metabolize sugar and other nutrients to stimulate growth compared to fast-growing cancer cells.

They were surprised to discover that when a shared protein, found in both normal and cancer cells, was removed from the healthy ones, it stopped growth. Previous studies have shown that deleting this protein, known as PKM2, from the cancer cells has no effect on cancer growth.

"When we deleted the protein, we found it caused healthy cells to stop making DNA," Andrechek said. "But when we added thymine, they began multiplying and producing DNA again."

Both researchers view this as a positive step in finding ways to boost healthy cell production, but indicate that more needs to be known on the effect thymine might have on cancer cells.

"Before we can look at using thymine as a possible treatment supplement during chemotherapy, we have to know if it has the same effect on cancer cells," Andrechek said. "We want to stop them from growing, not stimulate them."

Both Lunt and Andrechek in the College of Human Medicine hope the next phase of their research will help answer this question and also reveal more on what to target in order to stop cancer cell production.

"To selectively stop cancer growth while avoiding side effects including hair loss and vomiting, we need to identify a second target in cancer cells, in addition to PKM2, while providing normal cells with a supplement like thymine," Lunt said.


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Il est bien connu que la chimiothérapie aide à lutter contre le cancer. Il est également connu qu'elle fait des ravages sur les cellules normales et saines.

Des scientifiques de l'Université d'État du Michigan sont proches de la découverte d'un moyen possible de stimuler la production de cellules saines chez les patients cancéreux quand ils reçoivent la chimiothérapie. En ajoutant la thymine - un bloc de construction naturelle trouvée dans l'ADN dans les cellules normales, ils l'ont découvert que cela stimule la production de gènes et les fait se multiplier.

L'étude peut être consultée en ligne dans la revue Molecular Cell.

"Dans la plupart des cas, les patients atteints de cancer qui reçoivent une chimiothérapie et perdent leur cellules normales, y compris celles des cheveux, des ongles et de la doublure de l'intestin qui sont à croissance rapide», a déclaré Sophia Lunt, un associé de recherche postdoctorale qui a mené l'étude avec Eran Andrechek, professeur de physiologie à MSU. "Par conséquent, il est nécessaire de comprendre les différences entre la cellule normale par rapport aux cellules cancéreuses si nous voulons améliorer le traitement du cancer tout en minimisant les effets secondaires sévères."

La thymine est fabriquée à partir de sucre dans le corps et est nécessaire pour faire de l'ADN. L'équipe de recherche a voulu comprendre comment les cellules normales à croissance rapide métabolisait le sucre et autres nutriments pour stimuler la croissance par rapport aux cellules cancéreuses à croissance rapide.

Ils ont été surpris de découvrir que quand une protéine commune, trouvée dans les cellules normales et cancéreuses, a été retirée de celles qui sont saines, la croissance est arrêtée. Des études antérieures ont montré que la suppression de cette protéine, appelée PKM2, à partir des cellules cancéreuses n'a aucun effet sur la croissance du cancer.

"Lorsque nous avons supprimé la protéine, nous avons trouvé que cela fait que les cellules saines cessent de faire de l'ADN», a déclaré Andrechek. "Mais quand nous avons ajouté la thymine, ils ont commencé à se multiplier et à produire à nouveau de l'ADN."

Les deux chercheurs considèrent cela comme un pas positif dans la recherche de moyens pour stimuler la production de cellules saines, mais indiquent que davantage doit être connu sur la thymine et l'effet qu'elle pourrait avoir sur les cellules cancéreuses.

"Avant que nous puissions regarder la thymine comme un supplément de traitement possible pendant la chimiothérapie, nous devons savoir si elle a le même effet sur les cellules cancéreuses», a déclaré Andrechek. "Nous voulons les empêcher de croître, pas les stimuler."

Les deux Lunt et Andrechek du Collège de Médecine humaine espèrent que la prochaine phase de leur recherche aidera à répondre à cette question et aussi à en révéler plus sur ce qu'il faut cibler pour arrêter la production de cellules de cancer.

"Pour arrêter sélectivement la croissance du cancer tout en évitant les effets secondaires, y compris la perte de cheveux et des vomissements, nous devons identifier une deuxième cible dans les cellules cancéreuses, en plus de PKM2, tout en fournissant des cellules normales avec un supplément comme la thymine", a déclaré Lunt.

A protein kinase or enzyme known as PKM2 has proven to control cell division, potentially providing a molecular basis for tumor diagnosis and treatment.

A study, led by Zhimin Lu, M.D., Ph.D., professor of neuro-oncology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, showcased the non-metabolic abilities of PKM2 (pyruvate kinase M2) in promoting tumor cell proliferation when cells produce more of the enzyme.

The study results were published in today's issue of Nature Communications.

Dr. Lu's group previously demonstrated that PKM2 controls gene expression by binding to transcriptional factors and phosphorylating histone, proteins that have the unique ability to turn genes on and off. Phosphorylation is a process by which a phosphate group is added to a protein.

"PKM2 is expressed at high levels during tumor progression and is important for cell growth. However there's been little information about whether it directly controls cell division." said Lu. "Our findings underscored its function in tumor formation during the final stages of cell division known as cytokinesis."

Understanding how cytokinesis goes awry is important since abnormal cell division impacts tumor cell growth and spread. Lu's team looked at the role of PKM2 in brain tumor development in mice. After analyzing the protein-coding gene, MLC2 (myosin light chain 2), Lu's group revealed how phosphorylation of MLC2 by PKM2 in brain tumors occurs. Phosphorylation of MLC2 controls a process which allows separation of a dividing parental cell into two 'daughter' cells.

"The results revealed that PKM2-regulated MLC2 phosphorylation and the related cytokinesis are instrumental in brain tumor development and are found to precisely control cell division," said Lu. "More importantly, our research shows that PKM2-regulated cytokinesis occurs in malignant tumors with bad outcome, such as glioblastoma, pancreatic cancer, and melanoma."

Tumor cells, in which certain protein-coding genes (EGFR, K-Ras and B-Raf) are activated, develop new patterns of "molecular signatures" for regulating cell proliferation. These changes enable the tumor cells to coordinate their metabolism and cycle progression through PKM2.

