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 Le medulloblastome : découverte

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Denis
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MessageSujet: Re: Le medulloblastome : découverte   Sam 19 Mar 2016 - 13:22

Researchers at Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) have identified a new combination therapy for the most aggressive form of medulloblastoma, a fast growing type of pediatric brain cancer. The study was published online today in Cancer Cell, and is expected to lead to a clinical trial to confirm the benefits of the novel drug combination.

"Our goal was to identify drugs with minimal toxicity that we can move quickly from the laboratory to the clinic, where new therapeutic options are desperately needed," said Robert Wechsler-Reya, Ph.D., director of the Tumor Initiation and Maintenance Program at SBP and senior author of the study. "Using high-throughput drug screening, we identified a compound that cooperates with a second drug to inhibit tumor growth in vitro and in vivo."

Medulloblastoma, a fast-growing cancer that arises in the cerebellum, is diagnosed in about 400 children annually in the U.S., making it the most common malignant brain tumor in children. Success rates for treating this cancer are improving, but lag behind those for other pediatric cancers.

Of the four distinct forms of medulloblastoma, patients with Group 3 tumors have the worst prognosis -- only 40 percent of these patients become long-term survivors, compared to 80 percent of other medulloblastoma patients. Most Group 3 medulloblastoma cancers have high levels of the MYC oncogene, which causes cells to divide uncontrollably and form tumors.

Using mice with Group 3 medulloblastoma tumors, the research team demonstrated that the combination of two drugs, histone deacetylase inhibitors (HDACIs) and phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors (PI3KIs), potently kill mouse and human medulloblastoma cells with minimal toxicity to normal cells.

"Our initial screen identified several HDACIs that killed MYC-activated medulloblastoma cells without harming normal cells." said Yanxin Pei, Ph.D., assistant professor at Children's National Medical Center in Washington, D.C. and co-first author of the study. "The most potent of these compounds, panobinostat, is in clinical trials for other cancers but has not been tested for medulloblastoma," he said.

"Additional studies revealed that panobinostat works by promoting the activity of FOXO1, a gene that interferes with the MYC oncogene," said Kun-Wei (Ken) Liu, Ph.D., a postdoctoral fellow in Wechsler-Reya's lab and co-lead author. "We figured that panobinostat and a PI3KI -- also known to activate FOXO1 -- might synergize to block cancer cell survival. Indeed, the combination therapy significantly improved survival of mice with human MYC tumors compared to each drug on its own."

"This study highlights the value of high-throughput drug screening to identify therapies that are effective for specific types of disease," said Wechsler-Reya. "It also demonstrates how combinations of drugs can be much more effective than single agents.

"In general, clinical trials for medulloblastoma are challenging because of the limited number of patients. Moreover, given the variability of the disease, most therapies will only work on a subset of patients. Figuring out which patients will respond to which therapies is a major goal of research in the field. If we can tailor therapies based on the genetic makeup of the tumor -- a strategy commonly referred to as personalized medicine -- this could have an enormous impact on patients with this disease," according to Wechsler-Reya.


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Des chercheurs ont identifié une nouvelle thérapie combinée pour la forme la plus agressive de médulloblastome, un type à croissance rapide de cancer du cerveau chez les enfants. L'étude a été publiée en ligne aujourd'hui dans Cancer Cell, et devrait conduire à un essai clinique pour confirmer les avantages de la nouvelle combinaison de médicaments.

«Notre objectif était d'identifier les médicaments avec une toxicité minimale que nous pouvons déplacer rapidement du laboratoire à la clinique, où de nouvelles options thérapeutiques sont désespérément demandées», a déclaré Robert Wechsler-Reya, Ph.D., directeur du programme d'initiation et d'entretien tumeur à SBP et auteur principal de l'étude. "En utilisant le criblage de médicaments à haut débit, nous avons identifié un composé qui coopère avec un deuxième médicament pour inhiber la croissance tumorale in vitro et in vivo."

Le médulloblastome, un cancer à croissance rapide qui se pose dans le cervelet, est diagnostiqué chez environ 400 enfants chaque année dans le États-Unis, ce qui rend la tumeur le plus fréquent camcer du cerveau chez les enfants. Les taux de réussite pour le traitement de ce cancer sont en amélioration, mais inférieurs à ceux d'autres cancers pédiatriques.

Parmi les quatre formes distinctes de médulloblastome, les patients atteints de tumeurs du groupe 3 ont le plus mauvais pronostic - seulement 40 pour cent de ces patients deviennent survivants à long terme, par rapport à 80 pour cent des autres patients atteints de médulloblastome. La plupart des cancers du Groupe 3 médulloblastome ont des niveaux élevés de l'oncogène MYC, ce qui provoque des cellules à se diviser de manière incontrôlée et former des tumeurs.

