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 L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.

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Denis
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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Dim 8 Oct 2017 - 21:47

Scientists at the Children's Medical Center Research Institute at UT Southwestern (CRI) have discovered that lactate provides a fuel for growing tumors, challenging a nearly century-old observation known as the Warburg effect.

This new finding may represent a major shift in how researchers view cancer metabolism and open a new avenue of study for therapies and imaging techniques for lung cancer, which is the leading cause of carcinoma deaths worldwide.

"We were completely shocked by our findings," said Dr. Ralph DeBerardinis, Professor at CRI, Director of CRI's Genetic and Metabolic Disease Program, and Chief of the Division of Pediatric Genetics and Metabolism at UT Southwestern. "The oldest observation in cancer metabolism, the Warburg effect, says that lactate is a waste product of the tumor. This concept has driven the vast amount of research in the field. Our finding is a fundamental change in how we think about tumor metabolism."

The Warburg effect, named after the German cancer biologist Otto Warburg, has three main components:

Rapid glucose uptake.
Reduced glucose oxidation even when oxygen is present.
Secretion of lactate as a waste product.

In the study published in Cell, CRI researchers showed lactate is not only a waste product but also acts as a fuel source consumed by lung cancer cells growing in patients and mice. Combined with a previous study, also published in Cell, from the DeBerardinis lab that showed activated glucose oxidation in tumors, the results of this study are challenging the tenets of the Warburg effect.

"We believe that lactate is one of the fuels that supports growth, proliferation, and maybe even lung cancer metastases," Dr. DeBerardinis said. "Cancer metabolism is clinically actionable, and understanding the lactate pathway could help us find therapeutic targets for lung cancer. Lactate uptake could also have predictive value when used as an imaging tracer."

Additional findings in the study suggest a potential link between lactate use and cancer aggression.

"The findings are preliminary, but we did see a connection between lactate utilization and how quickly the tumors metastasized or recurred. This result suggests that there is something fundamental about the lactate utilization pathway that pertains to the clinical aggressiveness of the tumor," said Dr. Brandon Faubert, a Canadian Institutes of Health Research Fellow at CRI and lead author of the study.

An important factor in these new discoveries was the collaboration between scientists at CRI and the clinical team at UT Southwestern. Working closely with medical personnel in Radiology, Pathology, Pharmacy, Anesthesiology, and the surgical team, researchers were able to analyze the metabolism of tumors during surgeries performed to remove the tumors. This approach provided researchers with vital insights that would not occur in laboratory-based experiments.

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Les scientifiques de l'Institut de recherche du Centre médical pour enfants de l'UT Southwestern (CRI) ont découvert que le lactate fournit un carburant pour la croissance des tumeurs, remettant en cause une observation presque centenaire connue sous le nom d'effet Warburg.

Cette nouvelle découverte pourrait représenter un changement majeur dans la façon dont les chercheurs perçoivent le métabolisme du cancer et ouvrir une nouvelle voie d'étude pour les thérapies et les techniques d'imagerie du cancer du , principale cause de décès par carcinome dans le monde.

«Nous avons été complètement choqués par nos découvertes», a déclaré le Dr Ralph DeBerardinis, professeur au CRI, directeur du programme sur les maladies génétiques et métaboliques du CRI et chef de la division de génétique pédiatrique et métabolisme chez UT Southwestern. "La plus ancienne observation dans le métabolisme du cancer, l'effet Warburg, dit que le lactate est un déchet de la tumeur, ce qui a conduit à de nombreuses recherches sur le terrain. "

L'effet Warburg, nommé d'après le biologiste allemand du cancer Otto Warburg, a trois composantes principales:

Absorption rapide du glucose.
Réduction de l'oxydation du glucose même en présence d'oxygène.
Sécrétion de lactate en tant que déchet.

