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 le gène SATB1 nécessaire à la métastase du cancer du sein.

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Denis
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MessageSujet: Re: le gène SATB1 nécessaire à la métastase du cancer du sein.   Mer 3 Fév 2016 - 20:17

Mise à jour, l'artricle date du 13 juillet 2015

The chromatin organizer SATB1 has been implicated in the development and progression of multiple cancers including breast and colorectal cancers. However, the regulation and role of SATB1 in colorectal cancers is poorly understood. Here, we demonstrate that expression of SATB1 is induced upon hyperactivation of Wnt/β-catenin signaling and repressed upon depletion of TCF7L2 (TCF4) and β-catenin. Using several colorectal cancer cell line models and the APC min mutant zebrafish in vivo model, we established that SATB1 is a novel target of Wnt/β-catenin signaling. We show that direct binding of TCF7L2/β-catenin complex on Satb1 promoter is required for the regulation of SATB1. Moreover, SATB1 is sufficient to regulate the expression of β-catenin, members of TCF family, multiple downstream effectors and mediators of Wnt pathway. SATB1 potentiates the cellular changes and expression of key cancer-associated genes in non-aggressive colorectal cells, promotes their aggressive phenotype and tumorigenesis in vivo. Conversely, depletion of SATB1 from aggressive cells reprograms the expression of cancer-associated genes, reverses their cancer phenotype and reduces the potential of these cells to develop tumors in vivo. We also show that SATB1 and β-catenin bind to the promoters of TCF7L2 and the downstream targets of Wnt signaling and regulate their expression. Our findings suggest that SATB1 shares a feedback regulatory network with TCF7L2/β-catenin signaling and is required for Wnt signaling-dependent regulation of β-catenin. Collectively, these results provide unequivocal evidence to establish that SATB1 reprograms the expression of tumor growth- and metastasis-associated genes to promote tumorigenesis and functionally overlaps with Wnt signaling critical for colorectal cancer tumorigenesis.Oncogene advance.




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L'organisateur de la chromatine, SATB1 a été impliquée dans le développement et la progression de plusieurs cancers dont ceux du et le cancer du . Toutefois, le règlement et le rôle des SATB1 dans les cancers colorectaux est mal compris. Ici, nous démontrons que l'expression de SATB1 est induite sur hyperactivation de la signalisation Wnt / β-caténine et réprimé lors de l'épuisement des TCF7L2 (TCF4) et de β-caténine. En utilisant plusieurs modèles de lignées cellulaires du cancer colorectal de modèle APC in vivo et le poisson zèbre , nous avons établi que SATB1 est une nouvelle cible de la signalisation Wnt / β-caténine. Nous montrons que la liaison directe de TCF7L2 complexe / β-caténine sur le promoteur SATB1 est nécessaire pour la régulation de SATB1. En outre, SATB1 est suffisant pour réguler l'expression de la β-caténine, des membres de la famille TCF, de multiples effecteurs et des médiateurs de la voie Wnt en aval. SATB1 potentialise les changements cellulaires et l'expression de gènes associés au cancer dans les cellules clés colorectal non agressifs, favorise leur phénotype agressif et la tumorigenèse in vivo. A l'inverse, l'épuisement des cellules agressives de SATB1 reprogramme l'expression de gènes associés au cancer en leur phénotype inverse du cancer et de réduit le potentiel de ces cellules à développer des tumeurs in vivo. Nous montrons également que SATB1 et β-caténine se lient aux promoteurs de TCF7L2 et aux cibles en aval de la signalisation Wnt et régule leur expression. Nos résultats suggèrent que SATB1 partage un réseau de régulation de rétroaction avec TCF7L2 signalisation / β-caténine et est nécessaire pour la régulation de la signalisation dépendante de Wnt de β-caténine. Collectivement, ces résultats fournissent des preuves sans équivoque pour établir que SATB1 reprogramme l'expression de croisance de la tumeur et des gènes de métastases associées pour promouvoir la tumorigenèse et les chevauchements fonctionnellement avec signalisation Wnt est essentiel pour le cancer colorectal et les.oncogene


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Denis
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MessageSujet: Re: le gène SATB1 nécessaire à la métastase du cancer du sein.   Mer 3 Fév 2016 - 20:16

Mise à jour, l'article date de 2012.