En utilisant des souris avec le Groupe 3 de tumeurs médulloblastome, l'équipe de recherche a démontré que la combinaison de deux médicaments, les inhibiteurs d'histone déacétylase (HDACIs) et les inhibiteurs de phosphatidylinositol 3-kinase (PI3KIs), a tué puissamment les cellules de souris et de médulloblastome humaine avec une toxicité minimale pour les cellules normales.

«Notre test initial a identifié plusieurs HDACIs qui ont tué les cellules de médulloblastome MYC activées sans endommager les cellules normales." dit Yanxin Pei, Ph.D., professeur adjoint au Centre médical national pour enfants à Washington et co-premier auteur de l'étude. "Le plus puissant de ces composés, panobinostat, est dans les essais cliniques pour d'autres cancers, mais n'a pas été testé pour médulloblastome," at-il dit.

"D'autres études ont révélé que les travaux panobinostat en favorisant l'activité de FOXO1, un gène qui interfère avec l'oncogène MYC", a déclaré Kun-Wei (Ken) Liu, Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire et co-chef de file de Wechsler-Reya auteur. "Nous avons pensé que panobinostat et un PI3KI - également connu pour activer FOXO1 - pourrait créer une synergie pour bloquer la survie des cellules cancéreuses En effet, la thérapie de combinaison a amélioré de manière significative la survie des souris présentant des tumeurs MYC humaines par rapport à chaque médicament seul.».

"Cette étude met en évidence la valeur du dépistage de médicaments à haut débit pour identifier les thérapies qui sont efficaces pour des types spécifiques de la maladie», a déclaré Wechsler-Reya. "Il montre également comment des combinaisons de médicaments peuvent être beaucoup plus efficaces que les agents individuels.

«En général, les essais cliniques pour le médulloblastome sont difficiles en raison du nombre limité de patients. En outre, étant donné la variabilité de la maladie, la plupart des thérapies ne fonctionnent que sur un sous-ensemble de patients. Déterminer quels patients répondront à laquelle les thérapies est un important objectif de la recherche dans le domaine Si nous pouvons adapter les thérapies basées sur la composition génétique de la tumeur -. une stratégie communément appelée la médecine personnalisée - cela pourrait avoir un impact énorme sur les patients atteints de cette maladie », selon Wechsler-Reya .

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MessageSujet: Re: Le medulloblastome : découverte   Mar 5 Jan 2016 - 16:54

Rapidly dividing cells rely on an enzyme called Dicer to help them repair the DNA damage that occurs as they make mistakes in copying their genetic material over and over for new cells. UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center researchers have built on the discovery of Dicer's role in fixing DNA damage to uncover a new potential strategy to kill rapidly dividing, cancerous cells in the brain.

In the journal Cell Reports, researchers report that when they removed Dicer from preclinical models of medulloblastoma, a common type of brain cancer in children, they found high levels of DNA damage in the cancer cells, leading to the cells' death. The tumor cells were smaller, and also more sensitive to chemotherapy.

"This is the first time that the specific function of Dicer for DNA damage has been looked at in the context of the developing brain or even in brain tumors, despite that the fact that the protein has been extensively studied," said Mohanish Deshmukh, PhD, a UNC Lineberger member and professor in the UNC School of Medicine Department of Cell Biology and Physiology and also the Neuroscience Center. "We have found that targeting Dicer could be an effective therapy to either prevent cancer development or to actually sensitize tumors to chemotherapy."

Scientists have understood for more than a decade that Dicer plays an important role in the cell for processing microRNAs, which regulate the expression of genes in cells. But Deshmukh said it was in 2012 that scientists discovered a direct role of Dicer in repairing DNA damage. And that function, he said, is of importance for cancer research. That's because rapidly dividing cells -- such as cancer cells -- incur DNA damage as they divide. And chemotherapy and radiation treatments often work by damaging the cells' DNA, leading to cell death. Removing a key enzyme that repairs DNA in cancerous cells could help prevent DNA repair.

"We found that cancerous cells upregulate Dicer," said Vijay Swahari, MBBS, MS, a postdoctoral fellow at the UNC Neuroscience Center and the first author of this study. "We think tumors upregulate Dicer because its function is to repair DNA."

In their study, Deshmukh and his team studied the effect of deleting Dicer in several types of rapidly dividing cells, including of preclinical brain cancer models. They deleted Dicer in the normal, rapidly dividing developing brain cells in the cerebellum of animal models, finding spontaneous DNA damage in the brain cells, leading to severe degeneration of the cerebellum. They also tested whether Dicer had a similar effect on rapidly dividing cells outside of the brain. Upon deleting Dicer from embryonic stem cells, the authors found a similar effect.

To test whether they could exploit the role of Dicer to kill cancerous cells, Swahari and his collaborators also deleted Dicer in medulloblastoma models, and found that these cells also had high DNA damage levels and degeneration. The tumor load was lower, and the cells were more sensitive to chemotherapy.

