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 L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.

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Denis
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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Mar 10 Nov 2015 - 16:48

A new study led by researchers at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James) identifies a key pathway used by cancer cells to make the lipids by integrating oncogenic signaling, fuel availability and lipid synthesis to support cell division and rapid tumor growth.

The researchers identified a critical molecule in that pathway that, if blocked, might cripple lipid production by cancer cells and slow tumor growth. This approach would be a new strategy for treating a lethal type of brain cancer called glioblastoma multiforme, as well as other malignancies. This discovery also has significant therapeutic implications on other metabolic disorders with deregulated lipid metabolism, such as atherosclerosis, obesity and diabetes.

The study discovered that activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR), which triggers enhanced uptake of glucose, leads to a chemical change in a molecule called SCAP. This enables SCAP to transport a second molecule called SREBP, and this leads to the activation of genes that regulate the production and uptake of lipids. SREBPs are key proteins for regulating lipid metabolism.

The researchers published their findings in the journal Cancer Cell Nov. 9, 2015.

"Our findings reveal the previously unrecognized, critical role of glucose in controlling lipid synthesis during tumor development," says principal investigator Deliang Guo, PhD, assistant professor of radiation oncology at the OSUCCC -- James.

"We unraveled the mechanisms behind how glucose drives tumor growth through the specific SREBP pathway. This is an important discovery for future anti-cancer drug development activities." "For this study, Guo and his colleagues used various human cancer cell lines and a glioblastoma animal model. Technical findings include:

EGFR activation increases glucose uptake and promotes a posttranslational change in SCAP called N-glycosylation;
That N-glycosylation triggers SCAP/SREBP moving from ER to the Golgi and the subsequent activation of SREBP [and activation of genes involved in lipid production].
Blocking the glycosylation of SCAP suppressed the growth of glioblastoma tumors in an animal model.

"Our data explains the underlying molecular mechanism of how cancer cells respond and survive the harsh nutritional variability of the tumor microenvironment," Guo says.

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Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Comprehensive Cancer Center de l'Université Ohio State - Cancer Hospital Arthur G. James et Richard J. Solove Institut de recherche (de OSUCCC - James) identifie une voie clé utilisée par les cellules cancéreuses pour faire les lipides en intégrant oncogénique la signalisation, la disponibilité du carburant et la synthèse des lipides à l'appui de la division cellulaire et la croissance rapide de la tumeur.

Les chercheurs ont identifié une molécule essentielle dans cette voie qui, si bloqué, pourrait paralyser la production de lipides par les cellules cancéreuses et la croissance tumorale lente. Cette approche serait une nouvelle stratégie pour traiter un type mortelle de cancer du appelée glioblastome multiforme, ainsi que d'autres tumeurs malignes. Cette découverte a aussi des implications thérapeutiques importantes sur d'autres troubles métaboliques avec le métabolisme des lipides déréglementé, comme l'athérosclérose, l'obésité et le diabète.

L'étude a découvert que l'activation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui déclenche absorption de glucose améliorée, conduit à un changement chimique dans une molécule appelée PAP. Ceci permet de transporter un SCAP seconde molécule appelée SREBP, ce qui conduit à l'activation de gènes qui régulent la production et l'absorption des lipides. SREBPs sont des protéines essentielles pour la régulation du métabolisme des lipides.

Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue Cancer Cell 9 novembre 2015.

"Nos résultats révèlent le rôle crucial auparavant inconnu du glucose dans le contrôle de la synthèse des lipides au cours du développement de la tumeur», explique le chercheur principal Deliang Guo, PhD, professeur adjoint de radio-oncologie à l'OSUCCC - James.

"Nous avons démêlé les mécanismes derrière la façon dont le glucose stimule la croissance de la tumeur à travers la voie de SREBP spécifique. Ceci est une découverte importante pour les activités anti-cancer développement de médicaments à venir." . "Pour cette étude, Guo et ses collègues ont utilisé diverses lignées cellulaires de cancer humain et un modèle de glioblastome animale. Les constatations techniques comprennent:

-L'activation de l'EGFR augmente la captation du glucose et favorise un changement post-traductionnelle dans SCAP appelé N-glycosylation;
-Ce N-glycosylation déclenche le passage de SCAP / SREBP d'ER à l'appareil de Golgi et l'activation subséquente de SREBP [et l'activation de gènes impliqués dans la production de lipides].
-Le blocage de la glycosylation de PAP a supprimé la croissance des tumeurs de glioblastome dans un modèle animal.

