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 ONC201 (contre les tumeurs solides)

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Denis
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MessageSujet: Re: ONC201 (contre les tumeurs solides)   Lun 13 Juin 2016 - 10:43

Mise à jour, l'article date de février 2016


L'article entre dans des beaucoup de détails compliqués pour expliquer comment le médicament agit, on peut simplement se rappeler si on le veut qu'il a l'air de fonctionner et qu'il est tester dans de nombreux essais cliniques.

ONC201 kills solid tumor cells by triggering an integrated stress response dependent on ATF4 activation by specific eIF2α kinases

ONC201 (also called TIC10) is a small molecule that inactivates the cell proliferation– and cell survival–promoting kinases Akt and ERK and induces cell death through the proapoptotic protein TRAIL. ONC201 is currently in early-phase clinical testing for various malignancies. We found through gene expression and protein analyses that ONC201 triggered an increase in TRAIL abundance and cell death through an integrated stress response (ISR) involving the transcription factor ATF4, the transactivator CHOP, and the TRAIL receptor DR5. ATF4 was not activated in ONC201-resistant cancer cells, and in ONC201-sensitive cells, knockdown of ATF4 or CHOP partially abrogated ONC201-induced cytotoxicity and diminished the ONC201-stimulated increase in DR5 abundance. The activation of ATF4 in response to ONC201 required the kinases HRI and PKR, which phosphorylate and activate the translation initiation factor eIF2α. ONC201 rapidly triggered cell cycle arrest, which was associated with decreased abundance of cyclin D1, decreased activity of the kinase complex mTORC1, and dephosphorylation of the retinoblastoma (Rb) protein. The abundance of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) negatively correlated with the extent of apoptosis in response to ONC201. These effects of ONC201 were independent of whether cancer cells had normal or mutant p53. Thus, ONC201 induces cell death through the coordinated induction of TRAIL by an ISR pathway.

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ONC201 tue les cellules de tumeurs solides en déclenchant une réaction de stress intégré dépend de l'activation de ATF4 par des kinases spécifiques eIF2α

ONC201 (également appelé TIC10) est une petite molécule qui inactive les cellules et de prolifération de cellules favorisant la survie des kinases Akt et ERK et induit la mort cellulaire par le  la protéine pro-apoptotique TRAIL. ONC201 est actuellement en essais cliniques de phase précoce pour diverses tumeurs malignes. Nous avons trouvé à travers l'expression des gènes et des analyses protéine que ONC201 a déclenché une augmentation de l'abondance de TRAIL et la mort cellulaire par le biais d'une réaction de stress intégrée (ISR) impliquant le facteur ATF4 de transcription, le transactivateur CHOP et le récepteur de TRAIL, DR5 . ATF4 n'a pas été activé dans les cellules cancéreuses résistantes à ONC201, dans les cellules sensibles à ONC201. Le knockdown de ATF4 ou CHOP a partiellement abrogé la cytotoxicité induite par ONC201 et diminué l'augmentation stimulée en abondance de DR5. L'activation de ATF4 en réponse à ONC201 nécessite les kinases HRI et PKR, qui phosphorylent et activent le facteur d'initiation de traduction eIF2α. ONC201 rapidement déclenché un arrêt du cycle cellulaire, qui a été associée à une diminution de l'abondance de la cycline D1, la diminution de l'activité de la kinase mTORC1 complexe et la déphosphorylation de la protéine rétinoblastome (Rb). L'abondance de la protéine l'inhibitrice de l'apoptose (XIAP) était en corrélation négative avec la mesure de l'apoptose en réponse à ONC201. Ces effets de ONC201 étaient indépendamment du fait que les cellules cancéreuses ont un p53 normal ou mutant. Ainsi, ONC201 induit la mort cellulaire par l'induction coordonnée de TRAIL par une voie d'ISR.