"We found that when you delete Dicer, these tumors are more sensitive to DNA damage," Swahari said. "We also took the next step by injecting chemotherapy into models where Dicer was deleted, finding that not only are the tumors smaller, but the tumors are also more sensitive to chemotherapy."

Based on their findings, the researchers believe that Dicer could be investigated as a potential drug target for medulloblastoma and other types of brain cancer.

"We are excited about these results because of the implication that Dicer inhibitors could be developed as a potential therapy for treating rapidly-dividing tumors like medulloblastoma," Deshmukh said.

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Les cellules en division rapide se fondent sur une enzyme appelée Dicer pour les aider à réparer les dommages de l'ADN qui se produisent alors qu'elles font des erreurs dans la copie de leur matériel génétique encore et encore pour de nouvelles cellules. Des chercheurs ont construit sur la découverte du rôle de Dicer dans la fixation des dommages de l'ADN pour découvrir une nouvelle stratégie potentiel de tuer les cellules cancéreuses à division rapide dans le cerveau.

Dans le Journal "Cell Reports", les chercheurs rapportent que quand ils ont enlevé Dicer des modèles précliniques de médulloblastome, un type commun de cancer du chez les enfants, ils ont trouvé des niveaux élevés de lésions de l'ADN dans les cellules cancéreuses, conduisant à la mort des cellules. Les cellules tumorales sont alors plus petites, et également plus sensibles à la chimiothérapie.

"Ceci est la première fois que la fonction spécifique de Dicer pour dommages à l'ADN a été examiné dans le contexte du développement du cerveau ou même dans les tumeurs du cerveau, malgré que le fait que la protéine a été largement étudiée", a déclaré Mohanish Deshmukh. "Nous avons trouvé que le ciblage Dicer pourrait être une thérapie efficace pour soit empêcher le développement du cancer ou de sensibiliser réellement les tumeurs à la chimiothérapie."

Les scientifiques ont compris depuis plus d'une décennie que Dicer joue un rôle important dans la cellule pour le traitement des microARN, qui régulent l'expression des gènes dans les cellules. Mais Deshmukh a dit que c'était en 2012 que les scientifiques ont découvert un rôle direct de Dicer dans la réparation des dommages de l'ADN. Et cette fonction, dit-il, en est une importante pour la recherche sur le cancer. C'est parce que les cellules qui se divisent rapidement - telles que les cellules cancéreuses - encourent des dommages de l'ADN lorsqu'elles se divisent. Et les traitements de chimiothérapie et de radiothérapie travaillent souvent en endommageant l'ADN des cellules, conduisant à la mort cellulaire. Le retrait d'une enzyme clé qui répare l'ADN dans les cellules cancéreuses pourrait aider à prévenir la réparation de l'ADN.

«Nous avons constaté que les cellules cancéreuses régulent positivement Dicer", a déclaré Vijay Swahari, MBBS, MS, un stage postdoctoral à l'UNC Neuroscience Center et le premier auteur de cette étude. "Nous pensons que les tumeurs régulent positivement Dicer parce que sa fonction est de réparer l'ADN."

Dans leur étude, Deshmukh et son équipe ont étudié l'effet de la suppression de Dicer dans plusieurs types de cellules à division rapide, y compris des modèles de cancer du cerveau précliniques. Ils ont supprimé Dicer dans les cellules normales du cerveau se divisant rapidement dans le cervelet de modèles animaux en développement, et trouver des dommages à l'ADN spontanée dans les cellules du cerveau, conduisant à une dégénérescence du cervelet sévère. Ils ont également testé si Dicer aurait un effet similaire sur les cellules se divisant rapidement en dehors du cerveau. Après la suppression de Dicer de cellules souches embryonnaires, les auteurs ont constaté un effet similaire.

Pour tester si ils pouvaient exploiter le rôle de Dicer pour tuer les cellules cancéreuses, Swahari et ses collaborateurs également supprimés Dicer dans les modèles de médulloblastome, et a constaté que ces cellules avaient aussi des niveaux de dommages élevé d'ADN et la dégénérescence. La charge de la tumeur était plus faible, et les cellules étaient plus sensibles à la chimiothérapie.

"Nous avons constaté que lorsque vous supprimez Dicer, ces tumeurs sont plus sensibles aux lésions de l'ADN», a déclaré Swahari. "Nous avons également fait la prochaine étape en injectant la chimiothérapie dans des modèles où Dicer a été supprimé, constatant que non seulement les tumeurs plus petites, mais les tumeurs sont également plus sensibles à la chimiothérapie."

Selon leurs constatations, les chercheurs croient que Dicer pourrait être étudiée comme une cible thérapeutique potentielle pour le médulloblastome et d'autres types de cancer du cerveau.

"Nous sommes ravis de ces résultats en raison de l'implication que des inhibiteurs de Dicer peuvent être développés comme un traitement potentiel pour le traitement de tumeurs à division rapide, comme le médulloblastome," dit Deshmukh.