«Nos données explique le mécanisme moléculaire sous-jacente de la façon dont les cellules cancéreuses réagissent et survivent à la variabilité nutritionnelle sévère du microenvironnement de la tumeur», dit Guo.






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Denis
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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Lun 2 Nov 2015 - 18:42

When cancer cells compete with immune cells for glucose, the cancer wins. As a result, the immune T cells are not healthy and don't have the weapons to kill the cancer.

"If we have a way to manipulate the metabolic pathway, the T cells may be healthier," says senior author Weiping Zou, M.D., Ph.D., Charles B. de Nancrede Professor of Surgery, Immunology and Biology at the University of Michigan Medical School.

The finding, published in Nature Immunology, suggests a potential metabolic pathway against cancer.

"We know that if we provide glucose, the tumor uses it. One question we have is, can we make T cells resistant to glucose restriction? In our study, we define a mechanism that we can use as a model to test this," Zou says.

The researchers found that T cells that have stem cell-like properties are tied to longer survival and high tumor killing capacity in human cancer. They propose altering the cancer environmental metabolic pathway to allow the T cells to be largely functional. This would allow the T cells to kill the cancer cells.

Their findings also have potential as a tool to predict ovarian cancer survival, or a marker to predict effectiveness of immune therapy including checkpoint blockade or immune vaccination. Additional clinical testing is needed.

---

Lorsque les cellules cancéreuses sont en concurrence avec les cellules immunitaires pour le glucose, le cancer gagne. En conséquence, les cellules T immunitaires ne sont pas en bonne santé et ne peuvent pas avoir les armes pour tuer le cancer.

"Si nous avions un moyen de manipuler la voie métabolique, les cellules T pourraient être en meilleure santé», explique l'auteur principal Weiping Zou, MD, Ph.D., professeur de Charles B. Nancrede de chirurgie, d'immunologie et de biologie à l'Université du Michigan École de médecine.

La découverte, publiée dans Nature Immunology, suggère une voie métabolique potentiel contre le cancer.

"Nous savons que si nous fournissons le glucose, la tumeur l'utilise. Une question que nous avons est, pouvons-nous rendre les cellules T résistante à la restriction de glucose ? Dans notre étude, nous définissons un mécanisme que nous pouvons utiliser comme un modèle pour tester cette possibilité " dit Zou.

Les chercheurs ont découvert que les cellules T qui ont propriétés de quasi-cellules souches sont liées à une survie plus longue et à une plus forte capacité de mise à mort de la tumeur dans le cancer humain. Ils proposent de modifier la voie métabolique de l'environnement du cancer pour permettre aux lymphocytes T d'être en grande partie fonctionnelle. Cela permettrait aux cellules T de tuer les cellules cancéreuses.

Leurs conclusions ont également un potentiel comme outil pour prédire la survie de cancer de l'ovaire, ou un marqueur pour prédire l'efficacité de la thérapie immunitaire, y compris celle du contrôle du point de blocage ou de la vaccination immunitaire. Des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires.

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Denis
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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Lun 20 Juil 2015 - 16:55

UCLA scientists have for the first time identified a new sodium-dependent mechanism to deliver glucose -- the body's main fuel that drives tumor growth -- to pancreatic and prostate cancer cells, offering new hope in the fight against two of the deadliest forms of the disease.

The study findings further provide the first promising evidence that current sodium-based drug inhibitors and PET imaging techniques could be used to better diagnose and treat these and other forms of the disease, said Dr. Ernest Wright, professor of physiology and lead author of the study.

Cancer cells require high amounts of glucose to grow and survive, and long-standing research has established passive glucose transporters (or GLUTS) as the primary delivery method that our body uses to deliver glucose to tumors. GLUTs serve as the basis for current clinical methods to detect and stage cancer tumors using PET (positron-emission tomography) imaging techniques, but this type of PET imaging does not reliably detect pancreatic and prostate cancers, and its use for diagnosis and staging of these specific diseases is not recommended.

In the two-year study, Wright and co-author Dr. Jorge Barrio, both UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center members, instead focused on two types of sodium-dependent glucose transporters known as SGLT1 and SGLT2. Though widely studied in other diseases, SGLTs have rarely been investigated in relation to these types of cancers. The team specifically sought to investigate their importance in the growth of pancreatic and prostate adenocarcinomas because these SGLTs are found in areas of the body vital to these cancers.