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Denis
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MessageSujet: Re: ONC201 (contre les tumeurs solides)   Jeu 5 Mar 2015 - 17:54

Rutgers Cancer Institute of New Jersey is offering a clinical trial examining the investigational treatment known as ONC201 in patients with solid tumors whose cancer no longer responds to standard therapy. The goal of this 'first in human' study is to establish safe dosing levels of the treatment.

Prior research on the study drug conducted by the Cancer Institute of New Jersey and Oncoceutics, Inc. -- which is also supporting this trial -- suggests that ONC201 may be capable of turning off proteins that maintain tumor growth and and may help kill cancer cells while sparing normal ones. Pre-clinical study demonstrated ONC201 was effective in laboratory models against a number of solid tumors including colon cancer, triple-negative breast cancer and non-small cell lung cancer.

Mark Stein, MD, medical oncologist at the Cancer Institute and assistant professor of medicine at Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, is the lead investigator on the study. "By exploring a novel agent that targets the cancer but leaves non-cancerous tissue untouched, we have an opportunity to not only provide a new treatment option for patients who have exhausted standard forms of therapy, but to also offer them a therapeutic that may result in a better quality of life since healthy cells are not impacted," he said.

"As a National Cancer Institute-designated Comprehensive Cancer Center, it is part of our mission to bring novel therapeutics to clinical practice. With that, we are pleased to be the first clinical site to offer ONC201 to patients in need of new therapies," said Chief Surgical Officer Howard L. Kaufman, MD, FACS, who is also the associate director for clinical science at the Cancer Institute and a professor of surgery at Robert Wood Johnson Medical School.

Individuals aged 18 and older who are diagnosed with a solid tumor (not involving blood, bone marrow or lymph nodes) for which commonly used treatments no longer work are eligible to take part in the trial, although other criteria must also be met. Prior to being accepted into the study, participants would be required to undergo a number of tests including blood work and a physical exam. Accepted patients will receive two doses (cycles) of ONC201 in pill form by mouth every 21 days. After the second cycle, patients will be evaluated for up to four weeks.

For more information on how to take part in this trial, individuals should call the Cancer Institute's Office of Human Research Services at 732-235-8675 or e-mail cinjclinicaltrials@cinj.rutgers.edu.

Clinical trials, often called cancer research studies, test new treatments and new ways of using existing treatments for cancer. At the Cancer Institute, researchers use these studies to answer questions about how a treatment affects the human body and to make sure it is safe and effective. There are several types of clinical trials that are currently underway at the Cancer Institute, including those that diagnose, treat, prevent, and manage symptoms of cancer. Many treatments used today, whether they are drugs or vaccines, ways to do surgery or give radiation therapy, or combinations of treatments, are the results of past clinical trials.

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Rutgers Cancer Institute du New Jersey propose un essai clinique examinant le traitement expérimental connu sous le nom ONC201 chez les patients présentant des tumeurs solides, dont le cancer ne répond plus au traitement standard. Le but de cette étude chez l'humain est d'établir des niveaux de dosage sécuritaire du traitement.

l'étude menée par l'Institut du cancer du New Jersey et Oncoceutics, Inc. - qui soutient également ce test - suggère que ONC201 peut être capable d'éteindre les protéines qui maintiennent la croissance de la tumeur et peut aider à tuer les cellules cancéreuses tout en épargnant les normales. Étude pré-clinique a démontré ONC201 était efficace dans des modèles de laboratoire contre un certain nombre de tumeurs solides telles que le cancer du , le cancer du triple négatif et Cancer du non à petites cellules.

Mark Stein est le chercheur principal de l'étude. "En explorant un nouvel agent qui cible le cancer, mais laisse les tissus non cancéreux intacte, nous avons l'occasion non seulement de fournir une nouvelle option de traitement pour les patients qui ont épuisé les formules standards de traitement, mais leur offrons aussi une thérapeutique qui peut entraîner une meilleure qualité de vie puisque les cellules saines ne sont pas touchés ", a-t-il dit.