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MessageSujet: Re: Le medulloblastome : découverte   Mer 25 Nov 2015 - 17:27

Researchers at Karolinska Institutet in Sweden have found a new way of preventing resistance to cytostatics used in the treatment of cancers such as medulloblastoma, the most common form of malignant brain tumour in children. The promising results of this experimental study are based on a combination of the drug temozolomid and other extant drugs that inhibit an enzyme instrumental in DNA repair in cancer cells.

The study, which is published in the journal Nature Communications, was conducted on human tumour cells and on mice, and offers hope of a much improved therapy for a severe form of cancer. This says the research team is particularly valuable for children, whose brains are still developing and who thus run the highest risk of injury from the radiotherapy often used against malignant brain tumours.

"Now that we've tested already available drugs, the published results enable us to move on to clinical trials relatively quickly, which is very good news indeed," says Dr Malin Wickström, one of the researchers behind the study.

The treatment of cancer often involves different forms of cytostatic drugs as well as surgery and radiotherapy. However, tumour cells develop strategies for resisting these drugs, most commonly to produce more of a particular protein or enzyme able to repair the DNA damage caused by the chemotherapy.

In the present experimental study, the researchers have sought means of inhibiting the DNA-repair enzyme MGMT (O6-methylguanine-DNA-methyltransferase), which plays a key part in cytostatic resistance. One finding was that a cell signal pathway called Wingless and its central signal molecule, beta-catenin, can regulate the production of MGMT in the tumour cell.

Blocking Wingless/beta-catenin also inhibits the MGMT enzyme, which in turn prevents cytostatic resistance. This was particularly the case for temozolomid, which is often used to treat medulloblastoma, the most common form of paediatric brain tumour.

"By combining temozolomid with Wingless inhibitors, we've been able to cancel out the resistance developed by the tumour, rendering it susceptible to the tumour-killing effect of temozolomid," says principal investigator and docent, Dr John Inge Johnsen. "We hope that the results will give rise to a new drug combination therapy and improve prospects for a very vulnerable patient group."

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Les chercheurs de l'Institut Karolinska en Suède ont trouvé un nouveau moyen de prévention de la résistance aux cytostatiques utilisées dans le traitement de cancers tels que le médulloblastome, la forme la plus commune de tumeur maligne du chez les enfants. Les résultats prometteurs de cette étude expérimentale sont basées sur une combinaison de la temozolomid et de d'autres médicaments existants qui inhibent une enzyme instrumental pour la réparation de l'ADN dans les cellules cancéreuses.

L'étude, qui est publiée dans la revue Nature Communications, a été menée sur des cellules tumorales humaines et sur des souris, et offre l'espoir d'une thérapie nettement améliorée pour une forme grave de cancer. Ceci indique l'équipe de recherche est particulièrement utile pour les enfants, dont le cerveau est encore en développement et qui donc courre le risque le plus élevé de blessures par la radiothérapie souvent utilisé contre les tumeurs cérébrales malignes.

"Maintenant que nous avons testé des médicaments déjà disponibles, les résultats publiés nous permettent de passer à des essais cliniques relativement rapidement, ce qui est très bonnes nouvelles en effet," explique le Dr Malin Wickström, l'un des chercheurs derrière l'étude.

Le traitement du cancer implique souvent différentes formes de médicaments cytostatiques, ainsi que la chirurgie et la radiothérapie. Cependant, les cellules tumorales développent des stratégies pour résister à ces médicaments, le plus souvent pour produire plus d'une protéine particulière ou d'une enzyme capable de réparer les dommages causés à l'ADN par la chimiothérapie.

Dans la présente étude expérimentale, les chercheurs ont cherché des moyens d'inhiber la réparation de l'ADN de l'enzyme MGMT(O6-méthylguanine ADN-méthyltransférase), qui joue un rôle clé dans la résistance cytostatique. Un résultat est qu'une voie de signalisation cellulaire appelé Wingless et sa molécule de signal central, la bêta-caténine, peut réguler la production de MGMT dans la cellule tumorale.

Le Blocage de Wingless/beta-caténine inhibe également l'enzyme MGMT, qui à son tour empêche la résistance cytostatique. Ce fut notamment le cas pour la temozolomid, qui est souvent utilisé pour traiter le médulloblastome, la forme la plus commune de tumeur cérébrale pédiatrique.

"En combinant temozolomid avec des inhibiteurs aptères, nous avons été en mesure d'annuler la résistance développée par la tumeur, rendant sensibles à l'effet anti-tumorales de temozolomid," dit le chercheur principal et docent, Dr John Inge Johnsen. "Nous espérons que les résultats donneront lieu à une nouvelle thérapie de combinaison de médicaments et d'améliorer les perspectives d'un groupe de patients très vulnérables."

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MessageSujet: Re: Le medulloblastome : découverte   Ven 8 Mai 2015 - 18:28

St. Jude Children's Research Hospital scientists have gained ground toward developing more targeted therapies for the most common childhood brain tumor. The findings appear in the Journal of Molecular Biology.

