GSK923295A

Mise à jour, l'Article date de Mai 2015

Human kinesin CENP-E is an attractive target for cancer chemotherapy. The allosteric CENP-E inhibitor GSK923295 was proposed as a promising anticancer compound with potent cytostatic effect. In our work, we have analyzed the influence of the Pgp efflux pump on the cytostatic effect of GSK923295. We have demonstrated that multidrug resistant MESSA Dx5 cells overexpressing Pgp are 70-80 times more resistant to GSK923295 than their parental counterpart MESSA cells. Addition of 20 µM verapamil restored the drug sensibility of MESSA Dx5 cells. Combinations of GSK923295 with verapamil showed nearly additive effects in MESSA and synergistic effects in MESSA Dx5 cells. Our results demonstrate that tumors possessing Pgp could be more resistant to GSK923295, and that overexpression of Pgp can decrease the therapeutic effect of this drug. Development of structural analogs of GSK923295 which would not be a substrate of the Pgp efflux pump or addition of Pgp pump inhibitors can significantly improve the cytostatic effect of this drug.


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La kinésine humaine CENP-E est une cible intéressante pour la chimiothérapie du cancer. L'inhibiteur allostérique CENP-E GSK923295 a été proposé comme un composé anticancéreux prometteur avec effet cytostatique puissant. Dans notre travail, nous avons analysé l'influence de la pompe d'efflux P-gp sur l'effet cytostatique de GSK923295. Nous avons démontré que les cellules souches multirésistantes MESSA Dx5 surexprimant Pgp sont 70-80 fois plus résistantes à GSK923295 que les cellules homologues de Messa. Une addition de 20 um de vérapamil restaure la sensibilité au médicament des cellules MESSA Dx5.
Combiner le GSK923295 avec le vérapamil a montré des effets presque additifs dans MESSA et des effets synergiques dans les cellules MESSA Dx5. Nos résultats démontrent que les tumeurs possédant Pgp pourraient être plus résistantes à GSK923295, et que la surexpression de Pgp peut diminuer l'effet thérapeutique de ce médicament.

Le développement d'analogues structuraux de GSK923295 qui ne seraient pas un substrat de la pompe d'efflux P-gp ou l'addition d'inhibiteurs de la pompe PGP peut améliorer de façon significative l'effet cytostatique de ce médicament.

GlaxoSmithKline funded the study of the new experimental drug, GSK923295A, considered first in its class because of its approach to cancer cells.

Glaxosmith a financé l'étude du nouveau médicament GSK923295A considéré premier de sa classe à cause de son approche des cellules cancéreuses.

The drug targets and inhibits a single protein, CENP-E, that functions only during cell division, or mitosis. Without signals from this protein, the mitosis cannot be completed, and the cell dies as a result. This particular protein is a prevalent catalyst in most cancerous cells, and research has demonstrated thus far that damage to healthy cells is limited. This is contrary to most current chemotherapy, which broadly effects all cells in order to destroy the cancer cells.

Le médicament cible une seule protéine : La CENP-E qui fonctionne seulement lors de la division de la cellule, la mitose. Sans les signaux de cette protéine, la mitose ne peut être complété et les celllules meurent. Cette particule particulière est un catalyseur puissant dans la plupart des cellules cancéreuses et la recherche a démontré que le dommage aux cellules saines est limité. C'Est contraire à la plupart des thérapies chimiques qui ont de larges effets sur toutes les cellules pour détruire celles qui sont cancéreuses.

It has a mesurable effect across a broad range of cancer types, and animal studies have shown complete tumor regression in some cancer types. David Sutton, B.Sc., associate director of biology within the Oncology division of GlaxoSmithKline had the following results to report thus far:

La molécule a eu un effet mesurable sur beaucoup de types de cancers
et les études sur des animuax ont montré des régressions complètes dans quelques types de cancer :

In preclinical tests conducted in 214 solid and 85 hematological tumor cell lines, sensitivity to GSK923295A was seen in 16 out of 17 breast tumor cell lines, 20 out of 25 colon cancer lines, 24 out of 26 lung cancer lines, 11 out of 11 ovarian cancer lines, and six out of six prostate cancer lines, he says. Additionally, laboratory analysis suggests that anti-tumor activity might be achieved with minimal suppression of the bone marrow, which could reduce the typical myelosuppression (reduction in production of blood cells) seen with chemotherapy treatment…

Dans des tests précliniques conduits sur 214 tumeurs solides et 85 tumeurs hematologiques la sensibilité au GSK923295A a été vu sur 16 des 17 lignes de celllules de cancer du 24 des 26 lignes de cancer du 11 sur 11 cancer de et 6 de 6 cancer de la

De plus les analyses de laboratoire suggèrent qu'une activité antitumorale pourrait être obtenue en supprimant un minimum de moelle osseuse ce qui pourrait réduire la suppression des cellules sanguines habituellement vu avec la chimiothérapie.