Cancer progression and metastasis involve series of alterations in the expression of multitude of genes. The structure and organization of chromatin play an important role in spatial arrangement of genes inside the nucleus thereby allowing different machineries to activate or silence the transcription of genes governed by various epigenetic events. Epigenetic modifications and dynamic changes in chromatin organization by organizer proteins have recently been shown to play an instrumental role in regulating cancer-promoting genes. Special AT-rich binding protein (SATB1) is a unique type of global regulator that integrates higher-order chromatin organization with regulation of gene expression. Aberrant expression of SATB1 has been shown to promote breast, hepatocellular, prostate and various other cancers. In this review we highlight upon the role of SATB1in chromatin organization and as global regulator of gene expression during cancer development. The expression of SATB1 progressively increases with the progression of cancers and it dynamically reprograms the expression of genes that are involved in epithelial-mesenchymal transition. SATB1 directly regulates the expression of ERRB2, MMP2, ABL1, E-cadherin and hence acts as key regulator in cancer development. Understanding the molecular mechanisms of regulation of SATB1 expression would therefore be extremely essential towards designing strategies to control it. Recent studies have provided important insights into regulation of SATB1 by FOXP3 and microRNAs. In this review we evaluate the potential of SATB1 as molecular target for cancer therapy.

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la progression et la métastase du cancer impliquent une série d'altérations dans l'expression de gènes multiples. La structure et l'organisation de la chromatine jouent un rôle important dans la disposition spatiale des gènes dans le noyau permettant ainsi différents mécanismes pour activer ou "silencer" la transcription des gènes régis par divers événements épigénétiques. Il a été démontré récemment que diverses modifications épigénétiques et des changements dynamiques dans l'organisation de la chromatine par des protéines jouent un rôle déterminant dans la régulation des gènes favorisant le cancer. La protéine de liaison spéciale riche en AT (SATB1) est un type unique de régulateur global qui intègre à un haut degré l'organisation de la chromatine avec une régulation de l'expression des gènes. Une expression aberrante de SATB1 a été montré pour favoriser le cancer du , hépatocellulaire , de la et d'autres cancers. Dans cette revue, nous mettons en évidence le rôle de SATB1 dans l'organisation de la chromatine et comme régulateur global de l'expression des gènes au cours du développement du cancer. L'expression de SATB1 augmente progressivement avec la progression des cancers et il reprogramme dynamiquement l'expression de gènes qui sont impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse. La SATB1 régule directement l'expression du ERRB2, MMP2, ABL1, la E-cadhérine et agit donc comme régulateur clé dans le développement du cancer. Comprendre les mécanismes moléculaires de la régulation de l'expression SATB1 serait donc extrêmement essentiel pour l'élaboration de stratégies pour le contrôler. Des études récentes ont fourni des indications importantes sur la réglementation des SATB1 par FOXP3 et microARN. Dans cette revue, nous évaluons le potentiel de SATB1 comme cible moléculaire pour le traitement du cancer.


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Denis
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MessageSujet: le gène SATB1 nécessaire à la métastase du cancer du sein.   Mer 12 Mar 2008 - 22:49

Des chercheurs ont identifié un gène «maître» qui provoque des métastases du cancer du sein, ces redoutables envahissements d'autres organes par la tumeur.

Le gène promeut des formes agressives de ce cancer féminin en altérant le comportement de plus d'un millier de gènes à l'intérieur des cellules tumorales, selon ces travaux publiés dans la revue scientifique britannique Nature datée de jeudi.

Le gène, appelé «SATB1», déjà connu pour son expression dans les tumeurs mammaires, est un facteur-clé dans le processus de formation des métastases, rapportent Terumi Kohwi-Shigematsu (Berkeley, États-Unis) et ses collègues.

Les chercheurs montrent, sur des souris ayant subi la greffe de cellules cancéreuses humaines, que neutraliser le gène SATB1 --et par conséquent, la protéine dont il commande la fabrication-- stoppe la croissance de la tumeur et la migration des cellules cancéreuses vers d'autres organes.

Le nombre de métastases du poumon était spectaculairement inférieur parmi les rongeurs débarrassés du gène comparés aux autres (cinq métastases ou moins par poumon contre 125 à 160).

Quand ce gène est hyperactif, la tumeur devient très agressive et envahissante.

L'étude démontre que «SATB1 est à la fois nécessaire et suffisant pour que le cancer du sein métastase», explique Mme Kohwi-Shigematsu.

Cependant, le SATB1 joue normalement un rôle d'organisation sur d'autres gènes, en particulier sur ceux concernant des cellules du système de défense immunitaire, les lymphocytes T.

Dans une optique thérapeutique, il ne faudrait cibler que la seule tumeur dans laquelle le SATB1 est hyperactif, car bloquer ce gène dans l'ensemble de l'organisme aboutirait à compromettre le système immunitaire.

Les chercheurs admettent ne pas savoir pourquoi ce gène régulateur devient délétère.

Mme Kohwi-Shigematsu travaille sur un moyen de délivrer un inhibiteur directement dans la tumeur via de microscopiques nanocapsules.

Selon elle, des outils pronostiques pourraient être disponibles dans un an (test de détection du gène ou de sa protéine dans des prélèvements de tumeur afin de prédire si le cancer a de grands risques de provoquer des métastases).


Dernière édition par Denis le Jeu 4 Fév 2016 - 8:12, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: le gène SATB1 nécessaire à la métastase du cancer du sein.   Aujourd'hui à 22:24

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