Dans l'étude publiée dans Cell, les chercheurs du CRI ont montré que le lactate n'est pas seulement un déchet, mais agit également comme une source de carburant consommée par les cellules cancéreuses du poumon qui croissent chez les patients et les souris. Associé à une étude antérieure, publiée dans Cell, du laboratoire DeBerardinis qui a montré une oxydation du glucose activée dans les tumeurs, les résultats de cette étude remettent en question les principes de l'effet Warburg.

"Nous croyons que le lactate est l'un des carburants qui soutient la croissance, la prolifération et peut-être même les métastases du cancer du poumon", a déclaré le Dr DeBerardinis. «Le métabolisme du cancer est cliniquement réalisable et la compréhension de la voie du lactate pourrait nous aider à trouver des cibles thérapeutiques pour le cancer du poumon. L'assimilation du lactate pourrait également avoir une valeur prédictive lorsqu'il est utilisé comme traceur d'imagerie.

Des résultats supplémentaires dans l'étude suggèrent un lien potentiel entre l'utilisation de lactate et l'agressivité du cancer.

"Les résultats sont préliminaires, mais nous avons vu un lien entre l'utilisation de lactate et la rapidité avec laquelle les tumeurs se sont métastasées ou récidivées.Ce résultat suggère qu'il ya quelque chose de fondamental sur la voie d'utilisation du lactate qui se rapporte à l'agressivité clinique de la tumeur", a déclaré le Dr Brandon Faubert, chercheur des Instituts de recherche en santé du Canada au CRI et principal auteur de l'étude.

Un facteur important dans ces nouvelles découvertes a été la collaboration entre les scientifiques de CRI et l'équipe clinique de l'UT Southwestern. En travaillant en étroite collaboration avec le personnel médical en radiologie, en pathologie, en pharmacie, en anesthésiologie et en équipe chirurgicale, les chercheurs ont pu analyser le métabolisme des tumeurs lors des chirurgies pratiquées pour enlever les tumeurs. Cette approche a fourni aux chercheurs des informations essentielles qui ne se produiraient pas dans des expériences en laboratoire.

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Denis
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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Jeu 16 Fév 2017 - 12:46

Less aggressive cancers are known to have an intact genome -- the complete set of genes in a cell -- while the genome of more aggressive cancers tends to have a great deal of abnormalities. Now, a new multi-year study of DNA patterns in tumor cells suggests that these aberrant genetic signatures are not random but reflect selective forces in tumor evolution. The findings also demonstrate that these changes drive glucose metabolism in cells, which improves the fitness of tumors and can lead to accelerated cancer growth.

The new study was led by senior author Dr. Thomas Graeber, professor of molecular and medical pharmacology and member of the UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center's Cancer Nanotechnology Program. The first authors are Dr. Nicholas Graham, assistant professor of chemical engineering at the USC Viterbi School of Engineering, and Dr. Aspram Minasyan, postdoctoral fellow in the UCLA Crump Institute of Molecular Imaging.

Copy number alteration (CNA) measurements are used to profile tumors across a wide variety of cancer types by looking for recurring patterns in how genes are amplified or deleted in DNA. Modern research has focused largely on individual cancer genes as the primary targets for DNA mutations and copy number alternations, specifically oncogenes (that when mutated or amplified are like a stuck gas pedal and can turn healthy cells into tumor cells) and tumor suppressor genes (that when not working properly are like a broken or missing brake pedal, allowing cells to grow out of control). However, scientists continue to observe many recurrent CNA patterns in tumors that cannot be fully explained by these canonical cancer genes.

It has long been known that a fundamental difference between healthy cells and tumor-forming cells is reprogrammed cellular metabolism. An altered metabolism benefits a transformed cell in many ways, particularly in the ability to convert glucose into energy. This process, known as glycolysis, can fuel tumor growth and is also used to detect tumors through PET imaging. Research has further shown a strong correlation between higher levels of glycolytic activity and the most aggressive cancers. The findings tie these aspects to the disrupted genomes of cancer by demonstrating that the previously unexplained recurrent CNA patterns reflect glucose metabolism as a selective pressure for genomic changes in many cancer types, particularly aggressive forms of the disease.

