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 Des bactéries comme thérapie du cancer

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Denis
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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Mer 12 Oct 2016 - 16:25

A common bacterium that more than half of people have in their gut can use hydrogen gas present in the gastrointestinal tract to inject a cancer-causing toxin into otherwise healthy cells, according to a recently published study led by University of Georgia researchers.

The bacterium's reliance on hydrogen presents a pathway to potential new treatment and preventive measures in fighting gastric cancers, which kill more than 700,000 people per year, said corresponding author Robert Maier, Georgia Research Alliance Ramsey Eminent Scholar of Microbial Physiology in the Franklin College of Arts and Sciences.

Previous studies solidified the relationship between stomach ulcers and cancer and certain strains of Helicobacter pylori, a stomach-dwelling bacterium that causes 90 percent of all gastric cancers. Earlier research also found a link between a toxin known as CagA, or cytotoxin-associated gene A, and cancer formation, but the new study exposes how the bacterium uses hydrogen as an energy source to inject CagA into cells, resulting in gastric cancer, Maier said.

"There are many known microbes in the human gut that produce hydrogen and others that use hydrogen. The implications of the study are that if we can alter a person's microflora, the bacterial makeup of their gut, we can put bacteria in there that don't produce hydrogen or put in an extra dose of harmless bacteria that use hydrogen," Maier said. "If we can do that, there will be less hydrogen for H. pylori to use, which will essentially starve this bacteria out and result in less cancer."

Changing the microbial makeup of a person's gut sounds complicated, but scientists are already exploring ways to do so through the use of probiotics, antibiotics, nutritional regimes and even fecal transplants.

Although many people carry the H. pylori bacterium, it can take decades for the infection to develop into cancer, providing an opening for aggressive preventive measures in people who have a high risk of developing tumors, said lead author Ge Wang, a senior research scientist in the Department of Microbiology. The presence of H. pylori strains with both CagA and high hydrogen-utilizing activity within patients can potentially serve as biomarkers for predicting future cancer development.

An earlier study led by Maier, "Molecular Hydrogen as an Energy Source for Helicobacter pylori," published by the American Association for the Advancement of Science in 2002, showed that the presence of hydrogen in the gastric chamber was important for bacterial growth, but it wasn't until the current study that researchers learned of the strong cancer connection: The bacterium harnesses the energy from hydrogen gas, via an enzyme known as hydrogenase, to severely disrupt host cell function, leading to cancer.

"If hydrogen is in the gastric mucosa, of course a bacterium will use it," Maier said. "It's an excellent energy source for many bacteria out in nature. But we didn't realize that pathogens like H. pylori could have access to it inside an animal in a way that enables the bacterium to inject this toxin into a host cell and damage it."

Not all strains of the bacteria cause cancer, but those with CagA are known carcinogens. Using human-derived gastric cells, Wang analyzed the hydrogenase activity in the cells that were infected with different strains -- both cancer causing and non-carcinogenic -- of H. pylori. He found more activity in the cancer-causing strains. After using genetic engineering to knock out the DNA fragment containing the hydrogenase-inducing genes, which prevented those strains from deriving energy from hydrogen, he found that the strain he created could no longer move the cancer-causing toxin into the gastric cells. Collaborators at Vanderbilt University took Wang's in vitro model and adapted it to test the theory in gerbils, which confirmed the UGA researchers' findings.

The study, "Hydrogen metabolism in Helicobacter pylori plays a role in gastric carcinogenesis through facilitating CagA translocation," was recently published in the American Society for Microbiology journal mBio.

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Une bactérie commune que plus de la moitié des personnes ont dans leur intestin peut utiliser de l'hydrogène gazeux présent dans le tractus gastro-intestinal pour injecter une toxine causant le cancer dans les cellules en bonne santé, selon une étude publiée récemment menée par l'Université de la Géorgie chercheurs.

La dépendance de la bactérie à l'hydrogène présente une voie à un nouveau traitement potentiel et les mesures de prévention dans la lutte contre les cancers gastriques, qui tuent plus de 700.000 personnes par an, a déclaré l'auteur correspondant Robert Maier, Georgia Research Alliance Ramsey Eminent Scholar of Microbial Physiologie au Collège Franklin des Arts et des sciences.

Des études antérieures consolida la relation entre les ulcères d'estomac et le cancer et certaines souches de Helicobacter pylori, une bactérie vivant dans l'estomac qui provoque 90 pour cent de tous les cancers gastriques. Une recherche antérieure a également trouvé un lien entre une toxine connue sous le nom CagA ou cytotoxine associé au gène A, et la formation de cancer, mais la nouvelle étude expose comment la bactérie utilise de l'hydrogène comme source d'énergie pour injecter CagA dans les cellules, ce qui entraîne le cancer gastrique, dit Maier.

"Il y a beaucoup de microbes connus dans l'intestin humain qui produisent de l'hydrogène et d'autres qui utilisent l'hydrogène. Les implications de l'étude sont que si nous pouvons modifier la microflore d'une personne, la composition bactérienne de leur tube digestif, on peut mettre les bactéries là-dedans qui ne produisent pas de l'hydrogène ou mettre une dose supplémentaire de bactéries inoffensives qui utilisent l'hydrogène », a déclaré Maier. "Si nous pouvons le faire, il y aura moins d'hydrogène pour H. pylori à utiliser, qui pourra essentiellement affamer cette bactérie et provoquer moins de cancer."

La modification de la composition microbienne de l'intestin d'une personne semble compliqué, mais les scientifiques explorent déjà des façons de le faire grâce à l'utilisation des probiotiques, des antibiotiques, des régimes alimentaires et même des transplantations fécales.

Bien que beaucoup de gens portent la bactérie H. pylori, cela peut prendre des décennies pour que l'infection se développe en cancer, fournissant une ouverture pour des mesures énergiques de prévention chez les personnes qui présentent un risque élevé de développer des tumeurs, a déclaré le principal auteur Ge Wang, un chercheur scientifique principal dans le département de microbiologie. La présence de traces de H. pylori avec ;a la fois du CagA et une activité élevée de l'hydrogène peuvent être utilisées dans les patients et peuvent potentiellement servir de biomarqueurs pour prédire le développement du cancer futur.

Une étude antérieure menée par Maier, «L'hydrogène moléculaire comme source d'énergie pour Helicobacter pylori», publié par l'Association américaine pour l'avancement des sciences en 2002, a montré que la présence d'hydrogène dans la chambre gastrique était important pour la croissance bactérienne, mais ce n'était pas important jusqu'à ce que les chercheurs apprennent au sujet de la forte connexion avec le cancer: la bactérie exploite l'énergie à partir de gaz d'hydrogène, par l'intermédiaire d'une enzyme appelée hydrogénase, pour perturber gravement la fonction de la cellule hôte, menant au cancer.

"Si l'hydrogène est dans la muqueuse gastrique, bien sûr une bactérie va l'utiliser», a déclaré Maier. "C'est une excellente source d'énergie pour de nombreuses bactéries dans la nature. Mais nous ne se rendent pas compte que les agents pathogènes comme H. pylori pourraient avoir accès à l'intérieur d'un animal d'une manière qui permet à la bactérie d'injecter cette toxine dans une cellule hôte et l'endommager."

Toutes les souches de la bactérie ne provoquent pas le cancer, sauf celles avec CagA qui sont des cancérogènes connues. En utilisant des cellules gastriques d'origine humaine, Wang a analysé l'activité hydrogénase dans les cellules qui ont été infectées par des souches différentes - à la fois cancérigènes et non cancérigènes - de H. pylori. Il a trouvé plus d'activité dans les souches qui causent le cancer. Après avoir utilisé le génie génétique pour assommer le fragment d'ADN contenant les gènes induisant l'hydrogénases, ce qui a empêché ces souches de tirer de l'énergie de l'hydrogène, il a constaté que la souche qu'il a créé ne pouvait plus transporter la toxine causant le cancer dans les cellules gastriques. Les collaborateurs de l'Université Vanderbilt ont testé in vitro le modèle de Wang et adapté pour tester la théorie sur des gerbilles, ce qui a confirmé les résultats des chercheurs UGA.