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Une protéine-kinase ou une enzyme connue sous le nom PKM2 contrôle la division cellulaire, fournissant potentiellement une base moléculaire pour le diagnostic et le traitement de tumeurs.

Une étude, menée par Lu Zhimin, MD, Ph.D., professeur de neuro-oncologie à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, a présenté les capacités non-métaboliques de PKM2 (la pyruvate kinase M2) dans la promotion de la prolifération cellulaire tumorale lorsque des cellules produisent plus d'enzyme.

Les résultats de l'étude ont été publiés dans le numéro d'aujourd'hui de Nature Communications.

Le groupe du Dr Lu a démontré que PKM2 contrôle l'expression des gènes en se liant à la transcription des facteurs et à des histones de phosphorylation, des protéines qui ont la capacité unique de D'allumer ou de désactiver les gènes. La phosphorylation est un processus par lequel un groupe phosphate est ajouté à une protéine.

"PKM2 est exprimée à des niveaux élevés au cours de la progression tumorale et est importante pour la croissance des cellules. Cependant, il y a eu peu d'information quant à savoir si elle contrôle directement la division cellulaire." dit Lu. "Nos résultats soulignent sa fonction dans la formation de tumeurs dans les dernières étapes de la division cellulaire connu sous le nom de la cytokinèse."

Comprendre comment la cytokinèse va de travers est important, car la croissance des cellules impacte la division cellulaire anormale de la tumeur et sa propagation. L'équipe de Lu a examiné le rôle de PKM2 dans le développement de tumeurs du cerveau chez la souris. Après avoir analysé le gène codant pour la protéine, MLC2 (chaîne légère de myosine 2), le groupe de Lu révélé comment la phosphorylation de MLC2 par PKM2 dans les tumeurs du cerveau se produit. La phosphorylation de MLC2 commande un processus qui permet la séparation d'une cellule parentale se divisant en deux cellules "filles".

"Les résultats ont révélé que PKM2 qui réglemente la phosphorylation de MLC2 et la cytokinèse qui lui est reliée joue un rôle dans le développement de tumeurs du cerveau et se trouvent à contrôler précisément la division cellulaire, a déclaré Lu. "Plus important encore, notre recherche montre que la cytocinèse de PKM2 réglementé se produit dans des tumeurs malignes avec un mauvais résultat, comme le glioblastome, le cancer du pancréas et le mélanome."



Les cellules tumorales, dans laquelle certains gènes codant pour des protéines (EGFR, K-Ras et B-Raf) sont activés, développent de nouvelles formes de «signatures moléculaires» pour réguler la prolifération cellulaire. Ces modifications permettent à des cellules tumorales de coordonner leur métabolisme et la progression à travers le cycle PKM2.

Les cellules sont les plus petites unités structurales et fonctionnelles des êtres vivants. Au XVIIe siècle, grâce à un microscope de son invention, Robert Hooke a eu le privilège de les observer pour la première fois dans une écorce d’arbre. Au vu de leur forme, il leur a donné le nom de « cellules » en référence aux petites pièces carrées des prisons. On sait aujourd’hui qu’elles peuvent prendre des aspects très différents, allant du rond à l’étoile en passant par le rectangle. Les recherches fleurissent sur le sujet et ont permis de percer certains secrets du fonctionnement de l’usine cellulaire.

Les organismes plus complexes contiennent des milliards de cellules aux structures et aux activités variées qui agissent de concert pour faire marcher le corps. Bien que portant toutes le même ADN, elles ont chacune un destin bien spécifique : les cellules immunitaires protègent, les globules rouges transportent l’oxygène et les neurones font circuler les informations.

Niché dans le noyau cellulaire, l’ADN est tout d’abord transcrit en ARN, un procédé appelé transcription, puis est traduit en multiples protéines qui font fonctionner la cellule : c’est la traduction. Cependant, deux cellules différentes, un neurone et un globule blanc par exemple, ne lisent pas l’ADN de la même façon. En conséquence, elles ne produisent pas les mêmes protéines ou les fabriquent en quantités variables. En d’autres termes, le devenir d’une cellule est guidé, au moins en partie, par la manière dont elle exprime son ADN. Ce mécanisme de régulation de l’expression des gènes est influencé par les signaux de l’environnement.
Molécule centrale qui modifie les protéines

La régulation de la transcription n’est pourtant que la première ligne de contrôle de la synthèse et de l’activité des protéines. Au fil des années, les chercheurs ont mis en évidence la complexité de ce phénomène et ont montré qu’il pouvait intervenir à plusieurs niveaux. Certains signaux peuvent en effet induire des modifications de l’ARN ou des protéines elles-mêmes. Elles peuvent par exemple recevoir des groupes alkyle, acétyle ou phosphate, ce qui entraîne un changement de leurs actions, de leur stabilité ou de leur localisation. Des chercheurs de l'Institut de recherche Scripps, en Californie, viennent d’identifier un autre type de modification protéique. Leur étude, publiée dans la revue Science, pourrait expliquer l’origine de certaines maladies comme le cancer ou le diabète.

Au cours de ces travaux, les chercheurs se sont intéressés à une molécule appelée acide 1,3-diphosphoglycérique (1,3-DPG). Cette dernière joue un rôle central dans la cellule, car elle intervient dans la glycolyse, la voie métabolique principale d’assimilation du glucose et de production de l’énergie nécessaire au fonctionnement cellulaire. D’autre part, sa structure chimique suggère qu’elle peut interagir et modifier la fonction de certaines protéines. Leur première expérience a révélé qu’ils avaient vu juste. En effet, le 1,3-DPG peut interagir et modifier l’activité de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), l’enzyme de la glycolyse impliquée dans sa production. Plus spécifiquement, le 1,3-DPG se lie à un résidu lysine du GAPDH et inhibe son action. Selon les auteurs, ce mécanisme d’autorégulation permettrait de bloquer la glycolyse en cas d’excès de glucose.
Un mécanisme clé de régulation des protéines ?

Grâce à une technologie développée en laboratoire, les scientifiques ont scruté l’ensemble de la cellule et ont montré que le 1,3-DPG pouvait réagir avec de nombreuses protéines, dont certaines n’intervenant pas dans la glycolyse. « Nos résultats montrent que cette réaction se produit fréquemment, nous l’avons identifiée dans de nombreux endroits de la cellule : à la fois dans le cytosol et le noyau, et même dans la membrane », explique Raymond Moellering, participant à cette étude. Ce mécanisme représenterait ainsi un mode de régulation clé de l’activité d’un grand nombre de protéines.