In the five-year study, Graeber and his colleagues used a cross-cancer analysis of CNA data from human tumors, cancer cell lines, and mouse models of cancer. The team analyzed samples from 15 different cancer types. They found that CNA patterns of DNA amplification and deletion were predictive of both increased glycolytic activity and rapid growth of tumor cells. To understand how enzymes might play a role in this process, the scientists compared the CNA patterns of human tumors and mouse models. They discovered 26 DNA regions with consistent genetic alterations, containing 11 enzymes in the glycolysis pathway as well as known cancer-driving genes.

The researchers next used an experimental immortalization system and genetic engineering to directly demonstrate that glycolytic enzymes can impact the CNA signature. By sampling cells at different points in time, the researchers were able to show how these patterns evolve and thus shape the cancer genome.

The study is one of the first to use high-resolution genome-wide CNA signatures to identify and define new classes of tumors to further complement sub-classes defined by point mutations in oncogenes. With these findings, researchers can build improved cancer models and advance the development of therapeutics for all types of the disease.

"By focusing on such a large dataset and more than just known point mutations, we now better understand how subtle patterns of combined genetic alterations can affect glucose metabolism and are in sum key drivers of the most aggressive cancers," Graeber said. "Scientists now have a whole new sandbox where we can test and develop the tools that will lead to new treatments for people fighting this disease."

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Les cancers moins agressifs sont connus pour avoir un génome intact - l'ensemble complet de gènes dans une cellule - tandis que le génome des cancers plus agressifs tend à avoir beaucoup d'anomalies. Or, une nouvelle étude pluriannuelle sur les profils d'ADN dans les cellules tumorales suggère que ces signatures génétiques aberrantes ne sont pas aléatoires mais reflètent des forces sélectives dans l'évolution tumorale. Les résultats démontrent également que ces changements entraînent le métabolisme du glucose dans les cellules, ce qui améliore l'aptitude des tumeurs et peut conduire à une croissance accélérée du cancer.


Les mesures d'altération du nombre de copies (CNA) sont utilisées pour le profil des tumeurs à travers une grande variété de types de cancer en recherchant des modèles récurrents dans la façon dont les gènes sont amplifiés ou supprimés dans l'ADN. Les recherches modernes se sont principalement concentrées sur les gènes du cancer individuels en tant que cibles principales pour les mutations de l'ADN et les alternances de nombre de copies, en particulier les oncogènes (qui lorsqu'ils sont mutés ou amplifiés sont comme si la pédale de gaz était coincée et ces oncogènes peuvent transformer des cellules saines en cellules tumorales) Quand ils ne fonctionnent pas correctement comme une pédale de frein cassée ou manquante, cela permet aux cellules de se développer hors de contrôle). Cependant, les scientifiques continuent d'observer de nombreux modèles récurrents CNA dans les tumeurs qui ne peuvent pas être pleinement expliqués par ces gènes cancer canonique.

On sait depuis longtemps qu'une différence fondamentale entre des cellules saines et des cellules formant des tumeurs est un métabolisme cellulaire reprogrammé. Un métabolisme altéré bénéficie d'une cellule transformée de plusieurs façons, en particulier dans la capacité à convertir le glucose en énergie. Ce processus, connu sous le nom glycolyse, peut favoriser la croissance tumorale et est également utilisé pour détecter les tumeurs par imagerie PET. La recherche a en outre montré une forte corrélation entre les niveaux plus élevés d'activité glycolytique et les cancers les plus agressifs. Les résultats lient ces aspects aux génomes perturbés du cancer en démontrant que les modèles récurrents précédemment inexpliqués de l'AIIC reflètent le métabolisme du glucose comme une pression sélective pour les changements génomiques dans de nombreux types de cancer, en particulier les formes agressives de la maladie.

