(May 5, 2008)

Un récepteur de facteur de croissance trouvé abondamment sur la surface des cellules cancéreuses et connu pour alimenter la croissance du cancer, protège aussi les cellules tumorales du besoin de nutriments par un nouveau mécanisme.

— A growth factor receptor found abundantly on the surface of cancer cells and long known to fuel cancer growth also protects tumor cells from starvation by a newly identified mechanism, researchers at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center report in the May 5 issue of Cancer Cell.

Le facteur épidermique de croissance (EGFR) stabilises une protéine de la membrane de la cellule qui la relie avec un apport de glucose, protégeant les cellules de s'entredévorer.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) stabilizes another cell membrane protein that channels a constant supply of glucose to cancer cells, saving them from devouring themselves, a team led by Isaiah J. Fidler, D.V.M., Ph.D., professor and chair of M. D. Anderson's Department of Cancer Biology, and Mien-Chie Hung, Ph.D., professor and chair of the department of Molecular and Cellular Oncology.

Ces découvertes pourraient expliquer pourquoi quelques médicaments qui ciblaient ce qu'on pensait être le seul rôle de EGFR dans la prolifération des cancers ont eu un succès limité. Les médicaments qui bloquent l'activité de EGFR, son activité par la tyrosine kinase, ont donné des taux de réponses de 10 ou 20% selon la sorte de cancer.

Their findings could explain why some drugs that target what was previously thought to be EGFR's only role in cancer proliferation have had limited success in patients. Drugs that block EGFR's activation by growth factors - its tyrosine kinase activity -- have gotten response rates in 10 percent to 20 percent of patients across a variety of cancers.

"Nous avons montré que le récepteur est indépendant de l'activité de la kinase" dit Fidler "Jusqu'à maintenant tout le monde, incluant nous-même, focussait sur la kinase."

"We show that the receptor is active independent of its kinase activity," Fidler said. "Up until now everyone - including us - focused on kinase, kinase, kinase."

L'équipe a montré que le EGFR se lie à un autre protéine appelé co-transporteur de sodium et glucose (SGLT1) la protégeant de la destruction par les protéasomes. Hung note que "Cet arrangement stabilise SGLT1 pour qu'il puisse continuer à transporter le glucose de la membrane des cellules vers l'intérieur.

The team shows that EGFR binds to another cell membrane protein called the sodium/glucose co-transporter (SGLT1), protecting SGLT1 from destruction by the cell's proteasome complex, Hung noted. "This complex stabilizes SGLT1 so it continues to transport glucose from the cell membrane into the cell," Hung said.

A "terrific target"

Les cellules cancéreuses ont un haut taux métabolique et requiert plus de glucose pour leurs activités que les cellules normales.

Cancer cells have a high metabolic rate and require more glucose to fuel their activities than do normal cells, Fidler said.

En inhibant l'activité de la kinase du récepteur nous n'interférons pas avec le EGFR qui stabilise le SGLT1 et maintient son niveau de glucose. Pour détruire les cellules canécreuses en les privant de glucose, nous avons besoin d'interférer avec le récepteur lui-même plutôt qu'avec son activité. Mais c'est une cible épeurante.

"Inhibiting the kinase activity of the receptor does not interfere with EGFR stabilizing SGLT1, allowing cancer cells to maintain intracellular glucose levels," Fidler said. "To destroy tumor cells by depriving them of glucose one needs to interfere with the receptor per se rather than activation of the receptor. Whether we can target EGFR and therefore interfere with SGLT and therefore interfere with intracellular glucose remains to be seen, but it's a terrific target to shoot for."

L'équipe conclut qu'il pourrait être nécesasire d'abaisser le rôle de EGFR dans le transport de glucose et son rôle d'activation par le kinase pour attaquer les cancers de l'epithelium (80% des cancers)

The team concludes that it may be necessary to knock down both EGFR's glucose-related role and its growth-inducing kinase activity in order to attack cancers of the epithelium - tissue that lines the surfaces and cavities of the body's organs. Epithelial cancers, or carcinomas, make up 80 percent of all cancers.

EGFR resides on the surface of cell membranes, where epidermal growth factor (EGF) and transforming growth factor-alpha (TGF-a) can bind to the receptor, launching a molecular phosphorylation cascade, which stimulates the cell to divide. This normal tyrosine kinase activity is put on overdrive in cancer cells because EGFR is heavily overexpressed on the cell's surface.

Block EGFR and cancer cells die of self-cannibalization

Dans une recherche en cours, l'équipe a bloqué l'expression de EGFR mais non de son activité Kinase. Ils ont trouvé que bloquer l'expression avec des petits ARN interférants tuaient les cellules cancéreuses de la Les cellules meurent non de l'apoptose mais de l'autophagie (cannibalisme)

In the current research, the team looked at expression of EGFR but not its kinase activity. They found that blocking expression of the receptor with small interfering RNA killed prostate cancer cells. The cells did not die from apoptosis - programmed cell death that forces a defective cell to commit suicide by destroying its DNA complex and its energy-producing mitochondria.

Rather, these cells died of autophagy - a self-cannibalization response in which a cell under stress or lacking nutrients devours part of its cytoplasm and other organelles to survive. When this response goes on long enough, the cell essentially eats itself until it dies. In cancer research, autophagy is thought to be a second type of programmed cell death.

This self-eating response was also seen in breast cancer and colon cancer cells.

L'équipe a mesuré ensuite les niveaux de glucose dans deux sortes de cellules cancéreuses de la prostate - une sorte traitée par un inhibiteur de tyrosine kinase et une autre dont l'EGFR a été bloqué par des petits ARN interférants. Le niveau de glucose était inchangé dans les cellules ou avaient été employé l,inhibiteur de tyrosine kinase et avait baissé de 50% dans les cellules ou le EGFR avait été bloqué par les siARN. Les résultats sont demeuré constant pour les cellulles du cancer du et du

Next, the team measured glucose levels in two sets of prostate cancer cells - one treated by a tyrosine kinase inhibitor and the other with EGFR knocked down by siRNA. Glucose levels were unaffected by the tyrosine kinase inhibitor but fell by 50 percent in the cells with EGFR blocked. The results held in breast and colon cancer cells.

En augmentant le niveau de glucose cela arrête les cellules cancéreuses de se cannibaliser. Ces résultats pointent vers les protéines de transport de glucose. quand le EGFR baisse dans une cellule le niveau de SGLT1 fait de même et l'autophagie commence.

Increasing the level of glucose in the medium that held the cells halted autophagic cell death. These results pointed the team toward glucose transporting proteins. They found that when EGFR was knocked down in a cell, levels of SGLT1 also fell as did glucose levels, resulting in autophagic cell death.