Des maladies, telles que le cancer ou le diabète, sont associées à un dérèglement du métabolisme d’assimilation du glucose. « Les cellules cancéreuses par exemple utilisent 20 fois plus de glucose que les autres », souligne le chercheur. D’après lui, il serait donc possible que le 1,3-DPG influence le développement de ces maladies. Des travaux sont désormais en cours pour explorer cette hypothèse.

(Nov. 26, 2012) — Researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center have tracked down a cancer-promoting protein's pathway into the cell nucleus and discovered how, once there, it fires up a glucose metabolism pathway on which brain tumors thrive.

Les chercheurs ont étudié une protéine qui promeut le cancer jusqu'au noyau de la cellule et découvert comment une fois-là, elle allume un chemin cellulaire de métabolisation du glucose duqyel dépendent les tumeurs du

They also found a vital spot along the protein's journey that can be attacked with a type of drug not yet deployed against glioblastoma multiforme, the most common and lethal form of brain cancer. Published online by Nature Cell Biology, the paper further illuminates the importance of pyruvate kinase M2 (PKM2) in cancer development and progression.

Ils ont aussi trouvé un endroit important dans le voyage de la protéine qui peut être attaqué avec une sorte de médicament pas encore déployée contre le glioblastome. L'article illustre l'importance de la kinase pyruvate pour le développement du cancer et sa progression.

"PKM2 is very active during infancy, when you want rapid cell growth, and eventually it turns off. Tumor cells turn PKM2 back on -- it's overexpressed in many types of cancer," said Zhimin Lu, M.D., Ph.D., the paper's senior author and an associate professor in MD Anderson's Department of Neuro-Oncology.

PKM2 est très active durant l'enfance lorsque vous avez une croissance rapide et éventuellement elle se ferme. Mais les tumeurs la remettent en fonction. elle est sur-exprimée dans plusieurs cancer.

Lu and colleagues showed earlier this year that PKM2 in the nucleus also activates a variety of genes involved in cell division. The latest paper shows how it triggers aerobic glycolysis, processing glucose into energy, also known as the Warburg effect, upon which many types of solid tumors rely to survive and grow.

Lu et ses collègues ont démontré plus tout cette année que PKM2 dans le noyau active aussi une variétés de gènes impliqués dans la division cellulaire. Le dernier article montre comment elle initie la glycolise aérobique. fabriquant de l'énergie avec du glucose, ce processus est connue aussi sous le nom de l'effet Warburg à partir duquel plusieurs tumeurs survivent et croissent.

"PKM2 must get to the nucleus to activate genes involved in cell proliferation and the Warburg effect," Lu said. "If we can keep it out of the nucleus, we can block both of those cancer-promoting pathways. PKM2 could be an Achilles' heel for cancer."

PKM2 doit se rendre au noyau pour activé les gènes impliqués dans la prolifération cellulaire et l'effet warburg. Si nous pouvons l'empêcher de se rendre au noyau, nous pouvons bloquer les 2 chemins cellulaires qui promeuvent le cancer. PKM2pourrait bien être le talon d'Achille du cancer.

By pinpointing the complicated steps necessary for PKM2 to penetrate the nucleus, Lu and colleagues found a potentially druggable target that could keep the protein locked in the cell's cytoplasm.

En examinant les étapes compliquées que PKM2 doit passer pour se rendre au noyau, Lu et ses collègues ont trouvé une cible médicamentable qui pourrait empêcher la protéine de se rendre au noyau en la gardant bloquer dans le cytoplasme.

MEK, ERK emerge as targets

MEK, ERK comme cibles.

The process begins when the epidermal growth factor connects to its receptor on the cell surface.

This leads to:

* Activation of the MEK protein, which in turn activates ERK.

* ERK sticking a phosphate group to a specific spot on PKM2.

* Phosphorylation priming PKM2 for a series of steps that culminate in its binding to the protein importin, which lives up to its name by taking PKM2 through the nuclear membrane.

Once in the nucleus, the team showed that PKM2 activates two genes crucial to aerobic glycolysis and another that splices PKM RNA to make even more PKM2.

An experiment applying several kinase-inhibiting drugs to human glioblastoma cell lines showed that only a MEK/ERK inhibitor prevented EGF-induced smuggling of PKM2 into the nucleus. ERK activation then is mandatory for PKM2 to get into the nucleus.

"MEK/ERK inhibitors have not been tried yet in glioblastoma multiforme," Lu said. Phosporylated PKM2 is a potential biomarker to identify patients who are candidates for MEK/ERK inhibitors once those drugs are developed.

Les inhobiteurs de Mek/erk n'ont été essayé jusqu'à présent pour le glioblastome multiforme. Le PKM2 phosporylaté est un biomarueur potentiel pour identifier les patients qui seraient candidats pour cet inhibiteur une fois qu'il sera développé.

MEK inhibitor blocks tumor growth

The researchers also found that the two glycolysis genes activated by PKM2, called GLUT1 and LDHA, are required for glucose consumption and conversion of pyruvate to lactate, crucial factors in the Warburg Effect. Depleting PKM2 in tumor cell lines reduced glucose consumption and lactate production.

In mice, depleting PKM2 blocked the growth of brain tumors. Re-expressing the wild type protein caused tumors to grow. However, re-expression of a PKM2 mutant protein that lost its ability to get into the nucleus failed to promote tumor formation. Experiments in human glioblastoma cell lines showed the same effect.

Injecting the MEK inhibitor selumetinib into tumors inhibited tumor growth, reduced ERK phosphorylation, PKM2 expression and lactate production in mice. In 48 human tumor samples, the team found that activity of EGFR, ERK1/2 and PKM2 were strongly correlated.

Cause of PKM2 overexpression

Lu and colleagues also published a paper in Molecular Cell that revealed a mechanism for overexpression of PKM2 in glioblastoma. They found that EGF receptor activation turns on NF-KB, which leads to a series of events culminating in PKM2 gene activation.

