IL-33, une découverte qui pourrait être importante.

UBC researchers have discovered how cancer cells become invisible to the body's immune system, a crucial step that allows tumours to metastasize and spread throughout the body.

"The immune system is efficient at identifying and halting the emergence and spread of primary tumours but when metastatic tumours appear, the immune system is no longer able to recognize the cancer cells and stop them," said Wilfred Jefferies, senior author of the study working in the Michael Smith Laboratories and a professor of Medical Genetics and Microbiology and Immunology at UBC.

"We discovered a new mechanism that explains how metastatic tumours can outsmart the immune system and we have begun to reverse this process so tumours are revealed to the immune system once again."

Cancer cells genetically change and evolve over time. Researchers discovered that as they evolve, they may lose the ability to create a protein known as interleukein-33, or IL-33. When IL-33 disappears in the tumour, the body's immune system has no way of recognizing the cancer cells and they can begin to spread, or metastasize.

The researchers found that the loss of IL-33 occurs in epithelial carcinomas, meaning cancers that begin in tissues that line the surfaces of organs. These cancers include prostate, kidney breast, lung, uterine, cervical, pancreatic, skin and many others.

Working in collaboration with researchers at the Vancouver Prostate Centre, and studying several hundred patients, they found that patients with prostate or renal (kidney) cancers whose tumours have lost IL-33, had more rapid recurrence of their cancer over a five-year period. They will now begin studying whether testing for IL-33 is an effective way to monitor the progression of certain cancers.

"IL-33 could be among the first immune biomarkers for prostate cancer and, in the near future, we are planning to examine this in a larger sample size of patients," said Iryna Saranchova, a PhD student in the department of microbiology and immunology and first author on the study.

Researchers have long tried to use the body's own immune system to fight cancer but only in the last few years have they identified treatments that show potential.

In this study Saranchova, Jefferies and their colleagues at the Michael Smith Laboratories, found that putting IL-33 back into metastatic cancers helped revive the immune system's ability to recognize tumours. Further research will examine whether this could be an effective cancer treatment in humans.

This study was published in the journal Scientific Reports.

This research was funded by the Canadian Institutes for Health Research.

Background

This research was completed with co-authors: Jeff Han, Hui Huang, Franz Fenninger, Kyung Bok Choi, Lonna Munro and Cheryl Pfeifer at the Michael Smith Laboratories, the Centre for Blood Research, the Djavad Mowafaghian Centre for Brain Health, and the departments of medical genetics, zoology and microbiology and immunology at UBC; as well as Alexander Wyatt, Ladan Fazli and Martin Gleave at the Vancouver Prostate Centre, a research hub hosted by UBC and Vancouver Coastal Health Research Institute; and Ian Welch in UBC Animal Care Services.

How does IL-33 work?

Cancer cells genetically change and evolve. As the cells evolve, they lose the ability to create a protein known as interleukein-33 (IL-33). This protein influences another protein complex, known as the major histocompatibility complex (MHC), that act as beacons to help identify whether a given cell is a good cell or a bad cell. With these proteins working, primary tumour cells put warning flags on the outside of the cell so that immune cells recognize it and destroy it. When interleukin-33 disappears in the tumour, the flag-displaying pathway falls apart and body's immune system has no way of recognizing the cancer cells and they can begin to spread, or metastasize.

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Les chercheurs de l'UBC ont découvert comment les cellules cancéreuses deviennent invisibles au système immunitaire de l'organisme, une étape cruciale qui permet que les tumeurs métastasent et se répandent dans tout le corps.

"Le système immunitaire est efficace pour identifier et à mettre un terme à l'émergence et la propagation des tumeurs primaires, mais lorsque les tumeurs métastatiques apparaissent, le système immunitaire n'est plus en mesure de reconnaître les cellules cancéreuses et de les arrêter», a déclaré Wilfred Jefferies, auteur principal de l'étude de travail dans les Laboratoires Michael Smith et professeur de génétique médicale et de microbiologie et d'immunologie à l'UBC.

"Nous avons découvert un nouveau mécanisme qui explique comment les tumeurs métastatiques peuvent déjouer le système immunitaire et nous avons commencé à inverser ce processus afin de tumeurs soient révélés au système immunitaire à nouveau."