Dans l'étude quinquennale, Graeber et ses collègues ont utilisé une analyse croisée des données de l'AIIC provenant de tumeurs humaines, de lignées cellulaires cancéreuses et de modèles murins de cancer. L'équipe a analysé des échantillons de 15 différents types de cancer. Ils ont découvert que les modèles d'ADN de l'amplification et de la deletion de l'ADN prédisaient à la fois une augmentation de l'activité glycolytique et une croissance rapide des cellules tumorales. Pour comprendre comment les enzymes pourraient jouer un rôle dans ce processus, les scientifiques ont comparé les modèles CNA de tumeurs humaines et modèles de souris. Ils ont découvert 26 régions d'ADN avec des altérations génétiques cohérentes, contenant 11 enzymes dans la voie de la glycolyse ainsi que des gènes connus de conduite du cancer.

Les chercheurs ont ensuite utilisé un système d'immortalisation expérimentale et le génie génétique pour démontrer directement que les enzymes glycolytiques peuvent avoir un impact sur la signature de l'AIIC. En échantillonnant les cellules à différents moments, les chercheurs ont pu montrer comment ces modèles évoluent et forment ainsi le génome du cancer.

L'étude est l'une des premières à utiliser des signatures de l'AIIC à haute résolution pour identifier et définir de nouvelles classes de tumeurs afin de compléter davantage de sous-classes définies par des mutations ponctuelles dans les oncogènes. Avec ces résultats, les chercheurs peuvent construire des modèles de cancer améliorés et promouvoir le développement de la thérapeutique pour tous les types de la maladie.

«En nous concentrant sur un tel ensemble de données plus que sur des mutations ponctuelles connues, nous comprenons maintenant mieux comment des modèles subtils de modifications génétiques combinées peuvent affecter le métabolisme du glucose et sont en somme les moteurs clés des cancers les plus agressifs», a déclaré Graeber. "Les scientifiques ont maintenant un tout nouveau bac à sable où nous pouvons tester et développer les outils qui mèneront à de nouveaux traitements pour les personnes luttant contre cette maladie."

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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Mar 10 Nov 2015 - 16:48

A new study led by researchers at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James) identifies a key pathway used by cancer cells to make the lipids by integrating oncogenic signaling, fuel availability and lipid synthesis to support cell division and rapid tumor growth.

The researchers identified a critical molecule in that pathway that, if blocked, might cripple lipid production by cancer cells and slow tumor growth. This approach would be a new strategy for treating a lethal type of brain cancer called glioblastoma multiforme, as well as other malignancies. This discovery also has significant therapeutic implications on other metabolic disorders with deregulated lipid metabolism, such as atherosclerosis, obesity and diabetes.

The study discovered that activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR), which triggers enhanced uptake of glucose, leads to a chemical change in a molecule called SCAP. This enables SCAP to transport a second molecule called SREBP, and this leads to the activation of genes that regulate the production and uptake of lipids. SREBPs are key proteins for regulating lipid metabolism.

The researchers published their findings in the journal Cancer Cell Nov. 9, 2015.

"Our findings reveal the previously unrecognized, critical role of glucose in controlling lipid synthesis during tumor development," says principal investigator Deliang Guo, PhD, assistant professor of radiation oncology at the OSUCCC -- James.

"We unraveled the mechanisms behind how glucose drives tumor growth through the specific SREBP pathway. This is an important discovery for future anti-cancer drug development activities." "For this study, Guo and his colleagues used various human cancer cell lines and a glioblastoma animal model. Technical findings include:

EGFR activation increases glucose uptake and promotes a posttranslational change in SCAP called N-glycosylation;
That N-glycosylation triggers SCAP/SREBP moving from ER to the Golgi and the subsequent activation of SREBP [and activation of genes involved in lipid production].
Blocking the glycosylation of SCAP suppressed the growth of glioblastoma tumors in an animal model.