PKM2 levels were measured in tumor samples from 55 glioblastoma patients treated with standard of care surgery, radiation and chemotherapy. The 20 with low PKM2 expression had a median survival of 34.5 months, compared to 13.6 months for the 35 patients with high levels of PKM2.

Level of PKM2 expression in 27 low-grade astrocytomas was about half of the expression found in higher grade glioblastomas.

"In these two papers, we show how PKM2 is overexpressed in tumors, how it gets into the nucleus, that nuclear entry is essential to tumor development, and identified potential drugs and a biomarker that could usefully treat people," Lu said.

(Oct. 31, 2012) — Cancer cells grow fast. That's an essential characteristic of what makes them cancer cells. They've crashed through all the cell-cycle checkpoints and are continuously growing and dividing, far outstripping our normal cells. To do this they need to speed up their metabolism.

Les cellules cancéreuses croissent rapidement. C'est une caractéristique essentielle de ce qui fait d'elles des cellules cancéreuses. Elles ont dépassé tous les "chek-points" et ont continué à se développer et à se diviser au delà des cellules normales. Pour faire cela, elles ont besoin d'accélérer leurs métabolismes.

CSHL Professor Adrian Krainer and his team have found a way to target the cancer cell metabolic process and in the process specifically kill cancer cells.

Le professeur Adrian Krainer et son équipe ont découvert un nouveau moyen de cibler le processus métabolique des cellules cancéreuses et de les tuer par ce moyen.

Nearly 90 years ago the German chemist and Nobel laureate Otto Warburg proposed that cancer's prime cause was a change in cell metabolism -- i.e., in cells' production and consumption of energy. In particular cancer cells have a stubborn propensity to eschew using glucose as a source to generate energy. This is known as the Warburg Effect.

Voici près de 90 ans le chimiste allemand, lauréat d'un prix Nobel, Otto Warbug a proposé que le cancer était dû à un changement dans le métabolisme des cellules, c'est à dire dans son métabolisme et sa consommation d'énergie. Les cellules cancéreuses avaient une inclinaison têtue à utiliser le glucose comme source pour générer de l'énergie. C'est connu maintenant comme l'effet Warbug.

While metabolic changes are an important feature in the transformation of normal cells into cancer cells they are not now thought to be cancer's primary cause. Despite this, metabolic changes remain an attractive target for cancer therapy, as Krainer and colleagues show in a paper published online today in Open Biology, the open-access journal of Great Britain's Royal Society.

On ne pense plus maintenant que les changements métaboliques sont la cause première du cancer. Mais, ils restent une importante cible pour des thérapies anti-cancer.

One difference between metabolism in cancer and normal cells is the switch in cancer to the production of a different version, or isoform, of a protein produced from the pyruvate kinase-M (PK-M) gene. The protein version produced in normal cells is known as PK-M1, while the one produced by cancer cells is known as PK-M2.

Une différence importante dans le métabolisme des cellules cancéreuses et des cellules normales, c'est l aproduction d'une version différente (isoforme) d'une protéine produite par le gène de la kinase pyruvate-M (PK-M), La protéine en version normale est PK-M! et celle en version cancéreuse est PK-M2.

PK-M2 is highly expressed in a broad range of cancer cells. It enables the cancer cell to consume far more glucose than normal, while using little of it for energy. Instead, the rest is used to make more material with which to build more cancer cells.

PK-M2 est hautement exprimé dans plusieurs cancers. Elle permet aux cellules cancéreuses de consommer beaucoup plus de glucose que la normale, elle en utilise un peu pour de l'énergie et le reste pour faire du matériel pour bâtir d'autres cellules.

PK-M1 and PK-M2 are produced in a mutually exclusive manner -- one-at-a-time, from the same gene, by a mechanism known as alternative splicing. When a gene's DNA is being copied into the messenger molecule known as mRNA, the intermediate template for making proteins, a cellular machine called the spliceosome cuts and pastes different pieces out of and into that mRNA molecule.

PK-M1 et PK-m2 restent produite d'une manière exclusive - une à la fois d'un même gène par un mécanisme connu comme un coupage alternatif. quand l'ADN est copié en ARN messager, le stage intermédiaire pour faire des protéines, une machine cellulaire appelé "spliceosome" coupe et colle différentes pièces dans le ARN messager.

The non-essential parts that are edited out are known as introns, while the final protein-coding mRNA consists of a string of parts pasted together known as exons. The bit that fits into the PK-M1 gene-coding sequence is known as exon 9, while it is replaced in PK-M2 by exon 10. In this way alternative splicing provides the cell with the ability to make multiple proteins from a single gene.

Les parties non-essentielles sont étiquetées comme introns et les parties qui formeront la protéine comme exons. La parti qui correspond à PK-M1 est le exon 9 et celle qui correspond à PK-M2 est exon 10. DE cette manière, le coupage alterantif peut faire beaucoup de protéines à partir d'un gène simple.

Krainer, an authority on alternative splicing, previously published research on the protein regulators that facilitate the splicing mechanism for PK-M. His team showed that expression of PK-M2 is favored in cancer cells by these proteins, which act to repress splicing for the PK-M1 isoform. In the study published today the team explains that it decided to target the splicing of PK-M using a technology called antisense, rather than target the proteins that regulate the splicing mechanism.

L'équipe de recherche de Krainer a décidé de cibler le coupage de PK-M en utilisant une technologie appelée antisens, plutôt que de cibler les protéines qui régulent le mécanisme de coupage.

Using a panel of antisense oligonucleotides (ASOs), small bits of modified DNA designed to bind to mRNA targets, they screened for new splicing regulatory elements in the PK-M gene. The idea was that one or more ASOs would bind to a region of the RNA essential for splicing in exon 10 and reveal that site by preventing splicing of exon 10 from occurring.

En utilisant une variété de oligonucléotides antisens , qui sont de petits morceaux d'adn modifié pour se lier à des cibles sur les ARN messagers. Ils ont cherché pour un élément nouveau dans le gène PK-M. L'idée était qu'un ASO ou plus se lierait forcément avec une région essentielle pour l'exon 10 et révélerait le site à utiliser pour prévenir exon 10 de se former.