Les cellules cancéreuses changent génétiquement et évoluent au fil du temps. Les chercheurs ont découvert que, comme ils évoluent, ils peuvent perdre la capacité de créer une protéine connue sous le nom interleukein-33 ou l'IL-33. Lorsque l'IL-33 disparaît dans la tumeur, le système immunitaire de l'organisme n'a aucun moyen de reconnaître les cellules cancéreuses et ils peuvent commencer à se répandre, ou métastaser.

Les chercheurs ont découvert que la perte de l'IL-33 se produit dans les cancers épithéliaux, ce qui signifie des cancers qui commencent dans les tissus qui tapissent les surfaces des organes. Ces cancers incluent la , le  le , du , l'utérus, le col de l'utérus,   , la et de nombreux autres.

Travaillant en collaboration avec les chercheurs du Centre de la prostate de Vancouver, et l'étude de plusieurs centaines de patients, ils ont constaté que les patients atteints de cancer de la prostate ou rénal (rein)  dont les tumeurs ont perdu l'IL-33, avaient une récidive plus rapide de leur cancer sur une période de cinq ans . Ils vont maintenant commencer à étudier si les tests pour l'IL-33 est un moyen efficace de contrôler la progression de certains cancers.

"IL-33 pourrait être parmi les premiers biomarqueurs immunitaires pour le cancer de la prostate et, dans un proche avenir, nous prévoyons d'examiner cela dans un plus grand échantillon de patients", a déclaré Iryna Saranchova, une étudiante au doctorat au département de microbiologie et d'immunologie et le premier auteur de l'étude.

Les chercheurs ont longtemps essayé d'utiliser le propre système immunitaire du corps à lutter contre le cancer, mais seulement au cours des dernières années, ont-ils identifié les traitements qui présentent un potentiel.

Dans cette étude Saranchova, Jefferies et ses collègues aux Michael Smith Laboratories, a constaté que remettre IL-33 à nouveau dans les cancers métastatiques a contribué à relancer la capacité du système immunitaire à reconnaître les tumeurs. D'autres recherches examineront si cela pourrait être un traitement efficace contre le cancer chez les humains.

Cette étude a été publiée dans la revue Rapports scientifiques.

Cette recherche a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada.

Contexte

Comment fonctionne IL-33?

Les cellules cancéreuses changent génétiquement et évoluent. Comme les cellules évoluent, ils perdent la capacité de créer une protéine connue sous le nom interleukein-33 (IL-33). Cette protéine a une influence sur une autre protéine complexe, connu sous le nom de complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), qui agit comme une  balise pour aider à déterminer si une cellule donnée est une cellule bonne ou une mauvaise cellule. Avec ces protéines de travail, les cellules tumorales primaires mettent des drapeaux d'avertissement à l'extérieur de la cellule de sorte que les cellules immunitaires la reconnaissent et la  détruisent. Lorsque l'interleukine-33 disparaît dans la tumeur, la voie qui mets les drapeaux affichage tombe en morceaux et le système immunitaire du corps n'a aucun moyen de reconnaître les cellules cancéreuses et elles peuvent commencer à se répandre, ou métastaser.

"There's a unique inflammatory response with oral cancers," explains Magalhaes, citing the growing body of evidence between cellular inflammation and cancer, "because the oral cavity is quite unique in the body. A great many things are happening at the same time."

Magalhaes focused attention on neutrophils, immune cells commonly found in saliva and the oral cavity but not widely researched in relation to oral cancer. Like other immune cells, neutrophils secrete a group of molecules, including TNFa that regulates how the body responds to inflammation.

The study noted that oral cancer cells secreted IL8, another inflammatory mediator, which activates neutrophils, effectively establishing a massive immune-response build up or "feedback loop."

Ultimately, the researchers found, the immune-response loop resulted in increased invasive structures known as "invadapodia," used by the cancer cells to invade and metastasize.

"If we understand how the immune system interacts with the cancer we can modulate the immune response to acquire an anti-cancer response instead of a pro-tumor response," Magalhaes argues.

While the study points to the possibility of one day creating targeted, personalized immunotherapies for patients with oral cancer that could effectively shut down the abnormal immune response, the team is currently expanding upon their study of inflammation and oral cancer.

Approximately 3,600 cases of oral cancer are diagnosed in Canada every year, yet the survival rates -- approximately 50 -- 60% over five years -- has remained stagnant for decades while other cancer survival rates have dramatically improved.