The findings involve the DDX3X gene. In 2012, the St. Jude Children's Research Hospital -- Washington University Pediatric Cancer Genome Project highlighted DDX3X as a promising focus for efforts to develop targeted therapies against medulloblastoma. Such treatments target the genetic mistakes that give rise to the brain tumor's four subtypes.

The Pediatric Cancer Genome Project found that DDX3X was mutated in a high percentage of patients with the wingless (WNT) subtype of medulloblastoma. Researchers identified eight DDX3X mutations associated with the WNT subtype, which is named for the pathway that is disrupted in the tumors.

Now scientists have determined the DDX3X mutations lead to different molecular defects.

"Our research indicates that mutations of DDX3X do not all lead to a common defect in cells," said Eric Enemark, Ph.D., an associate member of the St. Jude Department of Structural Biology. He and Janet Partridge, Ph.D., associate member of the St. Jude Department of Pathology, are the study's co-corresponding authors. "As a result, therapies that target DDX3X mutations will need to be tailored to account for the specific molecular defects caused by the different disease-associated mutations," Enemark said.

Medulloblastoma is diagnosed in about 400 children and adolescents annually in the U.S., making it the nation's most common pediatric brain tumor. Historically, medulloblastoma has been treated as a single disease even though researchers at St. Jude and elsewhere showed that patient outcomes vary widely based on their tumor subtype. About 11 percent of medulloblastoma patients have the WNT subtype. Nearly all survive with the current treatments that involve surgery, radiation and chemotherapy, but have serious treatment-related side effects.

In this study, scientists used a variety of biochemical, genetic and structural techniques to identify the molecular defects associated with two of the DDX3X mutations associated with medulloblastoma. Investigators demonstrated the mutations interfere with the ability of the DDX3X protein to bind to RNA. Cells use RNA to translate instructions carried by DNA to make the proteins that do the work of cells.

To function properly, DDX3X must bind RNA and also release the chemical energy stored in ATP molecules. In this study, researchers discovered the process depends on a short, flexible loop in DDX3X they call the ATP-binding loop. Without the loop, researchers found that DDX3X and related enzymes could not access energy stored in ATP.

Researchers showed that two DDX3X mutant proteins were unable to tap ATP energy. In contrast, the other DDX3X mutations associated with medulloblastoma exhibited little or no decrease in ATP consumption activity.

Researchers used a yeast model to better understand the consequences of the mutations. If either of the same two mutant DDX3X proteins were substituted for the most similar protein in fission yeast, the yeast died. The yeast survived, however, when the substitution involved the normal human DDX3X protein or DDX3X proteins with other medulloblastoma-associated mutations.

"Putting the mutant proteins into the yeast model identified which defects were harmful and provided insight into the DDX3X protein function," Partridge said. "We know from previous studies that the fission yeast version of DDX3X is thought to play a role in translation of key regulatory proteins, possibly by helping untangle parts of the RNA molecule." Those proteins include cyclins that regulate cell division, a process often disrupted in cancer.

Enemark added: "We have identified a set of defects for one set of DDX3X mutants that provides a foundation for efforts to develop more individualized treatments for patients with those defects. We still need to determine the molecular defects for the second class of mutants."

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Les scientifiques ont gagné du terrain vers le développement de thérapies plus ciblées pour la tumeur cérébrale infantile la plus commune. Les résultats apparaissent dans le Journal of Molecular Biology.

Les résultats impliquent le gène DDX3X. Des scientifiques ont souligné le DDX3X comme un foyer prometteur pour les efforts visant à développer des thérapies ciblées contre le médulloblastome. Ces traitements ciblent les erreurs génétiques qui donnent lieu à quatre sous-types de la tumeur du cerveau.

Le Projet du génome du cancer pédiatrique a constaté que DDX3X a été muté dans un pourcentage élevé de patients avec le sous-type (WNT) du médulloblastome. Les chercheurs ont identifié huit mutations DDX3X associés au sous-type WNT, qui est nommé d'après la voie qui est perturbé dans les tumeurs.

Maintenant, les scientifiques ont déterminé que les mutations DDX3X conduisent à des défauts moléculaires.

«Notre recherche indique que les mutations de DDX3X ne conduisent pas toutes à un défaut commun dans les cellules", a déclaré Eric Enemark, Ph.D., membre associé du Département de St. Jude de biologie structurale. Lui et Janet Partridge, Ph.D., membre associé du Département de St. Jude de pathologie, sont les auteurs de co-correspondant de l'étude. "En conséquence, les thérapies qui ciblent les mutations DDX3X devront être adaptées pour tenir compte des défauts moléculaires spécifiques causés par les différentes mutations associées à la maladie», a déclaré Enemark.