Indeed, this is what happened. "We found we can force cancer cells to make the normal isoform, PK-M1," sums up Krainer. In fact, a group of potent ASOs were found that bound to a previously unknown enhancer element in exon 10, i.e., an element that predisposes for expression of the PK-M2 isoform, thus preventing its recognition by splicing-regulatory proteins. This initiated a switch that favored the PK-M1 isoform.

En fait, ce qui est arrivé c'est que nous avons trouvé que nous pouvons forcer les cellules cancéreuses à faire la forme normal de PK-M soit PK-M1 . Un groupe de puissants ASO s'est lié à un élément inconnu dans exon 10, un élément qui prédispose à l'expression de PK-M2 et a ainsi empêché que se forme PK-M2. Cela a initié une switch qui favorise PK-M1.

When they then deliberately targeted the PK-M2 isoform for repression in cells derived from a glioblastoma, a deadly brain cancer, all the cells died. They succumbed through what is known as programmed cell death or apoptosis -- a process whereby the cell shuts down its own machinery and chops up its own DNA in committing a form of cellular suicide.

Quand ils ont ciblé volontairement l'isoforme PK-M2 pour le réprimer dans des cellules du glioblastome , toutes les cellules sont mortes. Elles ont fait le programme de l'apoptose.

As to why the cells die when PK-M2 is repressed: the team found it was not due to the concomitant increase in PK-M1 (the cells survived even when extra PK-M1 was introduced). Rather, it was the loss of the PK-M2 isoform that was associated with the death of the cancer cells. How this works is still unclear but a subject of investigation in the Krainer laboratory.

Les cellules sont mortes lorsque PK-M2 a été réprimé mais ce n'est pas dû à la concurence de PK-M1. C'est la perte de l'isoforme PK-M2 qui a été associé avec la mort des cellules cancéreuses. Ce n'est pas encore totalement claire comment ça marche.

The next step will be to take their ASO reagents into mouse models of cancer to see if they behave the same way there. While there are some technical and methodological obstacles to overcome, Krainer is optimistic.

La prochaine étape sera de reproduire le concept dans des souris mais Kramer est optimiste.

"PK-M2 is preferentially expressed in cancer cells, a general feature of all types of cancer -- it's a key switch in their metabolism," he says. Thus targeting the alternative splicing mechanism of PK-M2 using ASOs has the potential to be a cancer therapeutic with many applications.

PK-M2 est exprimé dans les cellules cancéreuses c'est une marque de commerce de tous les cancers. C'est un interrupteur principal dans leur métabolisme. Donc cibler PK-M2 en utilisant les ASO (antisens oligo-machins...) a le potentiel d'être une thérapie pour le cancer avec plusieurs applications.

An enzyme called PKM2 (M2 isoform of pyruvate kinase) is ramped up in cancer cells, allowing them to generate energy in the harsh, low-oxygen environment found within tumors. Michael Goldberg and Phillip Sharp at the Massachusetts Institute of Technology now find that inhibiting PKM2 kills cancer cells by starving them of energy but leaves normal cells unscathed. Crippling PKM2 caused established tumors in mice to melt away. If these results hold true in humans, this strategy could prove effective against a wide spectrum of cancers with minimal side effects.

Un enzyme appelé PKM2 (M2 est l'isoforme du pyruvate kinase) est une rampe de lancement pour les cellules cancéreuses, leur permettant de générer de l'énergie dans l'environnement difficille du manque d'oxygène trouvé dans les tumeurs. Les chercheurs ont découvert qu'inhiber PKM2 tue les cellules cancéreuses en les affamant et en les privant de sources d'énergie tout en laissant les cellules saines indemnes. Attaquer PKM2 fait que les tumeurs canécreuses fondent chez les souris. Cette stratégie peut être efficace contre beaucoup de cancers.

Ahh merci pour toutes tes recherches Denis.

(Oct. 5, 2011) — Breast cancer cells that mutate to resist drug treatment survive by establishing tiny pumps on their surface that reject the drugs as they penetrate the cell membrane -- making the cancer insensitive to chemotherapy drugs even after repeated use.

Les cellules du cancer du qui mutent pour résister au traitement survivent en établissant de petites pompes à leur surface qui rejettent le médicament aussitôt qu'il pénètre dans la cellule rendant le cancer insensible aux médicaments même après plusieurs traitements.

Researchers have found a new way to break that resistance and shut off the pumps by genetically altering those breast cancer cells to forcibly activate a heat-shock protein called Hsp27. This protein regulates several others, including the protein that sets up the pumps that turn away the chemotherapeutics.

Les chercheurs ont trouver un nouveau mouen de briser cette résistance et de fermer les pompes en altérant ces cellules cancéreuses à forcer de cibler une protéine de "choc de chaleur" appelé HSp27. Cette protéine en régule plusieurs autres incluant la protéine qui met en place ces pompes qui renvoie les chimiothérapie en dehors de la celllule.

In experiments, the common chemotherapy drug Doxorubicin killed about 50 percent more drug-resistant breast cancer cells in which Hsp27 had been activated than it did in normal drug-resistant cells.

Dans des expériences, le médicament Doxorubicin a tué environ 50% plus de cellules cancéreuses résistantes dans laquelle Hsp27 a été activé qu'il l'aurait fait normalement.

Though these results have been shown only in cell cultures in a lab, they suggest that there someday could be a clinical way to use this approach to reverse the drug resistance that can develop in breast cancer cells. The study was conducted in MCF-7/adr breast cancer cells, which resist the effects of Doxorubicin.

Même si ce résultat a été obtenu seulement en laboratoire, cela suggère qu'un jour ce moyen pourrait être utilisé en clinique pour surmonter la résistance des cellules canéreuses.

"These cells are actually resistant to multiple drugs, so the resistance will be there even if clinicians move on to other chemotherapeutics. It's a serious issue," said Govindasamy Ilangovan, associate professor of internal medicine at Ohio State University and senior author of the research. "The plausible way to circumvent this effect is to suppress the resistance by shutting down the drug extrusion pump using molecular approaches. That is what we're trying to address."

The study appears in the Sept. 23 issue of the Journal of Biological Chemistry.

The researchers analyzed proteins in regular breast cancer cells from the MCF-7 cell line as well as multidrug resistant cells from the same line. The normal breast cancer cells are known to be sensitive to chemotherapy drugs.