Wright, Barrio and colleagues first mapped the distribution of SGLT1 and SGLT2 in human cancer tumors, then measured glucose uptake in separate tumors using a glucose analog that is transported by GLUTs. They found that SGLT2 does express itself in pancreatic and prostate andenocarcinomas and that it was functional in delivering the glucose that is vital to cancer growth and survival, said Wright.

"This is exciting because it provides strong evidence that SGLT2 inhibitors, such as those currently approved by the FDA to treat diseases like diabetes, could potentially block glucose uptake and reduce tumor growth and survival in pancreatic and prostate cancers," said Wright.

The team further measured SGLT activity in mouse models using a specific radioactive imaging probe for SGLTs, based on PET imaging techniques initially pioneered at UCLA. The results confirmed that SGLT2 as actively involved in glucose uptake into these tumors.

"GLUT imaging probes that have in the past been shown to be of limited effectiveness on these types of tumors," said Barrio, a distinguished professor of molecular and medical pharmacology. "The specific radioactive imaging probe we implemented for SGLTs on these tumors holds tremendous promise to diagnose and stage pancreatic and prostate cancers."

New therapies are urgently needed to fight these diseases. Pancreatic cancer is the fourth-leading cause of cancer-related death in the United States behind only lung, colon and breast cancers, and overall five-year survival rates hover at a devastatingly low 7 percent. Prostate cancer, though generally more treatable and with improved survival rates is still the second-leading cause of cancer-related deaths in men.

Wright and Barrio will next begin a clinical trial to further investigate the importance of SGLTs in glucose delivery. They hope that these findings will lead to the potential use of current Food and Drug Administration-approved SGLT2 inhibitors to reduce the viability of pancreatic and prostate cancer cells in patients.

---

Les scientifiques de l'UCLA ont pour la première fois identifié un mécanisme dépendant du sodium pour livrer le glucose - le carburant principal de l'organisme qui entraîne la croissance de la tumeur des cellules du cancer du pancréas et du cancer de la prostate, offrant un nouvel espoir dans la lutte contre deux des formes les plus mortelles de la maladie.

Les résultats de l'étude fournissent en outre la première preuve prometteuse que les inhibiteurs de médicaments actuels à base de sodium et de techniques d'imagerie PET pourraient être utilisés pour mieux diagnostiquer et traiter ces formes et d'autres formes de la maladie, a déclaré le Dr Ernest Wright, professeur de physiologie et auteur principal de l' étude.

Les cellules cancéreuses ont besoin de grandes quantités de glucose pour croître et survivre, et une vieille recherche a établi que les transporteurs passifs de glucose (ou Gluts) comme la méthode de distribution primaire que notre corps utilise pour fournir le glucose aux tumeurs. Les GLUTs servent de base pour les méthodes cliniques actuels pour détecter des tumeurs cancéreuses à l'aide de la technoque d'imagerie PET (tomographie par émission de positons), mais ce type d'imagerie PET ne détecte pas de façon fiable les cancers du pancréas et de la prostate, et son utilisation pour le diagnostic et la stadification de ceux-ci maladies spécifiques ne sont pas recommandés.

Dans l'étude de deux ans, Wright et son co-auteur le Dr Jorge Barrio, tous deux membres de l'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, ont mis plutôt l'accent sur deux types de transporteurs de glucose dépendant du sodium connus comme SGLT1 et SGLT2. Bien que largement étudié dans d'autres maladies, les SGLTs ont rarement été étudiés par rapport à ces types de cancers. L'équipe spécifiquement cherché à enquêter sur leur importance dans la croissance des adénocarcinomes pancréatiques et de la prostate parce que ces SGLTs se trouvent dans les zones du corps vital à ces cancers.

Wright, Barrio et ses collègues ont cartographié les premiers la distribution de SGLT1 et SGLT2 dans les tumeurs cancéreuses humaines, puis ils ont mesuré l'absortion de glucose dans les tumeurs séparées en utilisant un analogue du glucose qui est transporté par GLUT. Ils ont constaté que SGLT2 ne s'exprime que dans les tumeurs pancréatiques et de la prostate et qu'il était fonctionnel dans la prestation du glucose qui est essentiel à la croissance du cancer et sa survie, a dit Wright.