"Our data explains the underlying molecular mechanism of how cancer cells respond and survive the harsh nutritional variability of the tumor microenvironment," Guo says.

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Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Comprehensive Cancer Center de l'Université Ohio State - Cancer Hospital Arthur G. James et Richard J. Solove Institut de recherche (de OSUCCC - James) identifie une voie clé utilisée par les cellules cancéreuses pour faire les lipides en intégrant oncogénique la signalisation, la disponibilité du carburant et la synthèse des lipides à l'appui de la division cellulaire et la croissance rapide de la tumeur.

Les chercheurs ont identifié une molécule essentielle dans cette voie qui, si bloqué, pourrait paralyser la production de lipides par les cellules cancéreuses et la croissance tumorale lente. Cette approche serait une nouvelle stratégie pour traiter un type mortelle de cancer du appelée glioblastome multiforme, ainsi que d'autres tumeurs malignes. Cette découverte a aussi des implications thérapeutiques importantes sur d'autres troubles métaboliques avec le métabolisme des lipides déréglementé, comme l'athérosclérose, l'obésité et le diabète.

L'étude a découvert que l'activation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui déclenche absorption de glucose améliorée, conduit à un changement chimique dans une molécule appelée PAP. Ceci permet de transporter un SCAP seconde molécule appelée SREBP, ce qui conduit à l'activation de gènes qui régulent la production et l'absorption des lipides. SREBPs sont des protéines essentielles pour la régulation du métabolisme des lipides.

Les chercheurs ont publié leurs résultats dans la revue Cancer Cell 9 novembre 2015.

"Nos résultats révèlent le rôle crucial auparavant inconnu du glucose dans le contrôle de la synthèse des lipides au cours du développement de la tumeur», explique le chercheur principal Deliang Guo, PhD, professeur adjoint de radio-oncologie à l'OSUCCC - James.

"Nous avons démêlé les mécanismes derrière la façon dont le glucose stimule la croissance de la tumeur à travers la voie de SREBP spécifique. Ceci est une découverte importante pour les activités anti-cancer développement de médicaments à venir." . "Pour cette étude, Guo et ses collègues ont utilisé diverses lignées cellulaires de cancer humain et un modèle de glioblastome animale. Les constatations techniques comprennent:

-L'activation de l'EGFR augmente la captation du glucose et favorise un changement post-traductionnelle dans SCAP appelé N-glycosylation;
-Ce N-glycosylation déclenche le passage de SCAP / SREBP d'ER à l'appareil de Golgi et l'activation subséquente de SREBP [et l'activation de gènes impliqués dans la production de lipides].
-Le blocage de la glycosylation de PAP a supprimé la croissance des tumeurs de glioblastome dans un modèle animal.

«Nos données explique le mécanisme moléculaire sous-jacente de la façon dont les cellules cancéreuses réagissent et survivent à la variabilité nutritionnelle sévère du microenvironnement de la tumeur», dit Guo.






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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Lun 2 Nov 2015 - 18:42

When cancer cells compete with immune cells for glucose, the cancer wins. As a result, the immune T cells are not healthy and don't have the weapons to kill the cancer.

"If we have a way to manipulate the metabolic pathway, the T cells may be healthier," says senior author Weiping Zou, M.D., Ph.D., Charles B. de Nancrede Professor of Surgery, Immunology and Biology at the University of Michigan Medical School.

The finding, published in Nature Immunology, suggests a potential metabolic pathway against cancer.

"We know that if we provide glucose, the tumor uses it. One question we have is, can we make T cells resistant to glucose restriction? In our study, we define a mechanism that we can use as a model to test this," Zou says.

The researchers found that T cells that have stem cell-like properties are tied to longer survival and high tumor killing capacity in human cancer. They propose altering the cancer environmental metabolic pathway to allow the T cells to be largely functional. This would allow the T cells to kill the cancer cells.