The tests indicated that the normal cells contained HSF-1, the transcription factor that activates the heat shock protein Hsp27. However, in the drug-resistant cells, HSF-1 was extremely low and Hsp27 was present in only trace amounts.

Les tests indiquent que les cellules normales contiennent du HSF-1 qui activent la protéine Hsp27. Mais dans les cellules cancéreuses et résistantes, le HSF-1 est très bas et le Hsp27 est présent en petites traces seulement.

Previous research has established that Hsp27 controls two other proteins, including the culprit protein that makes the cells drug resistant by establishing pumps to extrude chemotherapeutics out of cells. This pumping protein's level was clearly high in the drug-resistant cells, and nonexistent in the normal breast cancer cells.

"The existence of this pump-action protein, called P-gp, is bad because it is removing the drugs from the cells. The cells do not even feel the presence of the drug in the system. We need to lower the amount of P-gp so that the drug stays in the cells to cause the intended damage. So we decided to model how to achieve this by forcibly bringing back the Hsp27," said Ilangovan, also an investigator in Ohio State's Davis Heart and Lung Research Institute.

L'existence de ces petites pompes, appelées P-gp, c'est mauvais parce qu'elles enlèvent le médicament des cellules. Les cellules ne sentent même pas la présence du médicament dans le système. Nous avons besoin de baisser les P-gp pour que le médicamnet reste dans les cellules cancéreuses et fassent le dommage attendu. Aussi nous avons décidé de ramener le hsp27 pour réaliser cela.

In these experiments on cells, the researchers performed gene transfer using a viral vector to deliver the Hsp27 gene into the drug-resistant cells. As expected, after the addition of this gene the Hsp27 protein was abundantly induced and the drug-resistant protein p-gp went down in the cells.

Dans ces expériences sur les cellules, les chercheurs ont changé les gènes en utilisant un virus pour délivre le gène hsp27 dans les cellules résistantes au médicament, après l'addition du gène, la protéine Hsp27 a été produite en abondance et la protéine de résistance aux médicaments p-gp a baissé.

"Then we tested the cells under this condition to determine whether we could sensitize these resistant cells to the drug," Ilangovan said.

After treatment with varying levels of Doxorubicin, about 50 percent more resistant cells in which Hsp27 had been forcefully activated died compared to normal drug-resistant cells. In addition, fluorescent staining of the cells showed that the expression of Hsp27 in these cells also caused them to absorb much more of the chemotherapy drug -- a sign the drug was not being pumped away.

En plus, des traces fluorescentes dans les cellules ont montré que l'expression de Hsp27 dans ces cellules a fait qu'elles ont absorber plus du médicament contre le cancer, un signe qu'il n'a pas été pompé au dehors.

Additional experiments showed that these genetically altered cells died in the way they typically would in response to chemotherapy -- by undergoing a programmed cell death process called apoptosis.

"We proved Doxorubicin does kill these cells in the way it is supposed to," Ilangovan said.

The findings represent a twist of sorts in molecular biology because heat-shock proteins typically are activated by stress. But in this case, the drug-resistant cells become reprogrammed over time -- presumably, in response to the stress of being treated with drugs intended to kill them -- and instead of being full of heat-shock protein activity, those stress-induced proteins are silenced.

"Because these proteins are involved, it looks at present like there could be a strong link between chronic stress and this drug-resistant mechanism evolving in the cells, but we need to carry out additional new studies to make any solid conclusion on chronic stress and drug resistance in cancer," Ilangovan said.

Translation of this technique in humans is years away, but would likely involve the delivery of the Hsp27 gene into drug-resistant cancer cells to induce activation of the Hsp27 protein, he said. The next step in this work involves refining the gene transfer process and demonstrating it in animal models.

Je mets cet article ici puisque ça parle du processus de glycolise, c'est intéressant et prometteur.



(Sep. 17, 2010) — In a paper appearing in the Sept. 16 online edition of Science, Matthew Vander Heiden assistant professor of biology and member of the David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT and researchers at Harvard University report a previously unknown element of cancer cells' peculiar metabolism. They found that cells can trigger an alternative biochemical pathway that speeds up their metabolism and diverts the byproducts to construct new cells.

(17 septembre 2010) - Dans un article paru dans l'édition en ligne 16 septembre de la science, Matthew Vander Heiden rapporte un élément jusque-là inconnu du métabolisme des cellules cancéreuses particulières. Ils ont constaté que les cellules peuvent déclencher une voie biochimique alternative qui accélère leur métabolisme et détourne les sous-produits de construire de nouvelles cellules.

The finding could help scientists design drugs that block cancer-cell metabolism, essentially starving them of the materials they need to grow and spread. Vander Heiden has just begun tests in mice of several such drugs.

Cette découverte pourrait aider les scientifiques à faire les médicaments qui bloquent le métabolisme des cellles cancéreuses. les affamer du matériel dont elles ont besoin pour croitre et se répandre. Heiden a commencé à tester plusieurs de ces médicaments sur des souris.

Just as trees can be turned into logs to build a new house, or firewood to generate heat, sugar can serve many purposes. In a normal cell, most of the sugar is burned up for energy, with little left over to build anything new. Cancer cells, on the other hand, need building blocks for new cells as well as energy.

Comme les arbres qui peuvent transformer en 2X4 pour construire une nouvelle maison ou en buches pour chauffer le foyer, le sucre peut servir à plusieurs usages . Dans les cellules normales, la plus grande partie du sucre est brulée en énergie avec un petit reste pour bâtir n'importe quoi. Les cellules cancéreuses elles ont besoin d'éléments pour bâtir de nouvelles cellules ou simplment pour avoir de l'énergie.

"If you have a forest of trees, you can take all the trees and burn them and release a lot of energy, but you haven't built anything," says Vander Heiden. "To build a house out of it, you need to save some logs to turn them into lumber."

Si vous avez une forêt vous pouvez prendre les arbres et les bruler, vous avez alors dégagé un paquet d'énergie mais vous n'avez rien construit. Pour constuire une maison par exemple vous devez épargnez quelques un des arbres pour les tranformer en bois d'oeuvre.

