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 Le blocage des actions du VEGFA et de l'ANGPT2 par l'anticorps A2V.

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Denis
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MessageSujet: Re: Le blocage des actions du VEGFA et de l'ANGPT2 par l'anticorps A2V.   Lun 17 Avr 2017 - 13:12

EPFL scientists have improved the efficacy of cancer immunotherapy by blocking two proteins that regulate the growth of tumor blood vessels.

Cancer immunotherapy aims to enhance or restore the ability of the patient's immune system -- namely T cells -- to recognize and attack cancer. But tumors use several strategies to fight back immune attacks, making immunotherapy efficacious only in a minority of the patients. For example, they produce blood vessels that block, rather than facilitate, the arrival of T cells. EPFL scientists have now improved the efficacy of immunotherapy against different cancer types by reprogramming the tumor blood vessels. The study is published in Science Translational Medicine, and is featured on the cover of the journal.

Starving tumors

Tumor blood vessels are essential for providing oxygen and nutrients to the growing cancer cells. The laboratory of Michele De Palma at EPFL focused on two proteins, called VEGFA and ANGPT2, which tumors produce to stimulate the growth of new blood vessels. Blocking the actions of VEGFA and ANGPT2 may curb the growth of the blood vessels, limit the provision of oxygen and nutrients, and starve the tumors.

To block both VEGFA and ANGPT2, the EPFL scientists used an antibody called A2V. The team tested A2V in experimental models of breast cancer, pancreatic cancer, and melanoma. They found that A2V provides clear therapeutic benefits, whereas antibodies that block either VEGFA or ANGPT2 alone had more limited efficacy. Importantly, A2V also inhibits metastasis, a condition that is frequently lethal in patients with cancer.

A2V reprograms the tumor blood vessels

Under the influence of VEGFA and ANGPT2, the tumor blood vessels also acquire an aberrant structure that impedes the passaging of T cells, thus limiting the efficacy of immunotherapy. A2V caused the regression of many tumor blood vessels, but some persisted after the therapy.

"One interesting finding was that A2V not only regressed most of the tumor blood vessels, but also reversed the aberrant features of those that had remained, making them similar to normal blood vessels and more permissive to the arrival of anti-tumoral T cells," says De Palma. Indeed, A2V promoted the "extravasation" of activated T cells into the tumors, a process that is required to initiate an immune response against the tumor.

A2V helps checkpoint blockers

Tumors can evade detection and attacks by patrolling immune cells, such as T cells. Tumors accomplish this by expressing certain proteins, called "immune checkpoint ligands." One of these is the protein PD-L1 (programmed death ligand 1), which binds a receptor (PD-1) that is present on the surface of T cells, stopping them from attacking the tumor. A way to circumvent this problem is to use drugs called checkpoint inhibitors. These are usually antibodies that find and bind the immune checkpoint proteins on tumors, thus leaving them open to immune attacks.

The EPFL researchers found that the accumulation of activated T cells around the tumor blood vessels, which was promoted by A2V therapy, also triggered a defensive response: the blood vessels started to produce the checkpoint ligand PD-L1 in an effort to "blind-sight" the attacking T cells. However, the researchers found that it is possible to overcome this setback by blocking the PD-1 receptor. Indeed, an anti-PD-1 antibody further improved the anti-tumoral effects of A2V.

"These data remind us that mechanisms of resistance to anti-cancer therapies are always beyond the corner. While A2V normalized the tumor blood vessels and facilitated the arrival of activated T cells, the anti-tumoral T cells became rapidly suppressed upon their extravasation to the tumor microenvironment," says De Palma.

The study has important implications for cancer immunotherapy. "Our work suggests that certain anti-angiogenic drugs, namely ANGPT2 inhibitors, have more profound effects on tumors than initially thought. Besides targeting the blood vessels, they also help initiate anti-tumoral immune responses, which can be reinforced by immune checkpoint blockade."

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Les scientifiques de PFL ont amélioré l'efficacité de l'immunothérapie contre le cancer en bloquant deux protéines qui régulent la croissance des vaisseaux sanguins de la tumeur.

L'immunothérapie contre le cancer vise à améliorer ou à rétablir la capacité du système immunitaire du patient - à savoir les cellules T - de reconnaître et d'attaquer le cancer. Mais les tumeurs utilisent plusieurs stratégies pour lutter contre les attaques immunitaires, rendant l'immunothérapie efficace uniquement dans une minorité des patients. Par exemple, ils produisent des vaisseaux sanguins qui bloquent, plutôt que facilitent, l'arrivée des cellules T. Les scientifiques de l'EPFL ont maintenant amélioré l'efficacité de l'immunothérapie contre différents types de cancer en reprogrammant les vaisseaux sanguins de la tumeur. L'étude est publiée dans Science Translational Medicine et est présentée à la couverture du journal.