Their findings also have potential as a tool to predict ovarian cancer survival, or a marker to predict effectiveness of immune therapy including checkpoint blockade or immune vaccination. Additional clinical testing is needed.

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Lorsque les cellules cancéreuses sont en concurrence avec les cellules immunitaires pour le glucose, le cancer gagne. En conséquence, les cellules T immunitaires ne sont pas en bonne santé et ne peuvent pas avoir les armes pour tuer le cancer.

"Si nous avions un moyen de manipuler la voie métabolique, les cellules T pourraient être en meilleure santé», explique l'auteur principal Weiping Zou, MD, Ph.D., professeur de Charles B. Nancrede de chirurgie, d'immunologie et de biologie à l'Université du Michigan École de médecine.

La découverte, publiée dans Nature Immunology, suggère une voie métabolique potentiel contre le cancer.

"Nous savons que si nous fournissons le glucose, la tumeur l'utilise. Une question que nous avons est, pouvons-nous rendre les cellules T résistante à la restriction de glucose ? Dans notre étude, nous définissons un mécanisme que nous pouvons utiliser comme un modèle pour tester cette possibilité " dit Zou.

Les chercheurs ont découvert que les cellules T qui ont propriétés de quasi-cellules souches sont liées à une survie plus longue et à une plus forte capacité de mise à mort de la tumeur dans le cancer humain. Ils proposent de modifier la voie métabolique de l'environnement du cancer pour permettre aux lymphocytes T d'être en grande partie fonctionnelle. Cela permettrait aux cellules T de tuer les cellules cancéreuses.

Leurs conclusions ont également un potentiel comme outil pour prédire la survie de cancer de l'ovaire, ou un marqueur pour prédire l'efficacité de la thérapie immunitaire, y compris celle du contrôle du point de blocage ou de la vaccination immunitaire. Des essais cliniques supplémentaires sont nécessaires.

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MessageSujet: Re: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Lun 20 Juil 2015 - 16:55

UCLA scientists have for the first time identified a new sodium-dependent mechanism to deliver glucose -- the body's main fuel that drives tumor growth -- to pancreatic and prostate cancer cells, offering new hope in the fight against two of the deadliest forms of the disease.

The study findings further provide the first promising evidence that current sodium-based drug inhibitors and PET imaging techniques could be used to better diagnose and treat these and other forms of the disease, said Dr. Ernest Wright, professor of physiology and lead author of the study.

Cancer cells require high amounts of glucose to grow and survive, and long-standing research has established passive glucose transporters (or GLUTS) as the primary delivery method that our body uses to deliver glucose to tumors. GLUTs serve as the basis for current clinical methods to detect and stage cancer tumors using PET (positron-emission tomography) imaging techniques, but this type of PET imaging does not reliably detect pancreatic and prostate cancers, and its use for diagnosis and staging of these specific diseases is not recommended.

In the two-year study, Wright and co-author Dr. Jorge Barrio, both UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center members, instead focused on two types of sodium-dependent glucose transporters known as SGLT1 and SGLT2. Though widely studied in other diseases, SGLTs have rarely been investigated in relation to these types of cancers. The team specifically sought to investigate their importance in the growth of pancreatic and prostate adenocarcinomas because these SGLTs are found in areas of the body vital to these cancers.

Wright, Barrio and colleagues first mapped the distribution of SGLT1 and SGLT2 in human cancer tumors, then measured glucose uptake in separate tumors using a glucose analog that is transported by GLUTs. They found that SGLT2 does express itself in pancreatic and prostate andenocarcinomas and that it was functional in delivering the glucose that is vital to cancer growth and survival, said Wright.

"This is exciting because it provides strong evidence that SGLT2 inhibitors, such as those currently approved by the FDA to treat diseases like diabetes, could potentially block glucose uptake and reduce tumor growth and survival in pancreatic and prostate cancers," said Wright.