Most human cells burn a six-carbon sugar called glucose. Through a long chain of reactions that require oxygen, the cells extract energy from the sugar and store it in molecular energy packets known as ATP. Cells use ATP to power a variety of functions, such as transporting molecules in and out of the cell, contracting muscle fibers and maintaining cell structure.

La plupart des humains brulent un sucre appelé glucose. À travers une longue chaine de réaction qui requiers de l'oxygène, les cellules extrayent de l'énergie du sucre et l'emmagazine dans des pacquets de molécules appelé ATP. Les cellules utilisent ces ATP pour un tas de fonctions comme transporter des molécules en dedans et en dehors de la cellule pour contracter les fibres des muscles ou maintenir la structure de la cellule.

Glucose metabolism normally occurs in two stages, the first of which is known as glycolysis. It has been known for decades that cancer cells perform gylcolysis only, skipping the second stage, which is where most of the ATP is generated.

Le métabolisme du glucose se fait habituellement en 2 étapes, la première est connue sous le nom de glycolise. C'est connu depuis longtemps que les cellules cancéreuses font seulement cette étape et saute la deuxième qui est celle ou le gros de l'ATP est généré.

Vander Heiden's new study focuses on glycolysis, traditionally thought to be a linear, nine-step process by which a cell turns one molecule of glucose into two molecules of pyruvate, an organic compound with three carbon atoms. That pyruvate is usually fed into the second phase of glucose metabolism.

Les études de Heiden focussent sur la glycolise. On pensait traditionnellement que la glycolise était linéaire et qu'elle transformait une molécule en 9 étapes eb 2 molécules de pyruvate et une molécule organique avec 3 atomes de carbones. Le pyruvate est habituellement produit dans la seconde phase du métabolisme du glucose.


"Everyone takes it for granted that this is how it works," says Vander Heiden, who did this research as a postdoctoral fellow in the lab of Harvard Medical School Professor Lewis Cantley, senior author of the paper. But the new study shows that "there is another way it can work, and this other way seems to be at play in proliferating cells." That could include rapidly dividing embryonic cells as well as cancer cells.

Tout le monde tient cela pour acquis mais la nouvelle étude montre qu'il y a une autre façon et cette autre façon semble être en jeu dans la prolifération des cellules. Ça pourrait inclure la division des cellules embryonnaire aussi bien que les cellules cancéreuses.


Scientists already knew that cancer cells replace one type of a key metabolic enzyme known as pyruvate kinase with another. Both versions of the enzyme (PKM1 and PKM2) catalyze the very last step of glycolysis, which is the transformation of a compound called PEP to the final product, pyruvate.

Les scientifiques savaient déja que les cellules cancéreuses remplacent une sorte d'enzyme clé métabolique connu sous le nom de pyruvate kinase. Les deux versions de l'enzyme (PKM1 et PKM2) catalysent la dernière phase de la glycollise qui est la transformation d'une molécule appelé PEP en produit final : la pyruvate.

In the new study, the researchers found that PEP is involved in a previously unknown feedback loop that bypasses the final step of glycolysis. In cancer cells, PKM2 is not very active, causing PEP to accumulate. That excess PEP activates an enzyme called PGAM, which catalyzes an earlier step in glycolysis. When PGAM receives that extra boost, it produces even more PEP, creating a positive feedback loop in which the more PEP a cell has, the more it makes.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que ce PEP est impliqué dans un processus inconnu jusqu'alors qui contourne la phase final du processus de la glycolise. PKM2 n'est pas très active ce qui cause une accumulation de PEP. Ce excès de PEP active une enzyme appelé PGAM ce qui catalyse qui a pour fonction de catalyser une des premi;res étapes de la glycolise. Quand PGAM recoit ce extra boost il produit encore plus de PEP ce qui fait que plus il en a plus ça en prend.

The most important result of this loop is that the cell generates a large pool of another chemical that is formed during an intermediate step of the reaction chain. Vander Heiden believes this compound, called 3-phosphoglycerate, is diverted into synthetic pathways such as the production of DNA, which can become part of a new cancer cell. In future studies, he plans to investigate how that diversion occurs.

Le plus important de ce processus résulte en la production d'un chimique qui se forme durant une étape intermédiaire de la réaction en chaine. Heiden croit que cette molécule appelé 3-phosphoglycerate est détourné pour faire de l'adn qui peut faire de nouvellesa cellules cancéreuses. Le chercheur veut savoir comment la division arrive.

This study suggests that drugs that activate PKM2 could be promising cancer treatments, says Vander Heiden. If PKM2 were highly activated, cancer cells would alter the metabolism of PEP, blocking the alternative pathway and hindering the production of new building blocks.

L'étude suggère que les médicaments qui bloqueraient PKM2 pourraient être prometteur comme traitement pour le cancer. Si PKM2 étaient hautement activé, les cellules cancéreuses pourraient altérer le métabolisme de PEP bloquant ainsi les chemins cellulaires alterantifs et empêchant la production de nouveuax blocs.

Funding was provided by the Damon Runyon Cancer Research Foundation, the Burroughs Wellcome Fund, the American Cancer Society and the National Institutes of Health.

Friday 9 January 2009

The size of breast and prostate tumours can be reduced significantly with a new approach that attacks them from different angles, according to a new study published in December in the British Journal of Cancer.
The approach combines a drug that stops cell division and causes cell suicide (STX140) with a molecule derived from sugar that starves cells of energy (2DG). The combination of the drug and the sugar-like molecule reduced the growth of tumours in mice by 76% in the research, carried out by a team at Imperial College London.

La taille des tumeurs du ete de la peut être significativement réduites avec une nouvelle approche qui attaquent les tumeurs de différents angles. Selon une nouvelle étude publiée en Décembre dans le British journal of Cancer. L'approche combine un médicament qui arrête la division cellulaire et cause le suicide de celles-ci (STX140) avec une molécule dérivé du sucre qui affame les cellules en coupant les sources d'énergie (2DG). cette combianison réduit la croissance de la tumeur chez les souris de 76%.


The scientists believe this new approach has the potential to tackle drug-resistant cancers and should have fewer toxic side-effects than current therapy.

Les scientifiques croient que cette nouvelle approche a le potentiel de vaincre la résistance des médicaments sur ces cancers et pourraient avoir moins d'effets toxiques.