L'étude, "le métabolisme de l'hydrogène dans le Helicobacter pylori joue un rôle dans la carcinogenèse gastrique par la facilitation de la translocation CagA», a été publiée récemment dans l'American Society for Microbiology, la revue MBIO.

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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Lun 25 Juil 2016 - 12:58

A surprising result in an experiment on Salmonella bacteria has led to a discovery that may make drug resistant cancer cells more treatable by conventional chemotherapies. Scientists at the University of Massachusetts Medical School have found that the Salmonella protein SipA naturally reduces a well-known drug resistant molecule found in many different types of cancer cells. By delivering the protein attached to tiny gold nanoparticles, researchers were able to dramatically boost tumor sensitivity to chemotherapeutic drugs and shrink colon and breast cancer tumors in mice.

"It is fascinating to think that this discovery has incredible clinical potential for treating certain drug resistant cancers. On the strength of these findings, we're already moving into pre-clinical development," said Beth A. McCormick, PhD, vice chair and professor of microbiology & physiological systems at UMass Medical School and a lead author of the study in Nature Communications.

Scientists have observed for more than 150 years that various types of bacteria can reduce cancer tumors. More recently, investigators have proposed using bacteria, such as Salmonella, to indirectly stimulate immune reactions that can fight cancer cells. It has also been found that some bacteria can selectively grow in tumors, suggesting additional therapeutic potential. Despite these observations, the mechanisms controlling these various effects have remained elusive. And attempts to use Salmonella or other bacteria therapeutically have proven unsuccessful for reasons associated with immune-related responses and concerns about potential infection.

An expert in infectious disease, Dr. McCormick was investigating the biological tools Salmonella uses to overcome a cell's innate defenses in order to infect them. Specifically, she was looking at the impact that SipA (Salmonella invasion protein A) has on certain transport proteins found in human intestine cells. Believing that SipA may be upregulating one of these proteins to induce an inflammatory response, she ran a series of experiments using a common transport protein, P-gp, as her control. Not expecting to find anything out of the ordinary, she instead made the startling discovery that the bacterial product had almost completely wiped out the P-gp transporter protein.

Found on the cell surface, P-gp is normally responsible for waste removal, pumping foreign matter, debris and toxins out of the cell. For this reason, McCormick believes the Salmonella bacterium wants to disable the P-gp protein so it can more easily infect cells. In cases of cancer recurrence, an overabundance of P-gp in tumor cells can lead to the development of drug resistance. In these cells, P-gp works to pump chemotherapy and anticancer drugs out of the cells before they can build up and kill them.

McCormick knew how important P-gp was to drug resistance in cancer. This new evidence suggested that SipA alone could knock out the P-gp protein responsible for multi-drug resistant cancer.

Despite SipA's potential to be used as a cancer therapy, the protein still had to be delivered to the tumor in vivo. McCormick enlisted the collaboration of Gang Han PhD, associate professor of biochemistry and molecular pharmacology at UMMS and an expert in nanomedicine, to develop a Salmonella nanoparticle mimic to carry SipA. "Outside of the bacteria, the SipA protein was too unstable to simply inject into a potential patient," said Han, a lead author of the study. "Rather than using the whole bacteria, we developed a nanoparticle scaffold to mimic the bacteria and stabilize and deliver the protein. We refer to this particle as a 'nanobug.'"

Selecting gold because of its inert nature and unique three-dimensional scaffold, Han developed a nanoparticle small enough to infiltrate the tumor but large enough to not be absorbed by most biological tissues. "Tumors are different than normal tissues," said Regino Mercado-Lubo, MD, a postdoctoral fellow in the McCormick lab at UMMS and first author of the study. "They tend to be leaky. So the hope was that our nanobug could penetrate tumors without accumulating in other tissues."

Researchers deployed the SipA-nanobug, along with the widely used chemotherapy drug Doxorubicin, into a mouse model with colon cancer and a humanized mouse model with breast cancer. "The results were astonishing," said Mercado-Lubo. "After 30 days the tumors were almost undetectable. It was remarkable. In some cases the tumors became little more than thin slices of tissue."

Just as importantly, according to Mercado-Lubo, there was no buildup of the gold nanoparticle in lung, cardiac or brain tissues.

The next step for McCormick, Han and colleagues, is to move the research into pre-clinical development. This will help determine safety, toxicity and dosage levels for moving the nanobug into patient trials.

"For almost a nearly two decades, scientists have looked to reverse drug resistance in cancer cells by screening thousands of small molecules looking for something to inhibit P-gp," said McCormick. "These attempts have failed to translate to the clinic. With SipA we have the precedence of nature and 2 million years of co-evolution that suggests it can effectively remove P-gp from cells and without inducing an immune response."

"The bacterial nanoparticle mimic we've developed it has the potential to stabilize therapeutic proteins and to be used in conjunction with a wide variety of clinical used chemotherapeutic drugs to overcome multidrug resistance in a variety of tumors." Han added.

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Un résultat surprenant dans une expérience sur la bactérie salmonelle a conduit à une découverte qui peut rendre les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments plus traitables par les chimiothérapies conventionnelles. Les scientifiques de l'Université du Massachusetts Medical School ont découvert que la protéine de Salmonella SiPa réduit naturellement une molécule résistante aux médicaments bien connus trouvés dans de nombreux types de cellules cancéreuses. En fournissant la protéine attachée à de minuscules nanoparticules d'or, les chercheurs ont été en mesure d'augmenter considérablement la sensibilité de la tumeur aux médicaments chimiothérapeutiques et rétrécir le cancer du et le cancer du chez les souris.

«Il est fascinant de penser que cette découverte a un potentiel clinique incroyable pour le traitement de certains cancers résistants aux médicaments. Sur la base de ces résultats, nous nous dirigeons déjà dans le développement pré-clinique», a déclaré Beth A. McCormick, Ph.D., vice-présidente et professeure de systèmes de microbiologie et physiologiques à UMass Medical School et auteure principale de l'étude dans Nature Communications.

Les scientifiques ont observé pendant plus de 150 ans que les différents types de bactéries peuvent réduire les tumeurs cancéreuses. Plus récemment, des chercheurs ont proposé d'utiliser des bactéries, telles que la salmonelle, pour stimuler indirectement des réactions immunitaires qui peuvent combattre les cellules cancéreuses. Il a également été constaté que certaines bactéries peuvent se développer de manière sélective dans les tumeurs, suggérant un potentiel thérapeutique supplémentaire. En dépit de ces observations, les mécanismes de contrôle de ces différents effets sont restés insaisissable. Et les tentatives d'utiliser la Salmonelle ou d'autres bactéries thérapeutiques se sont avérées infructueuses pour des raisons liées à des réponses et des préoccupations au sujet de l'infection potentielle liées au système immunitaire.

Une experte en maladies infectieuses, le Dr McCormick enquêtait sur les outils biologiques que la Salmonelle utilise pour vaincre les défenses innées d'une cellule afin de les infecter. Plus précisément, elle regardait l'impact que SiPa ( Salmonella protéine invasion A) a sur certaines protéines de transport trouvées dans les cellules de l'intestin humain. Estimant que SiPa pouvait  reguler à la hausse une de ces protéines pour induire une réponse inflammatoire, elle a mené une série d'expériences en utilisant une protéine de transport commune, P-gp, comme contrôle. Nous ne attendions pas à trouver quelque chose hors de l'ordinaire, elle a fait la découverte surprenante que le produit bactérien avait presque complètement effacé la protéine de transport P-gp.