Le médulloblastome est diagnostiqué chez environ 400 enfants et adolescents chaque année aux États-Unis, ce qui en fait la tumeur cérébrale pédiatrique la plus commune de la nation. Historiquement, le médulloblastome a été traitée comme une seule maladie, même si les chercheurs de St. Jude et d'ailleurs ont montré que les résultats des patients varient largement en fonction de leur sous-type de tumeur. Environ 11 pour cent des patients atteints de médulloblastome ont le sous-type WNT. Presque tous survivre avec les traitements actuels qui impliquent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, mais ils peuvent avoir de graves effets secondaires liés au traitement.

Dans cette étude, les scientifiques ont utilisé une variété de techniques biochimiques, génétiques et structurelles pour identifier les défauts moléculaires associés à deux des mutations associées à DDX3X médulloblastome. Les investigateurs ont démontré les mutations interfèrent avec la capacité de la protéine à se lier à DDX3X ARN. Les cellules utilisent l'ARN pour traduire les instructions portées par l'ADN pour fabriquer les protéines qui font le travail des cellules.

Pour fonctionner correctement, DDX3X doit se lier à l'ARN et également libérer l'énergie chimique stockée dans les molécules d'ATP. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert le processus dépend, d'une courte boucle flexible dans DDX3X qu'ils appellent la boucle ATP-binding. Sans la boucle, les chercheurs ont constaté que DDX3X et enzymes connexes ne pouvaient pas accéder à l'énergie stockée dans l'ATP.

Les chercheurs ont montré que les deux protéines mutantes DDX3X étaient incapables de puiser l'énergie ATP. En revanche, les autres mutations associées à DDX3X médulloblastome présentaient peu ou pas de diminution de l'activité de consommation ATP.

Les chercheurs ont utilisé un modèle de levure pour mieux comprendre les conséquences des mutations. Si l'une des deux mêmes protéines mutantes DDX3X a été substituée par la protéine la plus similaire dans la levure de fission, la levure meure. La levure a survécu, cependant, quand la substitution de la protéine a impliquée le DDX3X humain normal ou avec d'autres protéines associées au médulloblastome.

«Mettre les protéines mutantes dans le modèle de levure identifié avec des défauts qui étaient nuisibles a donné un aperçu de la fonction de la protéine DDX3X", a déclaré Partridge. "Nous savons par les études précédentes que la version la fission de levure de DDX3X est sensé jouer un rôle dans la traduction de protéines régulatrices clés, éventuellement en aidant des parties  de la molécule d'ARN." Ces protéines comprennent les cyclines qui régulent la division cellulaire, un processus souvent perturbé dans le cancer.

Enemark ajouté: «Nous avons identifié un ensemble de défauts pour un ensemble de  DDX3X mutants qui fournit une base pour les efforts visant à développer des traitements plus individualisés pour les patients atteints de ces défauts. Nous devons encore déterminer les défauts moléculaires pour la deuxième classe de mutants.."

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MessageSujet: Re: Le medulloblastome : découverte   Jeu 26 Mar 2015 - 15:33

Scientists at Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center have identified a protein critical to both the normal development of the brain and, in many cases, the development of medulloblastoma, a fast-growing brain tumor that usually strikes children under 10 years of age.

As reported in the journal Developmental Cell, when the researchers cut the level of the protein, called Eya1, in half in mice prone to develop medulloblastoma, the animals' risk of dying from the disease dropped dramatically. The findings point to Eya1 as a prime target for new drugs for this type of medulloblastoma, and for other cancers that share the same path of development.

"Medulloblastomas account for about 18 percent of all brain tumors in children," said the study's senior author, Rosalind Segal, MD, PhD, of Dana-Farber/Boston Children's. "Today, 60 to 70 percent of patients can be cured, but the major therapies -- surgery, radiation, and chemotherapy -- have significant downsides. There is great interest in developing more targeted therapies that can attack the cancer while producing milder side effects."

Medulloblastomas are divided into four molecular subtypes. The current study focused on one in which tumor growth is driven by a cell-signaling pathway initiated by the Sonic Hedgehog (Shh) protein.

"The Sonic Hedgehog subtype accounts for about 30 percent of all medulloblastomas," Segal remarked. "And, in fact, the Shh pathway is activated in as many as one-third of all human cancers. While Shh signaling clearly plays a key role in many medulloblastomas, the basic mechanism by which it is controlled hasn't been clear."

The new study looked at one of the less-explored aspects of that mechanism. While much research has centered on the role of enzymes known as kinases in cancer, less attention has been given to kinases' biological counterparts -- enzymes known as phosphatases. Kinases attach compounds known as phosphate groups to proteins; phosphatases remove phosphate groups. Together, kinases and phosphatases act as a red light/green light mechanism for protein activity: kinases generally switching a protein on, phosphatases switching it off.

To learn which phosphatases are most important for the Sonic Hedgehog pathway to function, first author Adriana Eisner, PhD, of Segal's lab measured the amounts of all 380 types of phosphatases in medulloblastoma cells driven by Shh signaling. Eya1 stood out because it was very highly expressed -- produced in large amounts -- in the cells.