Tumeurs affamées

Les vaisseaux sanguins tumoraux sont essentiels pour fournir de l'oxygène et des nutriments aux cellules cancéreuses en croissance. Le laboratoire de Michele De Palma à l'EPFL s'est concentré sur deux protéines, appelées VEGFA et ANGPT2, que les tumeurs produisent pour stimuler la croissance des nouveaux vaisseaux sanguins. Le blocage des actions du VEGFA et de l'ANGPT2 peut freiner la croissance des vaisseaux sanguins, limiter la fourniture d'oxygène et de nutriments et affamer les tumeurs.

Pour bloquer le VEGFA et l'ANGPT2, les scientifiques de l'EPFL ont utilisé un anticorps appelé A2V. L'équipe a testé A2V dans des modèles expérimentaux de cancer du , de et de mélanome . Ils ont constaté que l'A2V offre des avantages thérapeutiques clairs, alors que les anticorps qui bloquent soit le VEGFA soit l'ANGPT2 seul ont une efficacité plus limitée. Fait important, A2V inhibe également la métastase, une affection souvent mortelle chez les patients atteints de cancer.

A2V reprogramme les vaisseaux sanguins de la tumeur

Sous l'influence de VEGFA et d'ANGPT2, les vaisseaux sanguins de la tumeur acquièrent également une structure aberrante qui entrave le passage des cellules T, limitant ainsi l'efficacité de l'immunothérapie. A2V a provoqué la régression de nombreux vaisseaux sanguins tumoraux, mais certains ont persisté après la thérapie.

"Une conclusion intéressante était que l'A2V a non seulement fait régressé la plupart des vaisseaux sanguins de la tumeur, mais a également inversé les traits aberrants de ceux qui étaient restés, les rendant similaires aux vaisseaux sanguins normaux et plus permissifs à l'arrivée des cellules T anti-tumorales" Dit De Palma. En effet, A2V a promu l'extravasation des cellules T activées dans les tumeurs, un processus qui est nécessaire pour initier une réponse immunitaire contre la tumeur.

A2V aide les bloqueurs de points de contrôle

Les tumeurs peuvent échapper à la détection et aux attaques des cellules immunitaires qui patrouillent, telles que les cellules T. Les tumeurs accomplissent cela en exprimant certaines protéines, appelées «ligands de points de contrôle immunitaire». L'une d'entre elles est la protéine PD-L1 (ligand mort 1 programmé), qui lie un récepteur (PD-1) qui est présent sur la surface des cellules T, les empêchant d'attaquer la tumeur. Une façon de contourner ce problème est d'utiliser des médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle. Ce sont généralement des anticorps qui trouvent et lient les protéines du point de contrôle immunitaire sur les tumeurs, ce qui les laisse ouvertes aux attaques immunitaires.

Les chercheurs de l'EPFL ont constaté que l'accumulation de cellules T activées autour des vaisseaux sanguins de la tumeur, favorisée par la thérapie A2V, a également déclenché une réponse défensive: les vaisseaux sanguins ont commencé à produire le ligand de contrôle PD-L1 dans le but de "voir à l'aveugle "Les cellules T attaquantes. Cependant, les chercheurs ont constaté qu'il était possible de surmonter ce revers en bloquant le récepteur PD-1. En effet, un anticorps anti-PD-1 a encore amélioré les effets anti-tumoral de l'A2V.

"Ces données nous rappellent que les mécanismes de résistance aux thérapies anti-cancériques sont toujours proches. Alors que A2V a normalisé les vaisseaux sanguins de la tumeur et facilité l'arrivée des cellules T activées, les cellules T anti-tumorales ont rapidement été supprimées lors de leur extravasation au microenvironnement tumoral ", explique De Palma.

L'étude a des implications importantes pour l'immunothérapie contre le cancer. "Notre travail suggère que certains médicaments anti-angiogéniques, à savoir les inhibiteurs de l'ANGPT2, ont des effets plus profonds sur les tumeurs que ce qu'ils pensaient initialement. Outre le ciblage des vaisseaux sanguins, ils contribuent également à l'initiation de réponses immunitaires anti-tumorales, ce qui peut être renforcé par le blocage du point de contrôle immunitaire. "

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Denis
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MessageSujet: Re: Le blocage des actions du VEGFA et de l'ANGPT2 par l'anticorps A2V.   Mar 20 Déc 2011 - 12:41

Le blocage de la production de petites molécules produites dans le corps, connues sous le nom d'acides epoxy-eicosatriènoïques (EETs) pourrait représenter une nouvelle stratégie pour traiter le cancer en éliminant les vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs cancéreuses. Cette recherche, menée sur la souris, par des scientifiques du NIH est la première à montrer que les EET travaillent de concert avec un facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), une protéine connue pour induire la croissance des vaisseaux sanguins. Ensemble, EET et VEGF favorisent le développement des métastases et donc la diffusion du cancer, en encourageant la croissance des vaisseaux sanguins qui apportent des nutriments aux cellules cancéreuses.