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"Il y a une réponse inflammatoire unique avec les cancers de la bouche», explique Magalhaes, citant la masse croissante de preuves entre l'inflammation cellulaire et le cancer, "parce que la cavité buccale est tout à fait unique dans le corps. Beaucoup de choses s'y passent en même temps."

Magalhaes a attiré l'attention sur les neutrophiles, les cellules immunitaires communément trouvées dans la salive et de la cavité buccale, mais pas largement étudiées dans le cadre de cancer de la bouche. Comme d'autres cellules immunitaires, les neutrophiles sécrètent un groupe de molécules, y compris TNFa qui régule la façon dont le corps réagit à l'inflammation.

L'étude a noté que les cellules cancéreuses orales sécrétées IL8, un autre médiateur inflammatoire activent les neutrophiles, établissant effectivement une réponse immunitaire massive pour construire une "boucle de rétroaction."

En fin de compte, les chercheurs ont trouvé que la boucle réponse immunitaire a donné lieu à une augmentation des structures invasives connues sous le nom "invadapodia», utilisés par les cellules cancéreuses pour envahir et métastaser.

"Si nous comprenons comment le système immunitaire interagit avec le cancer, nous pouvons moduler la réponse immunitaire dans le but d'acquérir une réponse anti-cancer à la place d'une réponse pro-tumorale», affirme Magalhaes.

Tandis que l'étude pointe la possibilité de créer des immunothérapies personnalisés pour les patients atteints de cancer de la bouche qui pourrait effectivement arrêter la réponse immunitaire anormale, l'équipe continue sur leur étude de l'inflammation et du cancer buccal.

Environ 3600 cas de cancer de la bouche sont diagnostiqués chaque année au Canada, mais les taux de survie - environ 50 - 60% sur cinq ans - ont stagné pendant des décennies alors que d'autres taux de survie au cancer se sont considérablement améliorés.

(July 8, 2008) — Scientists at the Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University in Philadelphia have made a key discovery about the mechanism of breast cancer metastasis, the process by which cancer spreads. Focusing on a gene dubbed "Dachshund," or DACH1, they are beginning to pinpoint new therapeutic targets to halt the spread of cancer.

Des scientifiques ont fait une découverte clé dans le mécanisme de la métastase du cancer du En mettant le focus sur un gène appelé DACH1 ils ont commencé à mettre le doigt sur de nouvelles cibles thérapeuthiques.

Reporting their findings in the Proceedings of the National Academy of Sciences, researchers led by Richard Pestell, M.D., Ph.D., director of the Kimmel Cancer Center at Jefferson and professor and chair of Cancer Biology at Jefferson Medical College, showed that breast cancer cells secrete a common inflammatory protein, IL-8. When the scientists blocked the protein in mice with an antibody, they found that it completely halted the spread of breast cancer to the lungs.

Quand les chercheurs ont bloqué la production de la protéine avec un anticorps chez des souris, ils ont arrêté complètement les métastases vers les poumons.

In addition, the team found that the DACH1 gene normally blocks the production of IL-8.

En plus, l'équipe de chercheurs a trouvé que le gène DACH1 bloque la production de IL-8 normalement.

DACH1 is frequently lost or inactive in invasive breast cancer and can prevent the migration and invasion of breast cancer cells. The finding suggests that IL-8 is a potential target for new therapies to block breast cancer spread.

DACH1 est souvent perdu ou inactif dans le cancer invasif du et peut arrêter la migration et l'invasion de ces cellules.

"This is a very important study by Dr. Pestell and his colleagues that demonstrates that the protein dachshund blocks metastasis in a mouse model and that this occurs through reduced production of the chemokine IL-8," says Max Wicha, M.D., director of the University of Michigan Comprehensive Cancer Center in Ann Arbor. "Interestingly reduced dachshund and increased IL-8 are associated with aggressive metastatic breast cancer in women. Our laboratory has found that IL-8 regulates breast cancer stem cells and that these cells mediate metastasis. Dr Pestell's work suggests that dachshund is a key regulator of this process."

DACH1 normally regulates eye development and development of other tissues, playing a role in determining the fate of some types of cells. In previous work, Dr. Pestell and his co-workers showed that DACH1 can commandeer cancer-causing genes and return them to normal. The team found evidence from more than 2,000 breast cancer patients that the more the gene is expressed in breast cancer, the better the patient did, enabling it to predict an individual's prognosis.