Follow-up experiments in mice confirmed Eya1's key role in the Shh pathway, both in normal brain development and in medulloblastoma. In embryonic mice, the development of the rear portion of the brain -- a process dependent on Shh signaling -- faltered in the absence of Eya1. In young mice genetically predisposed to develop medulloblastoma, reducing the levels of Eya1 by half (by canceling one of the two copies of the gene responsible for the protein) caused death rates from the disease to plunge. Normally, 35 percent of such at-risk animals die of medulloblastoma. By contrast, only 10 percent of those with lowered Eya1 levels succumbed to the disease.

One of the potential advantages of Eya1 as a drug target in medulloblastoma is that it belongs to a subfamily of phosphatases with only four members in it. As a result, drugs that target Eya1 are likely to interfere with only a few other phosphatases, potentially reducing the severity of side effects, the researchers say.

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Les scientifiques du centre pour enfants Dana-Farber de Boston ont identifié une protéine essentielle à la fois le développement normal du cerveau et, dans de nombreux cas, le développement de médulloblastome, un cancer à croissance rapide du qui frappe habituellement les enfants de moins de 10 ans.

Comme indiqué dans le revue Developmental Cell, lorsque les chercheurs ont coupé le niveau de la protéine, appelée Eya1 de moitié chez des souris prédisposées à développer le médulloblastome, le risque de mourir de la maladie des animaux a chuté de façon spectaculaire. Les résultats soulignent Eya1 comme une cible de choix pour de nouveaux médicaments pour ce type de médulloblastome, et pour d'autres cancers qui partagent la même voie du développement.

"Les Medulloblastomes représentent environ 18 pour cent de toutes les tumeurs cérébrales chez les enfants», a déclaré l'auteur principal de l'étude, Rosalind Segal, MD, PhD, du Dana-Farber / Boston enfants. «Aujourd'hui, 60 à 70 pour cent des patients peuvent être guéris, mais les principaux traitements - la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie - ont des inconvénients significatifs Il ya un grand intérêt dans le développement de thérapies plus ciblées qui peuvent attaquer le cancer tout en produisant des effets secondaires moins graves. ».

Medulloblastomas sont divisés en quatre sous-types moléculaires. La présente étude a porté sur un des sous-types dans lequelle la croissance tumorale est entraîné par une voie de signalisation cellulaire initié par la protéine Sonic Hedgehog (Shh).

"Le sous-type Sonic Hedgehog représente environ 30 pour cent de tous les médulloblastomes," Et, en fait, la voie Shh est activé dans plus d'un tiers de tous les cancers humains. Bien que la signalisation Shh joue clairement un rôle clé dans de nombreux médulloblastome, le mécanisme de base par lequel elle est contrôlée n'était pas clair."

La nouvelle étude a porté sur l'un des aspects les moins explorés de ce mécanisme. Bien que beaucoup de recherches ont porté sur le rôle des enzymes appelées kinases dans le cancer, moins d'attention a été accordée aux homologues biologiques de kinases - des enzymes appelées phosphatases. Les Kinases attachent ces molécules connus en tant que groupes de phosphate à des protéines; les phosphatases suppriment les groupes de phosphate. Ensemble, les kinases et les phosphatases jouent le rôle d'un mécanisme de lumière de la lumière rouge / lumière verte de l'activité des protéines: les kinases de commutation généralement allument une protéine, et les phosphatases la mettent hors tension.

Pour connaître les phosphatases qui sont les plus importants pour la voie Sonic Hedgehog, le premier auteur Adriana Eisner, PhD, du laboratoire de Segal a mesuré les quantités de tous les 380 types de phosphatases dans les cellules de médulloblastome entraînés par signalisation de Shh. Eya1 se distingue parce qu'il a été très fortement exprimée- produit en grandes quantités - dans les cellules.

Les expériences de suivi chez la souris ont confirmé le rôle clé de Eya1 dans la voie Shh, à la fois dans le développement normal du cerveau et le médulloblastome. Chez les souris embryonnaires, le développement de la partie arrière du cerveau - un processus dépendant signalisation de Shh - faiblit en l'absence de Eya1. Chez les jeunes souris génétiquement prédisposées à développer le médulloblastome, réduire les niveaux de Eya1 de moitié (en annulant l'une des deux copies du gène responsable de la protéine) a provoqué des taux de mort faible. Normalement, 35 pour cent des animaux sont à risque de mourir du médulloblastome. En revanche, seulement 10 pour cent de ceux avec des niveaux abaissés Eya1 ont succombé à la maladie.

Un des avantages potentiels de Eya1 comme cible de médicament dans le médulloblastome est qu'elle appartient à une sous-famille de phosphatases avec seulement quatre membres en elle. En conséquence, des médicaments qui ciblent Eya1 sont susceptibles d'interférer avec seulement quelques autres phosphatases, réduisant potentiellement la gravité des effets secondaires, disent les chercheurs.