Trouvé sur la surface cellulaire, P-gp est normalement responsable de l'enlèvement des déchets, le pompage des matières étrangères, les débris et les toxines hors de la cellule. Pour cette raison, McCormick croit que la bactérie Salmonelle veut désactiver la protéine P-gp pour infecter plus facilement les cellules. Dans les cas de récidive du cancer, une surabondance de P-gp dans des cellules tumorales peut conduire au développement d'une résistance aux médicaments. Dans ces cellules, P-gp fonctionne pour pomper la chimiothérapie et les médicaments anticancéreux hors des cellules avant que ceux-ci se puissent se mettre en place et les tuer.

McCormick savait à quel point P-gp servait la résistance aux médicaments dans le cancer. Cette nouvelle preuve suggère que SiPa seul pouvait assommer la protéine P-gp responsable de la résistance à plusieurs médicaments dans le cancer.

En dépit du potentiel de SIPA à être utilisé comme thérapie anticancéreuse, la protéine doit encore être livrée à la tumeur in vivo. McCormick a enrôlé Gang Han PhD comme collaborateur, celui-ci est professeur agrégé de biochimie et de pharmacologie moléculaire à UMMS et un expert en nanomédecine, McCormick voulait développer une nanoparticule imitant la Salmonelle pour transporter SiPa. "En dehors des bactéries, la protéine SiPa était trop instable pour simplement être injectée dans un patient potentiel», a déclaré Han, auteur principal de l'étude. "Plutôt que d'utiliser les bactéries entières, nous avons développé un échafaudage de nanoparticules pour imiter les bactéries et pour  stabiliser et livrer la protéine. Nous nous référons à cette particule comme un « nanobug ».

On a choisi l'or en raison de sa nature inerte et de l'échafaudage tridimensionnel unique, Han a développé une nanoparticule suffisamment petite pour infiltrer la tumeur, mais pas assez grand pour être absorbé par la plupart des tissus biologiques. "Les tumeurs sont différentes que les tissus normaux", a déclaré Regino Mercado-Lubo, MD, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire McCormick à UMMS et premier auteur de l'étude. «Ils ont tendance à être percé. Donc, l'espoir est que notre nanobug pouvait pénétrer les tumeurs sans accumuler dans d'autres tissus."

Les chercheurs ont déployé le nanobug SIPA, ainsi que le médicament de chimiothérapie largement utilisé la Doxorubicine, dans un modèle de souris avec un cancer du et un modèle de souris humanisée avec un cancer du . "Les résultats ont été étonnants», a déclaré Mercado-Lubo. "Après 30 jours, les tumeurs étaient presque indétectables. C'est remarquable. Dans certains cas, les tumeurs sont devenues un peu plus mince que les  tranches de tissu."

Tout aussi important, selon Mercado-Lubo, il n'y avait aucune accumulation de la nanoparticule d'or dans les tissus pulmonaires, cardiaques ou cérébraux.

La prochaine étape pour McCormick, Han et ses collègues, est de déplacer la recherche sur le développement pré-clinique. Cela aidera à déterminer la sécurité, la toxicité et les niveaux de dosage pour déplacer le nanobug dans les essais des patients.

"Depuis près de deux décennies, les scientifiques ont cherché à inverser la résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses par criblage de milliers de petites molécules qui cherchent quelque chose à inhiber la P-gp", a déclaré McCormick. "Ces tentatives ont échoué à traduire à se traduire à la clinique. Avec SiPa nous avons la priorité de la nature et 2 millions d'années de co-évolution qui suggère qu'elle peut effectivement supprimer P-gp à partir de cellules et sans induire une réponse immunitaire."

«L'imitateur nanoparticulaire bactérienne que nous avons mis au point a le potentiel pour stabiliser les protéines thérapeutiques et d'être utilisé conjointement avec une grande variété de médicaments chimiothérapeutiques utilisés en clinique pour vaincre la multirésistance aux médicaments dans une variété de tumeurs." a ajouté Han.

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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Dim 24 Juil 2016 - 6:45

Scientists identified the specific proteins secreted by the parasite Toxoplasma gondii that cause the immune system in mice to attack established ovarian tumors. The study, led by David Bzik of the Geisel School of Medicine at Dartmouth in Hanover, New Hampshire, is published on July 22 in PLOS Genetics.

One promising strategy in the fight against cancer is to use the body's own immune system to remove tumor cells, but due to a phenomenon called immune tolerance, the immune system has a difficult time identifying which cells to attack. In the new study, scientists built upon previous discoveries that a safe, non-reproducing vaccine strain of T. gondii could cure mice of several types of solid tumors, and identified which parasite proteins and which immunological pathways are required to break immune tolerance.

They systematically deleted genes for secreted effector proteins -- molecules that the parasite injects into a host cell to modulate the immune system during infection -- and injected the altered parasites into mice with aggressive ovarian cancer. Their results demonstrate that specific rhoptry and dense granule effector proteins that T. gondii secretes before and after host cell invasion, respectively, control the development of an effective host antitumor response, and increase the survival of mice with ovarian tumors.

Using infectious organisms to break tumor immune tolerance may be an excellent therapeutic option for treating cancer in the future. Currently, the use of the bacterium Listeria monocytogenes to break the immune tolerance of pancreatic tumors is being explored in clinical trials and T. gondii may be similarly useful. By tracking and understanding which host cell pathways are manipulated by these T. gondii proteins, scientists can identify potential new targets to develop more effective therapies against highly aggressive solid tumors.


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Les scientifiques ont identifié les protéines spécifiques sécrétées par le parasite Toxoplasma gondii qui provoquent le système immunitaire chez les souris pour attaquer les tumeurs de l'ovaire établies. L'étude, dirigée par David Bzik de l'École de médecine de Geisel Dartmouth à Hanover, New Hampshire, est publié le 22 Juillet dans PLOS Genetics.

Une stratégie prometteuse dans la lutte contre le cancer est d'utiliser le propre système immunitaire du corps pour éliminer les cellules tumorales, mais en raison d'un phénomène appelé tolérance immunitaire, le système immunitaire a de la difficulté à  d'identifier quelles cellules attaquer. Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont construit sur les découvertes précédentes qui ont établi qu'une souche non-reproductive de la souche vaccinale de T. gondii pouvait guérir des souris de plusieurs types de tumeurs solides, et identifiés quelles étaient les protéines parasitaires et quelles voies immunologiques sont nécessaires pour briser la tolérance immunitaire.

Ils ont systématiquement supprimé des gènes à cause de protéines sécrétées effectrices - des molécules que le parasite injecte dans une cellule hôte afin de contrôler et moduler le système immunitaire lors d'une infection - et ils injectent les parasites modifiés chez des souris atteintes d'un cancer de l'ovaire agressif. Leurs résultats montrent que des rhoptries spécifiques et des granules denses de protéines effectrices que sécrètent le Toxoplasma gondii avant et après l'invasion des cellules hôtes, respectivement, contrôlent le développement d'une réponse efficace anti-tumorale de l'hôte, et augmentent la survie des souris porteuses de tumeurs ovariennes.

Utiliser des organismes infectieux pour briser la tolérance immunitaire de la tumeur peut être une option thérapeutique excellente pour le traitement du cancer à l'avenir. Actuellement, l'utilisation de la bactérie Listeria monocytogenes pour briser la tolérance immunitaire des tumeurs pancréatiques est étudiée dans les essais cliniques et T. gondii peut être utiles de manière similaire. En faisant le suivi et la compréhension de quelles voies accueillent et sont manipulées par les protéines T. gondii, les scientifiques peuvent identifier de nouvelles cibles potentielles pour développer des thérapies plus efficaces contre les tumeurs solides très agressives.