L'équipe de recherche composée de scientifiques de l'Institut national de Santé environnementale (NIEHS-NIH), a publié ses conclusions dans l’édition en ligne du 19 décembre du Journal of Clinical Investigation.
Les EET, une « épée à double tranchant » : La recherche préclinique suggère que les patients présentant toute une gamme d'affections vasculaires, telles que le diabète, l'hypertension, l'inflammation, des antécédents d'AVC et de crise cardiaque pourraient tirer bénéfice d’une augmentation des niveaux d’acides EET, car ces molécules permettent aux vaisseaux sanguins de se dilater et contribuent à réduire l'inflammation des tissus et l’apoptose. Cependant, des études passées ont également démontré que les acides EET font se développer plus rapidement les cellules tumorales, favorisent leur migration et le développement de métastases.
Le Dr. Darryl Zeldin, directeur scientifique au NIEHS et auteur de l’article explique que le métabolisme humain doit atteindre un certain équilibre en EET: «Le corps doit produire suffisamment d’EET pour maintenir un système cardiovasculaire en bonne santé, mais sans promouvoir le cancer ».

2 modèles de souris ont été créés pour mieux comprendre l’action des EET : l'un avec des niveaux élevés d’EET, l’autre avec de faibles niveaux. Les souris avec niveau élevé d’EET ont développé plus de tumeurs métastatiques par rapport aux souris avec faible niveau d’EET. Si la tumeur elle-même produit plus d’EET, ce qui peut accélérer la croissance tumorale et sa propagation, l’étude montre que les EET produits dans les tissus environnants encouragent également la croissance tumorale. Les EET induisent directement la création de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse- visuel ci-contre), qui apportent plus d’oxygène aux cellules cancéreuses.

Il existe un antagoniste d’EET : Le Dr. Dipak Panigrahy, co-auteur de l’étude et chercheur au Dana-Farber Children 's Hospital (Boston) explique que de nouveaux antagonistes pourraient contrer l’effet stimulant des EET : Cet antagoniste nommé Eeze est structurellement similaire à EET, mais il bloque son effet et ralentit considérablement la cancérogenèse.

Cette voie, identifiée il y a longtemps mais pour les maladies cardiovasculaires, vient donc de trouver un nouveau rôle et probablement de nouvelles applications dans la régulation de la croissance du cancer et les métastases.

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MessageSujet: Re: Le blocage des actions du VEGFA et de l'ANGPT2 par l'anticorps A2V.   Jeu 15 Mai 2008 - 14:31

Même article mais en français.



Identification de nouvelles cellules cibles pour prévenir la croissance des tumeurs


Les chercheurs, du centre anticancéreux de l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill, ont découvert de nouvelles cibles pour traiter le cancer en bloquant une étape dans la progression des tumeurs.

Cette étape, la création de nouveaux vaisseaux sanguins, permet aux tumeurs de se développer et à terme de se propager vers d'autres parties du corps. Cibler la formation des vaisseaux sanguins, l'angiogenèse, promet d'être moins toxique que la chimiothérapie standard qui tue les cellules cancéreuses ainsi que les cellules normales. La nouvelle tactique a été démontrée réussir dans le traitement du cancer du sein et dans le cancer du colon avec un médicament appelé bevacizumab (Avastin), qui inhibe un facteur important dans l'angiogenèse, une protéine appelée facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF).

Selon le Dr Nancy Klauber-DeMore, professeur agrégé à l'école de médecine de l'université de Caroline du Nord et auteur principal de l'étude, il y a une grande quantité de données qui montrent que lorsque l'on bloque l'angiogenèse on bloque également la croissance des tumeurs. Cependant le VEGF n'est pas responsable de l'ensemble de l'angiogenèse. L'auteur a voulu identifier plus de cibles pour cette approche thérapeutique. En identifiant les protéines présentes dans les néo-vaisseaux de nouveaux médicaments pourront être développés qui vont bloquer ces protéines et arrêter la croissance des vaisseaux nourriciers des tumeurs.

Par une technique qui a pris trois ans pour être développée, les chercheurs ont individualisé des cellules vasculaires parmi des échantillons de tissus cancéreux et de tissus normaux. Ils ont analysé l'activité de milliers de gènes dans les cellules isolées et ont comparé l'activité de ces gènes des échantillons provenant des tumeurs et des vaisseaux normaux. Ils ont trouvé 1.176 gènes différents dans l'activité ou l'expression entre les deux populations. De ceux-ci, 55 gènes étaient sur exprimés plus de quatre fois dans les vaisseaux provenant des tissus cancéreux.