"Comme un Centre de cancer désigné par le National Cancer Institute, il fait partie de notre mission d'apporter de nouvelles thérapies à la pratique clinique. Avec cela, nous sommes heureux d'être le premier site clinique à offrir ONC201 aux patients dans le besoin de nouvelles thérapies," a déclaré le directeur chirurgical Howard L. Kaufman, MD, FACS, qui est également le directeur adjoint pour la science clinique à l'Institut du cancer et professeur de chirurgie à l'école de médecine Robert Wood Johnson.

Les personnes âgées de 18 ans et plus qui sont diagnostiqués avec une tumeur solide (n' impliquant pas de sang, la moelle osseuse ou ganglions lymphatiques ) pour lesquels les traitements couramment utilisés ne fonctionnent plus sont admissibles à participer à l'essai, bien que d'autres critères doivent également être respectées. Avant d'être admis dans l'étude, les participants seraient tenus de se soumettre à un certain nombre de tests, y compris des prises de sang et un examen physique. Les patients acceptés recevront deux doses (cycles) de ONC201 sous forme de pilule par voie orale tous les 21 jours. Après le deuxième cycle, les patients seront évalués pour jusqu'à quatre semaines.

Pour plus d'informations sur la façon de participer à cet essai, les individus devraient communiquer avec le bureau des services de recherche humaines de l'Institut du cancer au 732-235-8675 ou par e-mail cinjclinicaltrials@cinj.rutgers.edu.

Les essais cliniques, souvent appelés études de recherche sur le cancer, testent de nouveaux traitements et de nouvelles façons d'utiliser les traitements existants pour le cancer. À l'Institut du cancer, les chercheurs utilisent ces études pour répondre aux questions sur la façon dont un traitement affecte le corps humain et de s'assurer qu'il est sécuritaire et efficace. Il ya plusieurs types d'essais cliniques qui sont actuellement en cours à l'Institut du cancer, y compris ceux qui servent à diagnostiquer, traiter, prévenir et gérer les symptômes du cancer. De nombreux traitements utilisés aujourd'hui, qu'il s'agisse de médicaments ou de vaccins, des façons de faire de la chirurgie ou de donner la radiothérapie, ou des combinaisons de traitements, sont les résultats d'essais cliniques antérieurs.

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MessageSujet: ONC201 (contre les tumeurs solides)   Mar 4 Mar 2008 - 0:40

Now, researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center have designed a small molecule that is highly effective in cell cultures at inhibiting the interaction between this protein, called p53, and another protein that inactivates p53 in cancer. The new molecule is ideal for drug development as it can be given orally as a pill and it appears to be safe for use in animals.

Maintenant, les chercheurs ont fait une petite molécule qui est hautement efficace en cultures de cellules pour inhiber l'interaction entre cette protéine appelé p53 et une autre qui inactive p53. Cette nouvelle molécule est idéale pour développer un médicament parce qu'elle peut être donnée sous forme de pilule et est sécuritaire pour l'utilisation chez l'animal.


"For more than 10 years scientists have searched for ways to block p53 inhibition, but with little success. Our study clearly shows that this can be done," says study author Shaomeng Wang, Ph.D., Warner-Lambert/Parke-Davis Professor in Medicine at the U-M Medical School and co-director of the molecular therapeutics program at the U-M Comprehensive Cancer Center.

"Pour plus de 10 ans les scientifiques voulaient trouver des moyens de bloquer l'inhibition de p53 mais avec peu de succès. Notre étude montre clairement que ça peut être fait" dit Shaomeng Wang.


If clinical trials prove out the drug's promise, it could have potential for treating many different types of cancer.

Si le études cliniques tiennent les promesses, cela pourrait avoir le potentiel de traiter différents types de cancers.