The team further measured SGLT activity in mouse models using a specific radioactive imaging probe for SGLTs, based on PET imaging techniques initially pioneered at UCLA. The results confirmed that SGLT2 as actively involved in glucose uptake into these tumors.

"GLUT imaging probes that have in the past been shown to be of limited effectiveness on these types of tumors," said Barrio, a distinguished professor of molecular and medical pharmacology. "The specific radioactive imaging probe we implemented for SGLTs on these tumors holds tremendous promise to diagnose and stage pancreatic and prostate cancers."

New therapies are urgently needed to fight these diseases. Pancreatic cancer is the fourth-leading cause of cancer-related death in the United States behind only lung, colon and breast cancers, and overall five-year survival rates hover at a devastatingly low 7 percent. Prostate cancer, though generally more treatable and with improved survival rates is still the second-leading cause of cancer-related deaths in men.

Wright and Barrio will next begin a clinical trial to further investigate the importance of SGLTs in glucose delivery. They hope that these findings will lead to the potential use of current Food and Drug Administration-approved SGLT2 inhibitors to reduce the viability of pancreatic and prostate cancer cells in patients.

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Les scientifiques de l'UCLA ont pour la première fois identifié un mécanisme dépendant du sodium pour livrer le glucose - le carburant principal de l'organisme qui entraîne la croissance de la tumeur des cellules du cancer du pancréas et du cancer de la prostate, offrant un nouvel espoir dans la lutte contre deux des formes les plus mortelles de la maladie.

Les résultats de l'étude fournissent en outre la première preuve prometteuse que les inhibiteurs de médicaments actuels à base de sodium et de techniques d'imagerie PET pourraient être utilisés pour mieux diagnostiquer et traiter ces formes et d'autres formes de la maladie, a déclaré le Dr Ernest Wright, professeur de physiologie et auteur principal de l' étude.

Les cellules cancéreuses ont besoin de grandes quantités de glucose pour croître et survivre, et une vieille recherche a établi que les transporteurs passifs de glucose (ou Gluts) comme la méthode de distribution primaire que notre corps utilise pour fournir le glucose aux tumeurs. Les GLUTs servent de base pour les méthodes cliniques actuels pour détecter des tumeurs cancéreuses à l'aide de la technoque d'imagerie PET (tomographie par émission de positons), mais ce type d'imagerie PET ne détecte pas de façon fiable les cancers du pancréas et de la prostate, et son utilisation pour le diagnostic et la stadification de ceux-ci maladies spécifiques ne sont pas recommandés.

Dans l'étude de deux ans, Wright et son co-auteur le Dr Jorge Barrio, tous deux membres de l'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, ont mis plutôt l'accent sur deux types de transporteurs de glucose dépendant du sodium connus comme SGLT1 et SGLT2. Bien que largement étudié dans d'autres maladies, les SGLTs ont rarement été étudiés par rapport à ces types de cancers. L'équipe spécifiquement cherché à enquêter sur leur importance dans la croissance des adénocarcinomes pancréatiques et de la prostate parce que ces SGLTs se trouvent dans les zones du corps vital à ces cancers.

Wright, Barrio et ses collègues ont cartographié les premiers la distribution de SGLT1 et SGLT2 dans les tumeurs cancéreuses humaines, puis ils ont mesuré l'absortion de glucose dans les tumeurs séparées en utilisant un analogue du glucose qui est transporté par GLUT. Ils ont constaté que SGLT2 ne s'exprime que dans les tumeurs pancréatiques et de la prostate et qu'il était fonctionnel dans la prestation du glucose qui est essentiel à la croissance du cancer et sa survie, a dit Wright.

"Ceci est intéressant, car cela fournit des preuves solides que les inhibiteurs de SGLT2, tels que ceux qui sont actuellement approuvés par la FDA pour traiter des maladies comme le diabète, pourraient bloquer l'absorption du glucose et de réduire la croissance de la tumeur et sa survie dans les cancers du pancréas et de la prostate", a déclaré Wright.