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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Mar 5 Juil 2016 - 9:18

Bacteria that have the potential to abet breast cancer are present in the breasts of cancer patients, while beneficial bacteria are more abundant in healthy breasts, where they may actually be protecting women from cancer, according to Gregor Reid, PhD, of the Lawson Health Research Institute, and his collaborators. These findings may lead ultimately to the use of probiotics to protect women against breast cancer. The research was published by Urbaniak et al in Applied and Environmental Microbiology.

Study Findings

In the study, researchers obtained breast tissues from 58 women who were undergoing lumpectomies or mastectomies for either benign (13 women) or cancerous (45 women) tumors, as well as from 23 healthy women who had undergone breast reductions or enhancements. They used DNA sequencing to identify bacteria from the tissues, and culturing to confirm that the organisms were alive.

Women with breast cancer had elevated levels of Escherichia coli and Staphylococcus epidermidis, are known to induce double-stranded breaks in DNA in HeLa cells, which are cultured human cells. “Double-strand breaks are the most detrimental type of DNA damage and are caused by genotoxins, reactive oxygen species, and ionizing radiation,” the investigators wrote. The repair mechanism for double-stranded breaks is highly error prone, and such errors can lead to cancer's development.

Conversely, Lactobacillus and Streptococcus, considered to be health-promoting bacteria, were more prevalent in healthy breasts than in cancerous ones. Both groups have anticarcinogenic properties. For example, natural killer cells are critical to controlling growth of tumors, and a low level of these immune cells is associated with increased incidence of breast cancer. Streptococcus thermophilus produces antioxidants that neutralize reactive oxygen species, which can cause DNA damage, and thus, cancer.

Study Background

The motivation for the research was the knowledge that breast cancer decreases with breast feeding, said Dr. Reid, Professor of Surgery and Microbiology & Immunology at Western University and Director, Canadian Centre for Human Microbiome and Probiotic Research at Lawson. “Since human milk contains beneficial bacteria, we wondered if they might be playing a role in lowering the risk of cancer. Or, could other bacterial types influence cancer formation in the mammary gland in women who had never lactated? To even explore the question, we needed first to show that bacteria are indeed present in breast tissue.”

But lactation might not even be necessary to improve the bacterial flora of breasts. “Colleagues in Spain have shown that probiotic lactobacilli ingested by women can reach the mammary gland,” said Dr. Reid. “Combined with our work, this raises the question—should women, especially those at risk for breast cancer, take probiotic lactobacilli to increase the proportion of beneficial bacteria in the breast? To date, researchers have not even considered such questions, and indeed some have balked at there being any link between bacteria and breast cancer or health.”

Besides fighting cancer directly, it might be possible to increase the abundance of beneficial bacteria at the expense of harmful ones, through probiotics. Antibiotics targeting bacteria that abet cancer might be another option for improving breast cancer management, concluded Dr. Reid.

The content in this post has not been reviewed by the American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO®) and does not necessarily reflect the ideas and opinions of ASCO®.

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Les bactéries qui ont le potentiel d'être dans le cancer du sont présentes dans les seins des patientes atteints de cancer, tandis que les bactéries bénéfiques sont plus abondantes dans les seins en bonne santé, où elles peuvent être effectivement protéger les femmes contre le cancer, selon Gregor Reid, Ph.D., du Lawson Health Research Institut, et ses collaborateurs. Ces résultats peuvent conduire finalement à l'utilisation des probiotiques pour protéger les femmes contre le cancer du sein. La recherche a été publiée par Urbaniak et al dans Applied and Environmental Microbiology.

Conclusions de l'étude

Dans l'étude, les chercheurs ont obtenu des tissus mammaires de 58 femmes qui subissaient des lumpectomies ou mastectomies soit pour (45 femmes) des tumeurs bénignes (13 femmes) ou soit pour des tumeurs cancéreuses, ainsi que de 23 femmes en bonne santé qui avaient subi des réductions mammaires ou des améliorations. Ils ont utilisé le séquençage d'ADN pour identifier les bactéries dans les tissus, et la mise en culture pour confirmer que les organismes étaient vivants.

Les femmes atteintes d'un cancer du sein ont des niveaux élevés d'Escherichia coli et Staphylococcus epidermidis, qui sont connus pour induire des cassures double brin de l'ADN dans les cellules HeLa, qui sont des cellules humaines en culture. "Les cassures double brin sont le type le plus nuisible des dommages à l'ADN et sont causées par génotoxiques, les espèces réactives de l'oxygène, et les rayonnements ionisants," selon ce que les enquêteurs ont écrit. Le mécanisme de réparation pour des cassures double brin est très sujette aux erreurs, et ces erreurs peut conduire au développement de cancer.

A l'inverse, Lactobacillus et Streptococcus, considérés comme des bactéries favorisant la santé, étaient plus fréquents dans les seins en bonne santé que chez les cancéreux. Les deux groupes ont des propriétés anticancéreuses. Par exemple, des cellules tueuses naturelles sont essentielles pour lutter contre la croissance de tumeurs, et un niveau de ces cellules immunitaires faible est associée à une augmentation de l'incidence du cancer du sein. Le Streptococcus thermophilus produit des antioxydants qui neutralisent les espèces réactives de l'oxygène, ce qui peut causer des dommages à l'ADN, et donc, amener le cancer.

Contexte de l'étude

La motivation pour la recherche était de savoir pourquoi le cancer du sein diminue avec l'allaitement au sein, a déclaré le Dr Reid, professeur de chirurgie et de microbiologie et d'immunologie à l'Université Western et directeur du centre canadien sur le microbiome humain et la recherche probiotique «Puisque le lait maternel contient des bactéries bénéfiques, nous nous demandions si elles pourraient jouer un rôle dans la réduction du risque de cancer. Ou, si d'autres types de bactéries pourraient influencer la formation du cancer dans la glande mammaire chez les femmes qui n'avaient jamais lacter? Pour même explorer la question, il nous fallait d'abord montrer que les bactéries sont en effet présentes dans les tissus du sein ".

Mais l'allaitement pourrait ne plus être nécessaire pour améliorer la flore bactérienne des seins. "Collègues en Espagne ont montré que les lactobacilles probiotiques ingérés par les femmes peut atteindre la glande mammaire», a déclaré le Dr Reid. "Combiné avec notre travail, cela soulève la question : Est-ce que les femmes devraient, en particulier celles à risque de cancer du sein, prendre des lactobacilles probiotiques pour augmenter la proportion de bactéries bénéfiques dans le sein? À ce jour, les chercheurs ont même pas envisagé de telles questions, et même certains ont hésité à l'existence d'un lien entre les bactéries et le cancer ou la santé du sein. "

Outre la lutte contre le cancer directement, il pourrait être possible d'augmenter l'abondance des bactéries bénéfiques au détriment de celles qui sont nuisibles, par le biais des probiotiques. Les antibiotiques ciblant les bactéries que le cancer abrite pourrait être une autre option pour améliorer la gestion du cancer du sein, a conclu le Dr Reid.


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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Jeu 23 Juin 2016 - 12:45

A team led by Rice University scientists has improved the production of a potent anti-tumor antibiotic known as uncialamycin.

The Rice lab of synthetic chemist K.C. Nicolaou announced this month it had streamlined the total synthesis of uncialamycin to make it simpler to create novel variations of the molecule. Such variations could allow the substance, which is too toxic in its original form, to be made into useful drugs to fight cancer.

The new work by Nicolaou and colleagues appears in the Journal of the American Chemical Society.