"Ceci est intéressant, car cela fournit des preuves solides que les inhibiteurs de SGLT2, tels que ceux qui sont actuellement approuvés par la FDA pour traiter des maladies comme le diabète, pourraient bloquer l'absorption du glucose et de réduire la croissance de la tumeur et sa survie dans les cancers du pancréas et de la prostate", a déclaré Wright.

L'équipe a mesuré aussi l'activité de SGLT dans des modèles de souris en utilisant une sonde d'imagerie radioactive spécifique SGLTs, basé sur des techniques d'imagerie PET initialement pionnier à l'UCLA. Les résultats ont confirmé que SGLT2 participe aussi activement dans l'absorption du glucose dans ces tumeurs.

"Les Sondes d'imagerie de GLUT qui ont dans le passé été montré pour être d'une efficacité limitée sur ces types de tumeurs», a déclaré Barrio, un éminent professeur de pharmacologie moléculaire et médicale. "Mais La sonde d'imagerie radioactive spécifique que nous avons implémenté pour SGLTs sur ces tumeurs est grandement prometteuse pour diagnostiquer les cancers de la prostate et du pancréas et révéler leur stage."

Les nouvelles thérapies sont nécessaires d'urgence pour lutter contre ces maladies. Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès liés au cancer aux Etats-Unis derrière seulement les cancers du poumon, du côlon et du sein, et le taux global de survie à cinq ans est stationnaire au percentage terriblement bas de 7 pour cent. Le cancer de la prostate, bien que généralement plus traitable et avec l'amélioration des taux de survie est toujours la deuxième cause de décès liés au cancer chez les hommes.

Wright et Barrio commenceront un essai clinique visant à étudier davantage l'importance de SGLTs dans la livraison de glucose. Ils espèrent que ces résultats conduiront à l'utilisation potentiel des inhibiteurs de la SGLT2 pour réduire la viabilité des cellules de cancer du et de la chez les patients.


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MessageSujet: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Mar 6 Mai 2008 - 11:20

(May 5, 2008)

Un récepteur de facteur de croissance trouvé abondamment sur la surface des cellules cancéreuses et connu pour alimenter la croissance du cancer, protège aussi les cellules tumorales du besoin de nutriments par un nouveau mécanisme.

— A growth factor receptor found abundantly on the surface of cancer cells and long known to fuel cancer growth also protects tumor cells from starvation by a newly identified mechanism, researchers at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center report in the May 5 issue of Cancer Cell.

Le facteur épidermique de croissance (EGFR) stabilises une protéine de la membrane de la cellule qui la relie avec un apport de glucose, protégeant les cellules de s'entredévorer.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) stabilizes another cell membrane protein that channels a constant supply of glucose to cancer cells, saving them from devouring themselves, a team led by Isaiah J. Fidler, D.V.M., Ph.D., professor and chair of M. D. Anderson's Department of Cancer Biology, and Mien-Chie Hung, Ph.D., professor and chair of the department of Molecular and Cellular Oncology.

Ces découvertes pourraient expliquer pourquoi quelques médicaments qui ciblaient ce qu'on pensait être le seul rôle de EGFR dans la prolifération des cancers ont eu un succès limité. Les médicaments qui bloquent l'activité de EGFR, son activité par la tyrosine kinase, ont donné des taux de réponses de 10 ou 20% selon la sorte de cancer.

Their findings could explain why some drugs that target what was previously thought to be EGFR's only role in cancer proliferation have had limited success in patients. Drugs that block EGFR's activation by growth factors - its tyrosine kinase activity -- have gotten response rates in 10 percent to 20 percent of patients across a variety of cancers.

"Nous avons montré que le récepteur est indépendant de l'activité de la kinase" dit Fidler "Jusqu'à maintenant tout le monde, incluant nous-même, focussait sur la kinase."

"We show that the receptor is active independent of its kinase activity," Fidler said. "Up until now everyone - including us - focused on kinase, kinase, kinase."

L'équipe a montré que le EGFR se lie à un autre protéine appelé co-transporteur de sodium et glucose (SGLT1) la protégeant de la destruction par les protéasomes. Hung note que "Cet arrangement stabilise SGLT1 pour qu'il puisse continuer à transporter le glucose de la membrane des cellules vers l'intérieur.

The team shows that EGFR binds to another cell membrane protein called the sodium/glucose co-transporter (SGLT1), protecting SGLT1 from destruction by the cell's proteasome complex, Hung noted. "This complex stabilizes SGLT1 so it continues to transport glucose from the cell membrane into the cell," Hung said.