Conventional chemotherapy and radiation therapy work by targeting the rapidly- dividing cells on the outside of a tumour. However, this leaves the slow-growing cells in the central part of the tumour to survive. By targeting both types of cell, the team found that they could reduce tumour growth significantly.

In the centre of a tumour where there is little or no oxygen, tumour cells are more reliant on a process called glycolysis to make energy from sugar molecules. The scientists were able to block glycolysis by modifying a glucose molecule so it could not be broken down. This molecule, called 2DG, starves tumour cells of energy and this makes them more susceptible to anti-tumour drugs, such as STX140.

Les scientifiques ont été capable de bloquer un processus appelé glycolyse qui fait de l'enrgie à partir de molécules de sucre en modifiant la molécule de glucose pour qu'elle ne soit plus cassable en particules. cette molécule appelé 2DG affame la tumeur d'énergie et la rend plus sensible à l'effet de médicaments anti-tumeurs comme le STX-140


STX140 targets the rapidly-dividing cells on the outside of a tumour. During cell division, cells build scaffolding made of tiny structures called microtubules to help transport DNA and other cell contents to each newly created cell. STX140 disrupts this miniature scaffolding, causing the cells to commit suicide, which in turn shrinks the tumour.

Dr Simon Newman, the corresponding author of the study from the Division of Medicine at Imperial College London said: “We are developing a completely new class of drug with STX140. The research is still in its early stages but we think that the combination approach has the potential to change cancer therapy in the future. We would now like to see STX140 go into clinical trials, initially as a monotherapy, and we hope we can achieve this within 18 months.”

Nous espérons maintenant voir le STX140 aller en essai cliniques en dedans de 18 mois.

Patients could take new cancer treatment at home
The scientists believe the new approach may prevent tumours from becoming drug- resistant. The majority of tumours can over time become resistant to conventional chemotherapy that kills cells, so the treatment becomes less effective and the disease progresses. This is often because there is a long time between doses, during which drug-resistant cells have a chance to proliferate. However, the new combination therapy could be taken daily, so any drug-resistant cells would not have a chance to grow. Furthermore, the new combination therapy may have fewer toxic side-effects than current therapy as the dose of the cell-killing drug STX140 can be reduced significantly.

Professor Mike Reed, head of the Oncology Drug Discovery and Women's Health Group from the Division of Medicine at Imperial College London said: “One great advantage of our new generation of cytotoxic drugs, such as STX140, is that they can be taken orally. At the moment, patients have to make frequent visits to hospital for their chemotherapy. Potentially our new approach would mean that patients could avoid this and just take tablets at home. This is an exciting new approach that we hope could improve patients’ quality of life.”
The team reached their conclusions after looking at 20 mice over 28 days. The mice were treated in four groups: the first group received a placebo, the second group was given 2DG alone, the third was given STX140 alone and the fourth received the combination therapy, 2DG and STX140.
In mice with breast cancer tumours, a daily oral dose of STX140 resulted in a 46% reduction of tumour volume compared to untreated tumours. It also reduced the number of blood vessels feeding the tumour. However, the combination of STX140 and 2DG reduced tumour volume in mice by 76% compared to untreated tumours. This combination therapy was just as successful in a mouse prostate tumour model.
STX140 was characterised and developed by Professor Mike Reed's Oncology Drug Discovery and Women's Health Group at Imperial College London. This research was funded by Sterix Ltd, a spin-out pharmaceutical company, founded by Professor Reed in collaboration with Professor Barry Potter at the University of Bath. Sterix is now part of the Ipsen group.

(Feb. 21, 2008) — A new anti-cancer agent that targets breast cancer can overcome resistance to cancer drugs, according to a new study. Many tumours that are initially responsive to chemotherapy can develop resistance to it, allowing the cancer to progress. Studies have shown that one of the key reasons for the development of resistance is a protein pump called P-glycoprotein. Resistant cancer cells express P-glycoprotein and this removes anti-cancer drugs from the cell before they are able to kill the cell.

Un nouvel agent anti-cancer qui cible le cancer du peut vaincre la résistance à cetains médicaments anti-cancer. Plusieurs tmeurs qui répondent initialement peuvent développer une résistance aux médicaments permettant au cancer de progresser. Les études ont montré qu'une des raisons principale pour le développment de la résistance est une pompe à protéines appelé P-glycoprotéine. Les cellules cancéreuses expriment la P-glycoprotéieet cela enlève les médicaments des cellules avant qu'ils soient capables de les tuer.

The new study shows that P-glycoprotein is not able to remove a recently identified anti-cancer agent known as STX140 from cancer cells. STX140 works by stimulating a natural cell suicide process and is able to kill cancer cells which express the P-glycoprotein pump.

Mais une nouvelle étude montre que le P-glycoprotéine n'est pas capable d'enlever un nouvel agent nommé STX140 STX-140 travaille en imitant un processus naturel de suicide des cellules et il est capable de tuer les cellules cancéreuses qui exprimet la pompe P-glycoprotéine.

For the new study, mice with drug-resistant tumours were given either STX140 or a currently used clinical drug, Taxol, for 28 days. The drug-resistant tumours shrank in size in response to STX140 whereas the drug-resistant tumours treated with Taxol continued to increase in size.

Pour la noyuvelle étude, des souris résistantes aux médicaments ont reçu soit le STX-140 soit un médicament habituel, le Taxol,pour 28 jours. Les tumeurs des souris qui ont reçu le STX-140 ont rétrécis contrairement à celles avec etaxol qui ont continuées à croitre.

Dr Simon Newman, lead author of the paper* from the Oncology Drug Discovery and Women's Health Group at Imperial College London, said: "Whilst the research is still at a very early stage the results of our studies show that STX140 may, in the future, have a role to play in difficult to treat advanced drug-resistant breast cancer.

"STX140 is potentially a very exciting new drug as it may be given by the oral route at regular intervals, and, as this new study has shown, it can target tumours which are resistant to many currently used anti-cancer drugs. However, before STX140 can progress to the clinic numerous further studies will have to be undertaken to ensure the safety of this exciting compound," Added Dr Newman.

STX-140 est un nouveau médicament tès excitant...des études plus approfondies doivent être effectuées...