Nicolaou's lab specializes in the synthesis of molecules found in nature with medicinal properties, but in amounts too small for testing or clinical use. The new process is scalable for bulk production, he said.

Uncialamycin is an enediyne, compounds defined by the presence of nine- and 10-member atomic rings in their structures. Two other enediynes, neocarzinostatin and calicheamicin, are or have been used as chemotherapy agents to treat leukemia and cancers of the liver and the brain.

"The 10-member ring is like the warhead of the molecule," Nicolaou said. "The ring undergoes the Bergman reaction, producing radicals that cut both strands of the DNA, rendering it difficult to repair by the cell. It's a Trojan horse that gets inside the cell and causes havoc."

The payoff has been a long time coming for Nicolaou and his colleagues who began investigating uncialamycin after it was isolated from a strain of streptomycete related to Streptomyces cyanogenus, a marine bacterium, in 2005. The lab reported the total synthesis of the molecule in 2007 and followed up in 2008 with a report on new synthetic versions and demonstration of its DNA-cleaving, antibiotic and cytotoxic capabilities.

He said the newly developed synthetic strategies and methods make it possible to synthesize a series of designed analogs of the molecule for biological evaluation. As part of the new study, the lab synthesized not only pure synthetic uncialamycin but also 13 variants of the molecule, with handles for attachment to cancer-cell-associated antibodies and other drug-delivery systems.

These were tested for their potency against lung, gastric, ovarian and multidrug-resistant cancer cell lines. Three of the variants showed "remarkably high potency against the tested cell lines," the researchers reported.

Nicolaou said the analogs proved stable enough to be used as payloads in antibody drug conjugates that combine a delivery system -- an antibody capable of recognizing and targeting cancer cells -- with the anti-cancer drug through a chemical linker that joins the two until they reach the target.

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Une équipe dirigée par des scientifiques de l'Université Rice a amélioré la production d'un antibiotique anti-tumoral puissant connu sous le nom uncialamycin.

Le laboratoire de riz chimiste synthétique K.C. Nicolaou a annoncé ce mois-ci, il avait simplifié la synthèse totale de l'uncialamycin pour le rendre plus simple pour créer de nouvelles variations de la molécule. Ces variations pourraient permettre à la substance, qui est trop toxique dans sa forme originale, à être transformé en médicaments utiles pour combattre le cancer.

Le nouveau travail par Nicolaou et ses collègues apparaît dans le Journal of the American Chemical Society.

Le laboratoire de Nicolaou est spécialisé dans la synthèse de molécules trouvées dans la nature avec des propriétés médicinales, mais dans des quantités trop faibles pour l'essai ou l'utilisation clinique. Le nouveau processus est évolutif pour la production en vrac, dit-il.

Uncialamycin est un ènediyne, des composés définis par la présence de noyaux atomiques neuf et dix membres dans leurs structures. Deux autres enediynes, néocarzinostatine et calichéamicine sont ou ont été utilisées comme agents de chimiothérapie pour traiter la leucémie et les cancers du et le .

"L'anneau de 10 items est comme la armée tête de la molécule", a déclaré Nicolaou. "L'anneau subit la réaction Bergman, produisant des radicaux qui coupent les deux brins de l'ADN, ce qui la rend difficile à réparer par la cellule. Il est un cheval de Troie qui pénètre dans la cellule et provoque des ravages."

La récompense a été une longue à venir pour Nicolaou et ses collègues qui ont commencé à enquêter sur l'uncialamycin après qu'il ait été isolé à partir d'une souche du streptomycète lié au Streptomyces cyanogenus, une bactérie marine, en 2005. Le laboratoire a rapporté la synthèse totale de la molécule en 2007 et suivi en 2008 avec un rapport sur les nouvelles versions synthétiques et démonstration de la session de son ADN, antibiotiques et des capacités cytotoxiques.

Il a déclaré que les stratégies et les méthodes de synthèse nouvellement développés permettent de synthétiser une série d'analogues conçus de la molécule pour l'évaluation biologique. Dans le cadre de la nouvelle étude, le laboratoire a synthétisé non seulement uncialamycin, mais aussi 13 variantes de la molécule, avec des poignées pour la fixation des anticorps des cellules cancéreuses associées et d'autres systèmes de délivrance de médicaments.

Ceux-ci ont été testés pour leur puissance contre le cancer du , de l'estomac, des   et des lignées cellulaires cancéreuses multirésistantes. Trois des variantes ont montré « une  puissance remarquablement forte contre les lignées cellulaires testées," selon ce que les chercheurs ont signalé.

Nicolaou a indiqué que les analogues se sont révélés suffisamment stables pour être utilisées comme charges utiles dans les conjugués anticorps-médicaments qui combinent un système de distribution - un anticorps capable de reconnaître et de cibler les cellules cancéreuses - avec le médicament anti-cancéreux par l'intermédiaire d'un lieur chimique qui relie les deux, jusqu'à ce qu'ils atteignent la cible.




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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Lun 20 Juin 2016 - 14:38

Rice University scientists have synthesized a novel anti-cancer agent, Thailanstatin A, which was originally isolated from a bacterial species collected in Thailand.

Thailanstatin A fights cancer by inhibiting the spliceosome, the machinery in the cell that edits messenger RNA after transcription from DNA but before its translation into proteins.

Rice synthetic chemist K.C. Nicolaou and his group reported their success in the Journal of the American Chemical Society.

Nicolaou and his colleagues specialize in the synthesis of potential therapeutic agents that are found in nature but in amounts too small for thorough biological evaluation or clinical use. He is best known for the total synthesis of paclitaxel, a drug commonly used to treat a number of cancers.

The researchers explained that the spliceosome, a complex of proteins and ribonucleoproteins that regulate DNA splicing, is more active and displays higher mutation rates in cancer cells than in healthy cells, which makes it a valid target for investigation.

"This cellular machinery edits mRNA as it emerges from the transcription of DNA through site-specific removal of introns (noncoding regions of DNA) and splicing the remaining exon (coding) sequences prior to translation," Nicolaou said. "Thailanstatin A interferes with this mechanism."

He said the synthesis of Thailanstatin A, first isolated from burkholderia thailandensis bacteria, opens the way to construct and test variations of the molecule. "These studies will be directed toward optimization of the pharmacological properties of this new natural product as part of a drug discovery and development program targeting new therapies for cancer," Nicolaou said.

The program can take two directions, he said: one directed toward high-potency compounds that could be used as payloads for antibody drug conjugates and the other toward selective agents that can kill cancer cells with minimal damage to healthy cells.

The first paradigm is currently a frontier approach for the development of targeted and personalized cancer therapies, while the second represents a more traditional approach that could also lead to powerful anti-cancer drugs, Nicolaou said. "Thailanstatin A exhibits just the right potency to be diverted to either approach through a reiterative molecular design, chemical synthesis and biological evaluation process," he said.

"We're excited about this new molecule and its analogs because of their unique biological properties and the prospects of working collaboratively with industrial and academic partners to advance them toward the clinic," Nicolaou said.


---

Les scientifiques de l'Université de Rice ont synthétisé un agent anti-cancer, le Thailanstatin A, qui a été initialement isolé à partir d'une espèce bactérienne recueillies en Thaïlande.

Le Thailanstatin lutte contre le cancer en inhibant l'épissage, la machinerie de la cellule qui édite l'ARN messager après la transcription de l'ADN, mais avant sa traduction en protéines.

Le chimiste de synthèse K.C. Nicolaou et son groupe ont parlé leur succès dans le Journal of the American Chemical Society.

Nicolaou et ses collègues se spécialisent dans la synthèse d'agents thérapeutiques potentiels qui se trouvent dans la nature, mais dans des quantités trop faibles pour l'évaluation biologique approfondie ou à l'utilisation clinique. Nicolaou est surtout connu pour la synthèse totale du paclitaxel, un médicament couramment utilisé pour traiter un certain nombre de cancers.