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Denis
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MessageSujet: Re: Le medulloblastome : découverte   Mer 15 Fév 2012 - 16:10

February 2012 – New findings from a study funded in part by the Canadian Cancer Society may lead to much improved treatments for a devastating childhood brain cancer.

De nouvelles découvertes issues d'une étude de la société canadienne du cancer pourraient améliorer les traitements d'un cancer dévastateurs pour le cerveau de certains enfants.

Dr Michael Taylor and his research team at The Hospital for Sick Children have found that as medulloblastoma spreads (or metastasizes), the metastasized tumours are genetically very different from the primary tumour, but similar to each other.

Le docteur Michael Taylor et son équipe de recherche a trouvé que lorsque le médulloblastome se répands ou métastase, les tumeurs métastasiques sont génétiquement différentes de la tumeur originales et semblables entre elles.

The finding explains why treatment is not effective for some children once their cancer has spread. The researchers say that now that they know that they are actually treating a single cancer with two distinct genetic profiles, they can develop treatments that will target both the original tumour and the metastasized tumours.

Cette découverte explique pourquoi le traitement n'est pas efficace pour quelques enfants une fois que le cancer s'est répandu. Les chercheurs disent que maintenant qu'ils savent qu'ils traitent un cancer avec deux profile génétiques, ils peuvent développer des traitements qui cibleront la tumeur original et les tumeurs métastasées.

Medulloblastoma is the most common childhood brain cancer and is a tumour that occurs at the back of the brain in the cerebellum. It is primarily a disease of very young children and is particularly deadly among babies under 18 months of age.

Le médulloblastome est le plus commun des cancers de d'enfants.

The research team also discovered that only a small subset of cells from the primary tumour is able to metastasize to new sites on the brain or spinal cord. Previously, researchers had assumed that medulloblastoma spread as a result of random cell movement.

L'équipe de chercheur a aussi découvert que seulement une petite partie des cellules de la tumeur primaire pouvaient métastaser vers de nouveaux sites dans le cerveau ou la moelle épinière.

About 250 Canadian children are diagnosed with various types of brain cancer every year. About 70 per cent of these survive. Brain tumours are the leading cause of childhood cancer deaths. In Canada, about 40 children are diagnosed with medulloblastoma every year and half of these will survive. Many survivors experience serious physical and neurological problems from the disease itself and from the effects of very aggressive treatments on the developing brain.

250 enfants canadiens sont diagnistiqués avec différents types de cancers du chaque année. 70% de ceux-ci survivent.
40 petits canadiens sont diagnostiqués avec le médulloblastome chaque année et 50% survivent.


“These are important findings that will provide hope for children with medulloblastoma and their families,” says Dr Christine Williams, Vice President of Research, Canadian Cancer Society. “This exciting research will lead to different directions in treatment so doctors can find more effective and less toxic ways to treat these children, so this is very promising news.”

Ce sont des espoirs importants pour les familles des enfants avec le médulloblastome.

The study findings were published online in the prestigious journal Nature.


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MessageSujet: Le medulloblastome : découverte   Mer 19 Mar 2008 - 12:33

(Mar. 19, 2008) — A discovery by St. Jude Children's Research Hospital scientists suggests a safer way to treat medulloblastoma, a rare but often fatal childhood brain tumor. The group found that one of the brain's signaling pathways inhibits the growth of the highly aggressive cancer cells.

Une découverte des chercheurs suggèrent un nouveau moyen plus sécuritaire de traiter le medulloblastome, un cancer rare mais grave. Un groupe de chercheurs a découvert un chemin cellullaire qui inhibe la croissance de ce cancer hautement agressif.

The researchers discovered that three proteins, designated BMP2, BMP4 and BMP7, halted the growth of medulloblastoma tumors and induced the malignant cells to develop into normal neurons.

Les chercheurs ont découvert 3 protéines désignées comme BMP2 BMP4 et BMP7 ont arrêté la croissance des tumeurs du medulloblastomeet qui a induit les cellules malignes à se développer dans des neurones normals.

"We think we have identified a pathway that can be used to prevent tumor formation and a potential target for therapy," said Martine F. Roussel, Ph.D., a member of the St. Jude Department of Genetics and Tumor Cell Biology. A report on this work appears in the March 15 issue of "Genes & Development." Roussel is the paper's senior author.

Le chemin cellulaire peut être utilisé pour prévenir la formation des tumeurs mais aussi comme une cible potentiel thérapeuthique.

Medulloblastoma occurs in the cerebellum, which is located in the lower, rear part of the brain. This cancer strikes about 350 young children in the United States annually. Although treated patients have an overall five-year survival rate of 70 percent, conventional therapies combining surgery, irradiation and chemotherapy frequently lead to permanent neurocognitive impairment.
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MessageSujet: Re: Le medulloblastome : découverte   Aujourd'hui à 15:17

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