Because the researchers knew that DACH1 is lost in such invasive breast cancers that carry poor prognoses, they investigated its potential role in the cancer cells' ability to migrate and invade, the prelude to metastasis. They focused on its effects on cancer-causing oncogenes, such as Ras and Myc.

In a series of experiments, the scientists, led by Dr. Pestell and first author Kongming Wu, Ph.D., assistant professor of Cancer Biology at Jefferson Medical College, looked at the effects of adding DACH1 to breast cells made cancerous by various oncogenes. When they added DACH1 to Ras-induced breast cancer cells, for example, they saw a greater than 75 percent reduction in cell migration. Cells turned cancerous by the oncogene ErbB2 showed a 50 percent drop in migration. Cells made cancerous by Myc also had 50 percent less migration.

The researchers performed a proteomic analysis, testing the expression of many proteins at once to see which might be regulated by DACH1. They found that IL-8 is a critical target of DACH1 that helps regulate breast cancer cell migration and metastasis. In mouse studies, they showed that DACH1 lowered the levels of IL-8 genetic material (mRNA) by approximately 90 percent in cancers caused by Ras.

According to Dr. Wu, the gene for IL-8 is also a known target of Ras, helping recruit the formation of new blood vessels to feed a developing cancer -- a process called angiogenesis. He notes that it's well known that tumors with high levels of IL-8 have a poorer clinical prognosis.

Selon le docteur Wu, le gène pour IL-8 est aussi une cible connue de Ras, il aide à recruter de nouveaux vaisseaux sanguins pour développer le cancer, un processus appelé angiogenèse. Il note que c'est bien connu que les tumeurs avec de hauts niveaux de IL-8 ont un mauvais pronostic.



"The findings suggest an important role for IL-8 in blocking the progression of cancer and metastasis," says Dr. Wu. "Because IL-8 is a commonly found protein, it's possible to use this to block metastasis, perhaps eventually as a target for gene therapy."

"Les découvertes montrent un rôle important pour IL-8 pour bloquer la progression du cancer et des métastases" a dit le docteur Wu. "Parce que IL-8 est une prétéine communément trouvée. C'est possible de l'utiliser pour bloquer les métastases, peut-être éventuellement comme une cible pour une thérapie génique."

HOUSTON – Une équipe de recherche dirigée par des scientifiques au M. D. Anderson Cancer Center de The University of Texas signale dans le Journal of the National Cancer Institute qu’une protéine qui stimule la croissance des vaisseaux sanguins aggrave le cancer de , mais sa production peut être étouffée par un peu d’ARN enveloppé dans une nanoparticule grasse.

"La protéine interleukine-8 (IL-8) est une cible thérapeutique potentielle pour le cancer de l’ovaire," indique l’auteur principal docteur Anil Sood, professeur au M. D. Anderson Departments of Gynecologic Oncology and Cancer Biology.

L’article démontre que l’expression élevée de l’ IL-8 dans les tumeurs est associée à la phase avancée des tumeurs et au décès prématuré des patientes souffrant d’un cancer de l’ovaire. Des expériences en laboratoire et des recherches effectuées sur un modèle de souris révélèrent que l’intervention courte de l’ARN (siARN) interrompe l’expression de l’IL-8, réduisant la taille de la tumeur en attaquant sa vascularisation sanguine.

"Cette analyse exhaustive – avec données humaines et animales et expériences de laboratoire, mettant en évidence les mécanismes moléculaires impliqués – nous aident à développer les nouvelle cibles pour une approche plus efficace contre le cancer de l’ovaire," expliqua Sood.

L’Interleukine-8 est surexprimée dans plusieurs types de cancer et s’est précédemment avérée favoriser la croissance des tumeurs, des vaisseaux sanguins – appelée angiogenèse, ainsi que la métastase – propagation du cancer à d’autres organes. "Sur le long terme, cette recherche pourra être également appliquée à d’autres cancers," indiqua Sood.
Sa recherche concerne principalement le cancer de l’ovaire, par exemple, alors que le co-auteur principal Menashe Bar-Eli, docteur en médecine et professeur au M. D. Anderson's Department of Cancer Biology, examine le rôle de l’IL-8 dans le cancer de la .