Les chercheurs ont expliqué que le splicéosome, un complexe de protéines et d'ADN ribonucléoprotéines qui régulent l'épissage, est plus actif et affiche des taux de mutation plus élevés dans les cellules cancéreuses que dans les cellules saines, ce qui en fait une cible valide pour l'enquête.

"Cette machinerie cellulaire modifie l'ARNm alors qu'il ressort de la transcription de l'ADN par l'élimination spécifique de site d'introns (régions non codantes de l'ADN) et par l'épissage d'exon restant (codage) des séquences avant la traduction»,  "Le Thailanstatin A interfère avec ce mécanisme." a déclaré Nicolaou.

Il a dit que la synthèse de Thailanstatin A, d'abord isolé à partir de des bactéries de Burkholderia, ouvre la voie à construire et tester des variations de la molécule. "Ces études seront orientées vers l'optimisation des propriétés pharmacologiques de ce nouveau produit naturel dans le cadre d'un programme de découverte et de développement de médicaments ciblant de nouvelles thérapies pour le cancer», a déclaré Nicolaou.

Le programme peut prendre deux directions a-t-il dit : l'une dirigée vers des composés de haute puissance qui pourraient être utilisés comme charges conjugés avec des anticorps dans de nouveaux médicaments et l'autre vers des agents sélectifs qui peuvent tuer les cellules cancéreuses avec un minimum de dommages aux cellules saines.

Le premier paradigme est actuellement une approche de frontière pour le développement de thérapies ciblées contre le cancer et personnalisés, tandis que le second représente une approche plus traditionnelle qui pourrait également conduire à de puissants médicaments anti-cancéreux. "Le Thailanstatin A  montre également le potentiel pour être développé vers l'une ou l'autre approche à travers une conception moléculaire réitérative, la synthèse chimique et le processus d'évaluation biologique», at-il dit.

"Nous sommes ravis de cette nouvelle molécule et ses analogues en raison de leurs propriétés biologiques uniques et les perspectives de travail en collaboration avec des partenaires industriels et académiques pour les rendre jusqu'à la clinique», a déclaré

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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Lun 11 Jan 2016 - 13:09

L’immunothérapie est une nouvelle stratégie anti-cancer basée sur la destruction des tumeurs par une stimulation du système immunitaire. Des résultats fascinants indiquent que l’efficacité de cette approche requiert la présence de certaines bactéries intestinales, une découverte inattendue qui pourrait permettre d’améliorer significativement le succès de ces traitements.

L’immunothérapie est sans contredit l’un des développements les plus excitants de la recherche sur le cancer des dernières années. Non pas qu’il s’agisse d’un concept nouveau: notre système immunitaire possède naturellement tous les atouts pour éliminer les cellules étrangères ou anormales (comme les cellules cancéreuses) et il y a longtemps que les scientifiques tentent de harnacher ces propriétés pour le traitement du cancer. Sauf que ces tentatives ont été pendant longtemps vouées à l’échec et ce n’est que tout ­récemment qu’on a enfin identifié une faiblesse dans l’armure des cellules cancéreuses qui les rend vulnérables aux cellules tueuses de l’immunité.

C’est l’identification de certains mécanismes utilisés par les cellules cancéreuses pour «endormir» le système immunitaire qui fut la bougie d’allumage de l’immunothérapie. Une des grandes énigmes du cancer a longtemps été que les tumeurs sont souvent infestées de globules blancs prêts à attaquer, mais qui demeurent pourtant amorphes, comme s’ils étaient hypnotisés par les cellules cancéreuses. On sait maintenant que cette situation est due à une interaction spécifique entre des protéines à la surface des tumeurs et des globules blancs qui paralysent les lymphocytes et les empêchent d’attaquer les tumeurs. Et c’est là la plus grande réalisation de l’immunothérapie: grâce à des décennies de développement, les scientifiques ont réussi à développer une panoplie d’anticorps capables d’empêcher cette interaction, relâchant du même coup le frein qui empêche les cellules immunitaires d’éliminer les cellules tumorales.

Traitement révolutionnaire

Il existe déjà trois médicaments d’immunothérapie approuvés par la FDA américaine et six autres font présentement l’objet d’études cliniques de Phase 2 ou 31. Le développement de ces médicaments est le reflet des résultats exceptionnels obtenus à la suite de leur ­administration chez des patients atteints de cancers très agressifs et qui avaient atteint un stade avancé. Par exemple, les études ont montré que le premier de ces médicaments (ipilimumab) augmentait de façon extraordinaire la survie de certains patients atteints d’un mélanome métastatique incurable (trois ans et plus comparativement à quelques mois avec les traitements standards)2. Des résultats remarquables sur le mélanome et certains lymphomes ont aussi été observés avec un autre médicament (le nivolumab) et des données récentes suggèrent que la combinaison de ces deux agents est encore plus efficace3. Il s’agit véritablement de traitements révolutionnaires, dotés d’un énorme pouvoir thérapeutique. D’ailleurs, un des pionniers de l’immunothérapie, le Dr James Allison, a reçu cette ­année le prix Lasker pour la ­recherche médicale clinique, le «Nobel américain» de médecine.

Variations interindividuelles

Les succès spectaculaires de ­l’immunothérapie observés chez certains patients sont cependant assombris par l’absence totale d’une réponse thérapeutique chez d’autres. Il s’agit d’une grave limitation de cette approche, mais des travaux récents réalisés à l’aide de modèles animaux pourraient permettre de résoudre cette impasse. Un groupe de savants français a en ­effet montré que l’administration d’un des médicaments d’immunothérapie (ipilimumab) à des souris porteuses de mélanomes était totalement inefficace si les animaux avaient été traités par des antibiotiques ou s’ils avaient été maintenus en condition stérile ­depuis leur naissance. Ce résultat inattendu s’expliquerait par la disparition de la flore intestinale à la suite de ces traitements: les chercheurs ont en effet observé que le médicament fonctionnait de nouveau à merveille simplement en administrant aux animaux Bacteroides thetaiotamicron et Bacteroides fragilis, deux bactéries importantes de la flore intestinale4. Des résultats similaires ont été obtenus pour un médicament ciblant une autre protéine impliquée dans la neutralisation de l’immunité (PLD-1), les bactéries impliquées étant cette fois-ci du genre Bifidobacterium5.

Il serait donc possible d’améliorer la réponse à l’immunothérapie en manipulant les bactéries intestinales du patient, soit en administrant directement les bactéries identifiées dans ces études ou ­encore en transplantant les selles d’autres patients qui répondent bien au traitement et qui possèdent donc ces bonnes bactéries.

Qui aurait pu penser que les ­bactéries pouvaient devenir un jour nos alliées dans le combat face au cancer?

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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Mer 10 Juin 2015 - 16:18

A toxin secreted by Vibrio vulnificus, a water and food-borne bacteria that can cause rapidly lethal infections in persons with liver disease, has potential to prevent the growth of tumors, according to a new study by Northwestern Medicine scientists.

Karla Satchell, a professor in microbiology-immunology at Northwestern University Feinberg School of Medicine, and her team demonstrated in a paper in Nature Communications, that a multifunctional-autoprocessing repeats-in-toxin (MARTX) protein from Vibrio vulnificus can inhibit tumor cell growth by cutting the protein Ras. This protein is central to cell division and survival, and mutations in the gene that codes for Ras are a common cause of human malignancies.

'Ras is important for cell proliferation in cancer, so the toxin could potentially be developed as a treatment for different types of tumors,' Satchell said. 'It has been known that Ras has a role in cancer development and targeting Ras has been one of the hardest challenges of cancer research and drug discovery.'