Les auteurs ont constaté que quatre d'entre eux pourraient être de bons objectifs pour le développement de nouvelles thérapeutiques anticancéreuses.
Pour les auteurs leur travail indique la direction à prendre pour développer la prochaine génération d'inhibiteurs de l'angiogenèse.


Publié le 25-04-2008
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MessageSujet: Le blocage des actions du VEGFA et de l'ANGPT2 par l'anticorps A2V.   Jeu 24 Avr 2008 - 9:23

(Apr. 24, 2008) — Researchers at the Lineberger Comprehensive Cancer Center at the University of North Carolina at Chapel Hill have discovered new targets for cancer treatment aimed at blocking a key step in tumor progression.

Les chercheurs ont découvert de nouvelles cibles pour des traitements contre une étape importante de la progression de la tumeur.

This step -- the creation of new blood vessels -- enables tumors to grow out of control and ultimately spread cancer to other parts of the body.

Cette étape qui est la création de nouveaux vaisseaux permt aux tmeurs de croitre et ultimement de répandre le cancer à d'autres parties du corps.

Targeting blood vessel formation, or angiogenesis, promises to be less toxic than the standard chemotherapy approach that kills cancer cells and normal cells alike. The new tactic has been shown by others to be successful in the treatment of breast cancer and colon cancer with the drug bevacizumab (commercially known as Avastin), which inhibits an important player in angiogenesis, a protein called vascular endothelial growth factor (VEGF).

Cibler la formation des vaisseaux sanguins promet d'être moins toxique que la chimio standard qui tue les cellules canécreuses et les cellules saines. La nouvelle tactique a eu de bons résultats dans le cas des cancers du et du avec l'Avastin qui inhibe un joueur important de l'angiogenèse, une protéine appelé VEGF.

"There is a large amount of data that shows if you block angiogenesis, you can block tumor growth," said Dr. Nancy Klauber-DeMore, associate professor of surgery in the UNC School of Medicine and senior author on the study. "But VEGF is not responsible for all of angiogenesis. We wanted to identify more targets for this therapeutic approach.

"Il y a beaucoiup de données qui disent que si nous bloquons langiogenèsenous bloquons la croissance des tumeurs" dit le docteur Nancy Klauber-Demore. Mais la VEGF n'est pas responsable de toute l'angiogenèse. Nous devons identifier les autres cibles thérapeuthiques.

"The most exciting aspect of this study is that we now have a very large list of potential targets that we will continue to work on for at least the next decade," Klauber-DeMore said.

A report of the study appeared online this month in the American Journal of Pathology. It will be published in the May 2008 print edition of the journal.

Angiogenesis only occurs normally in a few instances, such as wound healing, female reproduction and fetal development. But it also plays an important role in the growth and spread of cancer. New blood vessels provide essential nourishment to cancer cells, allowing them to grow, travel to other parts of the body and form new cancers.

Because tumors cannot grow or spread without the formation of new blood vessels, Klauber-DeMore sought new targets that are produced in excess ('overexpressed') on tumor blood vessels. The hope is that by identifying proteins on these vessels, new drugs may be developed that block these proteins and put a stop to tumor blood vessel growth.

In a technique that took three years to perfect, the UNC researchers microdissected individual vascular cells from frozen sections of five cancerous and five normal breast tissue samples. They scanned the activity of thousands of genes in the isolated cells and then compared the gene activity between the tumor and normal vascular samples. They found 1,176 genes that differed in activity or "expression" between the two cell populations. Of these, 55 genes were overexpressed more than four-fold in blood vessels from breast cancer.

Because proteins that either lie on the cell surface or are secreted from the cell are the easiest targets for drug development, the researchers searched a database to pinpoint the likely cellular location of the proteins encoded by the candidate genes. They found that seven of the genes encoded membrane or secreted proteins. Four of these -- namely FAP, SFRP2, JAK3 and SMPD3 -- had not just increased gene expression, but also increased protein expression in breast tumor vessels, and thus could be good targets for the development of novel cancer therapies.

4 d'entre elles nommément la FAP, la SFRP2, la JAK3 et la SMPD3 n'ont pas seulement l'expression du gène mais ont aussi accrut l'expression de la protéine dans les vaisseaux de la tumeur au sein et ainsi pourraient être de bonnes cibles pour le développement de nouvelles thérapies.


Dernière édition par Denis le Lun 17 Avr 2017 - 13:15, édité 3 fois
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