The protein p53, which normally helps suppress tumors, is inactivated in almost all human cancers. About half the time, p53 does not do its job because the gene that holds the protein is mutated or missing altogether. The other half of the time, another protein, called human MDM2, is the culprit. It binds to p53 and inhibits the tumor suppressor function of p53, promoting cancer development.

La protéine p53 qui normalement aide à supprimer les tumeurs est inactive dans la plupart des cancers humains. La moitié du temps, p53 ne fait pas son travail parce que le gène qui produit la protéine est muté ou manquant.

Using a computer-assisted approach, U-M researchers designed a small molecule, called MI-219, that is highly effective in blocking the interaction of MDM2 and p53. MI-219 specifically kills tumor cells by harnessing the power of p53. In animal models of human cancer, MI-219 completely inhibited tumor growth and appeared to cause no toxicity to animals.

En utilisant une approche assistée par ordinateur, les chercheurs ont fait une petite molécule appelé MI-219 qui est hautement efficace pour bloquer l'interaction entre MDM2 et p53. MI-219 tue spécifiquement les cellules cancéreuses en harnachant le pouvir de p53. Chez l'animal, le MI-259 a complétement inhibé la croissance de la tumeur et apparait causer aucune toxicité.

"Many traditional cancer drugs also activate p53 but they do so by causing DNA damage. They kill not only tumor cells but also normal cells, thus having severe side effects. MI-219 is unique in that it is designed to activate p53 without causing DNA damage, specifically killing tumor cells. Indeed, MI-219 is highly effective in inhibiting tumor growth, and even inducing tumor regression, but it has caused no toxicity to animals at efficacious doses," says Wang, professor of internal medicine and pharmacology at the U-M Medical School and professor of medicinal chemistry at the U-M College of Pharmacy.

In addition to its effectiveness at killing cancer cells without toxic side effects, MI-219 can be developed as a pill that patients could take orally, rather than the traditional chemotherapy drugs that must be given intravenously at a hospital or cancer center.

"While promising in preclinical studies, MI-219 needs to be evaluated in human clinical trials for its safety and efficacy for cancer treatment since it is a brand new drug," Wang cautions.

"We are very excited about the therapeutic potential of MI-219 for the treatment of many types of human cancer. Ascenta is committed to advancing MI-219, which we have designated AT-219, into human clinical trials," says study author Dajun Yang, M.D., Ph.D., senior vice president of research and a co-founder of Ascenta Therapeutics, a clinical-stage biopharmaceutical company that has licensed the technology related to MI-219 from U-M and plans to aggressively advance it into human clinical trials.

MI-219 is in preclinical studies and not yet ready for human trials in cancer patients.

MI-219 est en études précliniques et n'est pas encore prêt pour des essais humains chez les patients du cancer.

The lead author on the study was Sanjeev Shangary, Ph.D., research investigator at the U-M Medical School. Other authors were Dongguang Qin, Donna McEachern, Meilan Liu, Rebecca Miller, Su Qiu, Zaneta Nikolovska-Coleska, Ke Ding, Guoping Wang, Jianyong Chen, Denzil Bernard, Jian Zhang, Yipin Lu, Qingyang Gu, Rajal Shah, Kenneth Pienta and Yi Sun, all from the University of Michigan; and Xiaolan Ling, Sanmao Kang, Ming Guo, and Dajun Yang from Ascenta Therapeutics Inc.

Funding for the study is from the National Cancer Institute, a U-M Prostate Cancer SPORE grant, the Leukemia and Lymphoma Society, the Prostate Cancer Foundation, Ascenta Therapeutics Inc. and the U-M Comprehensive Cancer Center.

The University of Michigan has filed a patent application for MI-219 and its related molecules. The technology has been licensed by Ascenta. U-M and Wang have equity in Ascenta. Wang is a scientific founder of Ascenta and serves as its chief scientific adviser and is the principal investigator on a research contract from Ascenta to U-M.


Dernière édition par Denis le Lun 13 Juin 2016 - 10:46, édité 2 fois
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