Ras also plays a role in detecting pathogens and activating an immune response. The bacterium uses the MARTX toxin protein to inactivate Ras, increasing its own virulence and allowing it to spread throughout the host.

They used cell biological, genetic and biochemical techniques to show how a specific part of the toxin, an effector domain called DUF5Vv, targets and cleaves Ras. Satchell's team also revealed the ability of this domain to slice both normal and mutant forms of Ras commonly found in cancers.

'What is unique about this study is the ability of the toxin to cleave Ras, rather than modify it, which is a novel mechanism for inactivating Ras,' Satchell said.

The scientists plan to continue to study the mechanisms and biochemistry of the MARTX toxin specificity to the Ras protein.

---

Une toxine sécrétée par Vibrio vulnificus, une bactérie qui est dans l'eau et les aliments peut causer des infections mortelles rapidement chez les personnes ayant une maladie du foie, mais a le potentiel d'empêcher la croissance des tumeurs, selon une nouvelle étude menée par des scientifiques de Northwestern Medicine.

Karla Satchell, professeur en microbiologie-immunologie à l'Université Northwestern Feinberg School of Medicine, et son équipe ont démontré dans un article dans Nature Communications, qu'une toxine multifonctionnelle et qui s'auto-réplique (MARTX) de Vibrio vulnificus peut inhiber la croissance des cellules tumorales en coupant la protéine Ras. Cette protéine est au cœur de la division et de la survie cellulaire, et des mutations dans le gène qui code pour Ras sont une cause fréquente des tumeurs malignes humaines.

"Ras est important pour une prolifération cellulaire dans le cancer, de sorte que la toxine pourrait être développé en tant que traitement pour différents types de tumeurs, dit Satchell. 'Il a été connu que Ras a un rôle dans le développement du cancer et le ciblage Ras a été l'un des défis les plus difficiles de recherche sur le cancer et la découverte de médicaments. »

Ras joue également un rôle dans la détection d'agents pathogènes et l'activation d'une réponse immunitaire. La bactérie utilise la toxine de la protéine MARTX pour inactiver Ras, ce qui augmente sa propre virulence et de lui permettre de se propager à travers l'hôte.

Ils ont utilisé des techniques biologiques, génétiques et biochimiques cellulaires pour montrer comment une partie spécifique de la toxine, un domaine appelé DUF5Vv, cible et clive Ras. L'équipe de Satchell a également révélé la capacité de ce domaine pour découper les formes normales et mutantes de Ras communément trouvés dans les cancers.

«Ce qui est unique à propos de cette étude est la capacité de la toxine à cliver Ras, plutôt que de le modifier, ce qui est un nouveau mécanisme d'inactivation de Ras, dit Satchell.

Les scientifiques envisagent de continuer à étudier les mécanismes et de la biochimie de la spécificité de la toxine MARTX à la protéine Ras.

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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Mar 14 Avr 2015 - 11:44

A new study has demonstrated that genetically modified Salmonella can be used to kill cancer cells. The study is published in this week's issue of mBio, an American Society for Microbiology online-only, open access journal.

"There has long been interest in using genetically engineered microbes to target and destroy cells within solid tumors. I think this study goes a significant way in developing some strategies that will help in the overall means of using Salmonella as part of a cancer therapy," said Roy Curtiss, III, PhD, who was involved with the research. Dr. Curtiss is University Professor of Microbiology and Director, Center for Infectious Diseases and Vaccinology and Center for Microbial Genetic Engineering, the Biodesign Institute, Arizona State University.

For years, researchers have known that certain strains of bacteria, including Salmonella enterica, can kill cancer cells. Specifically Salmonella enterica Serovar Typhimurium has been shown to not only colonize solid tumors, but also to exhibit an intrinsic antitumor effect. However, in order to use Salmonella as a weapon against cancer in humans, researchers must find a balance between allowing it to kill the cancer and be safe for the patient. The bacteria, commonly known for causing severe food poisoning, can lead to sepsis and death in humans.

In the new study, the researchers focused on modifying the lipopolysaccharide structure (LPS) of the Salmonella strain to make the bug less toxic. LPS, found in the outer membrane of bacteria, is one of the major inducers of sepsis, a life-threatening infection. The researchers used genetic engineering to delete genes involved in the synthesis of the LPS, and then tested various modified Salmonella strains to see how they performed in test tube studies with human cancer cells and in tumor bearing mice. They identified a particular mutant strain that was the most effective at killing cancer cells and shrinking tumors, and also unable to cause disease. However, this mutant strain was less able to colonize the tumors, although being most effective in killing tumor cells when getting there.

To address this problem, the researchers then added another genetic modification, an inducible arabinose promoter. The modification allowed the Salmonella to be injected in the mouse in a form that would not harm normal, healthy cells, was effective at colonizing tumors, and after entering cancer cells, would turn toxic. "This transition from a benign, invasive Salmonella that doesn't hurt normal cells to the toxic type occurs very rapidly (time wise) in the tumor due to the very rapid growth and cell division that occurs when Salmonella enters a tumor," said Dr. Curtiss. In a normal cell, Salmonella grows very slowly, dividing once or twice in a 24-hour period, but in a tumor, the bacteria divide every hour.

According to Dr. Curtiss, the investigational therapy would probably be used in conjunction with chemotherapy and radiation therapy, once it gets to human trials.

---


Une nouvelle étude a démontré que Salmonella génétiquement modifié peut être utilisé pour tuer les cellules cancéreuses. L'étude est publiée dans le numéro de cette semaine de MBIO, une société américaine de microbiologie uniquement en ligne, revue en libre accès.

"Il existe depuis longtemps un intérêt dans l'utilisation des microbes génétiquement modifiés pour cibler et détruire les cellules dans les tumeurs solides. Je pense que cette étude va appuyer d'une manière significative le développement de stratégies qui aideront à l'ensemble des moyens pour l'utilisation de la salmonelle dans le cadre d'une thérapie du cancer», dit Roy Curtiss, III, Ph.D., qui a participé à la recherche. Le Dr Curtiss est professeur à l'Université de microbiologie et directeur du Centre pour les maladies infectieuses et vaccinologie.

Pendant des années, les chercheurs ont su que certaines souches de bactéries, y compris Salmonella enterica, peut tuer les cellules cancéreuses. Plus précisément, on a démontré que Salmonella enterica serovar Typhimurium peut non seulement coloniser les tumeurs solides, mais également présenter un effet antitumoral intrinsèque. Cependant, afin d'utiliser Salmonella comme une arme contre le cancer chez les humains, les chercheurs doivent trouver un équilibre entre ce qui lui permet de tuer le cancer et le danger pour le patient. Ces bactéries, communément connues pour causer une intoxication alimentaire sévère, peuvent conduire à la septicémie et la mort chez les humains.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs se sont concentrés sur la modification de la structure de lipopolysaccharide (LPS) de la souche de Salmonella pour faire le bug moins toxique. Le LPS, trouvé dans la membrane externe des bactéries, est l'un des principaux inducteurs de septicémie, une infection mortelle. Les chercheurs ont utilisé le génie génétique pour supprimer les gènes impliqués dans la synthèse du LPS, puis testé différentes souches de Salmonella modifiée pour voir comment ils ont effectué des études dans des tubes d'essai avec des cellules cancéreuses humaines et sur des souris porteuses de tumeurs. Ils ont identifié une souche mutante particulière qui a été la plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses et pour le rétrécissement des tumeurs, et qui s'est révélée également incapable de provoquer une maladie. Cependant, cette souche mutante est moins capable de coloniser les tumeurs, bien qu'étant plus efficace pour tuer les cellules tumorales lorsqu'il y en a.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont ensuite ajouté une autre modification génétique, un promoteur d'arabinose inductible. La modification a permis à la Salmonella d'être injectée dans la souris dans une forme qui ne serait pas dommageable pour les cellules normales et saines, et qui a été efficace pour tuer les tumeurs colonisées, et qui, après avoir pénétré dans les cellules cancéreuses, tournerait toxiques. "Ce passage d'une Salmonella invasive bénigne qui ne fait pas de tort aux cellules normales au type toxique se produit très rapidement (temps sage) dans la tumeur en raison de la division de la croissance très rapide qui se produit lorsque Salmonella entre une tumeur," a déclaré le Dr . Curtiss. Dans une cellule normale, la Salmonelle croit très lentement, divisant une ou deux fois dans une période de 24 heures, mais dans une tumeur, les bactéries se divisent toutes les heures.