A "terrific target"

Les cellules cancéreuses ont un haut taux métabolique et requiert plus de glucose pour leurs activités que les cellules normales.

Cancer cells have a high metabolic rate and require more glucose to fuel their activities than do normal cells, Fidler said.

En inhibant l'activité de la kinase du récepteur nous n'interférons pas avec le EGFR qui stabilise le SGLT1 et maintient son niveau de glucose. Pour détruire les cellules canécreuses en les privant de glucose, nous avons besoin d'interférer avec le récepteur lui-même plutôt qu'avec son activité. Mais c'est une cible épeurante.

"Inhibiting the kinase activity of the receptor does not interfere with EGFR stabilizing SGLT1, allowing cancer cells to maintain intracellular glucose levels," Fidler said. "To destroy tumor cells by depriving them of glucose one needs to interfere with the receptor per se rather than activation of the receptor. Whether we can target EGFR and therefore interfere with SGLT and therefore interfere with intracellular glucose remains to be seen, but it's a terrific target to shoot for."

L'équipe conclut qu'il pourrait être nécesasire d'abaisser le rôle de EGFR dans le transport de glucose et son rôle d'activation par le kinase pour attaquer les cancers de l'epithelium (80% des cancers)

The team concludes that it may be necessary to knock down both EGFR's glucose-related role and its growth-inducing kinase activity in order to attack cancers of the epithelium - tissue that lines the surfaces and cavities of the body's organs. Epithelial cancers, or carcinomas, make up 80 percent of all cancers.

EGFR resides on the surface of cell membranes, where epidermal growth factor (EGF) and transforming growth factor-alpha (TGF-a) can bind to the receptor, launching a molecular phosphorylation cascade, which stimulates the cell to divide. This normal tyrosine kinase activity is put on overdrive in cancer cells because EGFR is heavily overexpressed on the cell's surface.

Block EGFR and cancer cells die of self-cannibalization

Dans une recherche en cours, l'équipe a bloqué l'expression de EGFR mais non de son activité Kinase. Ils ont trouvé que bloquer l'expression avec des petits ARN interférants tuaient les cellules cancéreuses de la Les cellules meurent non de l'apoptose mais de l'autophagie (cannibalisme)

In the current research, the team looked at expression of EGFR but not its kinase activity. They found that blocking expression of the receptor with small interfering RNA killed prostate cancer cells. The cells did not die from apoptosis - programmed cell death that forces a defective cell to commit suicide by destroying its DNA complex and its energy-producing mitochondria.

Rather, these cells died of autophagy - a self-cannibalization response in which a cell under stress or lacking nutrients devours part of its cytoplasm and other organelles to survive. When this response goes on long enough, the cell essentially eats itself until it dies. In cancer research, autophagy is thought to be a second type of programmed cell death.

This self-eating response was also seen in breast cancer and colon cancer cells.

L'équipe a mesuré ensuite les niveaux de glucose dans deux sortes de cellules cancéreuses de la prostate - une sorte traitée par un inhibiteur de tyrosine kinase et une autre dont l'EGFR a été bloqué par des petits ARN interférants. Le niveau de glucose était inchangé dans les cellules ou avaient été employé l,inhibiteur de tyrosine kinase et avait baissé de 50% dans les cellules ou le EGFR avait été bloqué par les siARN. Les résultats sont demeuré constant pour les cellulles du cancer du et du

Next, the team measured glucose levels in two sets of prostate cancer cells - one treated by a tyrosine kinase inhibitor and the other with EGFR knocked down by siRNA. Glucose levels were unaffected by the tyrosine kinase inhibitor but fell by 50 percent in the cells with EGFR blocked. The results held in breast and colon cancer cells.

En augmentant le niveau de glucose cela arrête les cellules cancéreuses de se cannibaliser. Ces résultats pointent vers les protéines de transport de glucose. quand le EGFR baisse dans une cellule le niveau de SGLT1 fait de même et l'autophagie commence.

Increasing the level of glucose in the medium that held the cells halted autophagic cell death. These results pointed the team toward glucose transporting proteins. They found that when EGFR was knocked down in a cell, levels of SGLT1 also fell as did glucose levels, resulting in autophagic cell death.
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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Aujourd'hui à 18:10

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L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.
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