Selon le Dr Curtiss, le traitement expérimental pourrait probablement être utilisé en conjonction avec la chimiothérapie et la radiothérapie, après qu'il arrive à des essais humains.

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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Lun 29 Oct 2012 - 23:12

Communiqué de presse. 15/10/2012
Biosynthèse de molécules d’intérêt pharmaceutique : réaction inédite chez les bactéries

Des chercheurs de l’Inra, en collaboration avec le Max Planck institut d’Heidelberg et l’Université suédoise des sciences agricoles d’Uppsala, ont découvert un nouveau mécanisme pour une réaction clé dans la voie de biosynthèse d’une molécule d’intérêt, le Thiostrepton A. Connu comme antibiotique particulièrement efficace contre des bactéries multi-résistantes, il a récemment été décrit comme un agent anti-cancéreux potentiel contre le cancer du . Les résultats publiés dans la version en ligne de Nature Chemical Biology le 14 octobre 2012, révèlent l’existence d’un nouveau type de réaction enzymatique chez les bactéries ouvrant ainsi des perspectives prometteuses pour la synthèse de molécules d’intérêt pharmaceutique.


Le Thiostrepton A est un antibiotique naturel actif contre un large panel de bactéries multi-résistantes, comme le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus). Certaines études mettent en évidence son action potentielle contre le paludisme, mais les perspectives les plus prometteuses se situent dans la lutte contre le cancer. En effet, le Thiostrepton A cible un gène dit « proto-oncogène » et inhibe son expression ce qui a pour conséquence de stopper le cycle cellulaire et donc la prolifération de cellules cancéreuses, et ce plus particulièrement dans le cas du cancer du sein.

Si le Thiostrepton A et son action antibiotique sont connus depuis 50 ans, les gènes impliqués dans sa biosynthèse ont été décrits seulement en 2009. Cette molécule est produite naturellement par des bactéries du genre Streptomyces à partir de deux éléments de base, un peptide et l’acide aminé tryptophane (Trp). Pour parvenir au Thiostrepton A, ces deux éléments doivent subir une cascade de modifications impliquant une vingtaine d’enzymes dont les fonctions sont pour la plupart inconnues.

Les chercheurs de l’Inra se sont intéressés au mécanisme d’action d’une de ces enzymes appartenant à la famille des « méthyl-transférases » et impliquée dans une étape précoce et cruciale de la voie de biosynthèse du Thiostrepton A. Cette étape consiste à greffer un groupe méthyle (CH3) sur l’acide aminé tryptophane. Dans leur étude, les chercheurs de l’Inra ont non seulement identifié l’enzyme responsable du transfert de ce groupement méthyle sur le tryptophane (appelée TsrM), mais ils ont également montré que cette réaction se produisait grâce à un mécanisme enzymatique totalement inconnu jusqu’à présent.

Cette réaction de transfert est particulièrement difficile à effectuer puisqu’il s’agit de remplacer par un groupe méthyle l’atome d’hydrogène cible présent sur le tryptophane. Il faut donc rompre la liaison de cet atome d’hydrogène avec un atome de carbone, mais cette liaison avec la partie cyclique de la molécule de tryptophane est très stable, car elle est renforcée par une double liaison voisine.

Pour effectuer ce transfert, les chercheurs ont montré que l’enzyme était assistée non pas par un seul co-facteur comme c’est généralement le cas dans une réaction opérée par cette famille d’enzymes, mais par deux co-facteurs. Le groupe méthyle au lieu d’être transféré directement sur le tryptophane est dans un premier temps ajouté sur un autre co-facteur, vraisemblablement pour permettre son activation. Il peut alors ensuite remplacer l’atome d’hydrogène cible sur le tryptophane.

Les scientifiques ont ainsi pu établir la fonction exacte de cette enzyme, ce qui va permettre de réaliser des études pour améliorer les propriétés de cet anti-cancéreux et pour produire de nouvelles molécules d'intérêt pharmaceutique. Ces travaux ont également montré que l’enzyme impliquée fonctionne selon un mécanisme tout à fait nouveau en enzymologie et opposé aux prédictions faites jusque-là. Or, cette architecture enzymatique étant largement répandue, cette étude éclaire la fonction d'un grand nombre d'enzymes, notamment parmi celles qui sont codées par le métagénome intestinal, c’est-à-dire par les gènes des bactéries de notre système digestif, et dont on ignore encore le rôle.

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MessageSujet: Re: Des bactéries comme thérapie du cancer   Mer 9 Sep 2009 - 1:27

(Sep. 8, 2009) — Salmonella is regarded as a bad guy. Hardly a summer passes without reports of severe salmonella infections via raw egg dishes or chicken. But salmonella may not only harm us -- in the future, it may even help to defend us against cancer. Researchers may soon have a way to make the bacteria migrate into solid tumors in order to make it easier to destroy them. Furthermore, in laboratory mice, the bacteria independently find their way into metastases, where they can also aid clearance of the cancer.

La salmonelle est considéré comme un ennemi. rarement un été passe sans qu'on ait des rapports d'infections par la samonelle par le biais de poulet ou d'oeufs cru. Mais la salmonelle pourrait nous être utile dans le future, elle pourrait nous permettre de nous défendre contre le cancer. Les chercheurs pourraient avoir bientôt le moyen de faire que la bactérie se rende dans les tumeurs solides pour les détruire. Plus que ça, en laboratoire sur des souris, la bactérie trouve son chemin seule vers les métastases ou elle aide à faier disparaitre le cancer.
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MessageSujet: Des bactéries comme thérapie du cancer   Sam 19 Avr 2008 - 15:54

NEW YORK (Reuters Health) - Intratumoral injection of live Streptococcus pyogenes prompts pancreatic cancer regression in a syngeneic mouse model, German researchers report in the April issue of Gut.

Une injection de streptocoques pyogenes vivants enclanche rapidement la régression du cancer du dans un modèle de souris.

"The utilization of live bacteria" as a danger signal, lead investigator Dr. Claudia Maletzki told Reuters Health, "obviously has great potential for activating the immune system."

"L'utilisation de bactéries vivantes" comme signal de danger a un grand potentiel pour activer le système immunitaire.

Dr. Maletzki and colleagues at the University of Rostock note that given the poor prognosis of patients with advanced pancreatic cancer, "novel" interventions are "imperative." In the present study, they attempted to determine the utility of a bacteriolytic approach using S. pyogenes.

Vu le pauvre résultat des thérapies actuelles, il y a un grand besoin de nouvelles façons de faire.

This organism, they point out, "can exert direct cytolytic effects on eukaryotic cells." In in vitro experiments, the researchers established that S. pyogenes could mediate severe injury to pancreatic cancer cells.

Dans es expériences in vitro, les chercheurs ont constaté que la bactérie inflige de grands dommages aux cellules cancéreuses pancréatiques.


Dernière édition par Denis le Mer 12 Oct 2016 - 16:30, édité 4 fois
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