L'équipe a mesuré aussi l'activité de SGLT dans des modèles de souris en utilisant une sonde d'imagerie radioactive spécifique SGLTs, basé sur des techniques d'imagerie PET initialement pionnier à l'UCLA. Les résultats ont confirmé que SGLT2 participe aussi activement dans l'absorption du glucose dans ces tumeurs.

"Les Sondes d'imagerie de GLUT qui ont dans le passé été montré pour être d'une efficacité limitée sur ces types de tumeurs», a déclaré Barrio, un éminent professeur de pharmacologie moléculaire et médicale. "Mais La sonde d'imagerie radioactive spécifique que nous avons implémenté pour SGLTs sur ces tumeurs est grandement prometteuse pour diagnostiquer les cancers de la prostate et du pancréas et révéler leur stage."

Les nouvelles thérapies sont nécessaires d'urgence pour lutter contre ces maladies. Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès liés au cancer aux Etats-Unis derrière seulement les cancers du poumon, du côlon et du sein, et le taux global de survie à cinq ans est stationnaire au percentage terriblement bas de 7 pour cent. Le cancer de la prostate, bien que généralement plus traitable et avec l'amélioration des taux de survie est toujours la deuxième cause de décès liés au cancer chez les hommes.

Wright et Barrio commenceront un essai clinique visant à étudier davantage l'importance de SGLTs dans la livraison de glucose. Ils espèrent que ces résultats conduiront à l'utilisation potentiel des inhibiteurs de la SGLT2 pour réduire la viabilité des cellules de cancer du et de la chez les patients.


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MessageSujet: L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.   Mar 6 Mai 2008 - 11:20

(May 5, 2008)

Un récepteur de facteur de croissance trouvé abondamment sur la surface des cellules cancéreuses et connu pour alimenter la croissance du cancer, protège aussi les cellules tumorales du besoin de nutriments par un nouveau mécanisme.

— A growth factor receptor found abundantly on the surface of cancer cells and long known to fuel cancer growth also protects tumor cells from starvation by a newly identified mechanism, researchers at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center report in the May 5 issue of Cancer Cell.

Le facteur épidermique de croissance (EGFR) stabilises une protéine de la membrane de la cellule qui la relie avec un apport de glucose, protégeant les cellules de s'entredévorer.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) stabilizes another cell membrane protein that channels a constant supply of glucose to cancer cells, saving them from devouring themselves, a team led by Isaiah J. Fidler, D.V.M., Ph.D., professor and chair of M. D. Anderson's Department of Cancer Biology, and Mien-Chie Hung, Ph.D., professor and chair of the department of Molecular and Cellular Oncology.

Ces découvertes pourraient expliquer pourquoi quelques médicaments qui ciblaient ce qu'on pensait être le seul rôle de EGFR dans la prolifération des cancers ont eu un succès limité. Les médicaments qui bloquent l'activité de EGFR, son activité par la tyrosine kinase, ont donné des taux de réponses de 10 ou 20% selon la sorte de cancer.

Their findings could explain why some drugs that target what was previously thought to be EGFR's only role in cancer proliferation have had limited success in patients. Drugs that block EGFR's activation by growth factors - its tyrosine kinase activity -- have gotten response rates in 10 percent to 20 percent of patients across a variety of cancers.

"Nous avons montré que le récepteur est indépendant de l'activité de la kinase" dit Fidler "Jusqu'à maintenant tout le monde, incluant nous-même, focussait sur la kinase."

"We show that the receptor is active independent of its kinase activity," Fidler said. "Up until now everyone - including us - focused on kinase, kinase, kinase."

L'équipe a montré que le EGFR se lie à un autre protéine appelé co-transporteur de sodium et glucose (SGLT1) la protégeant de la destruction par les protéasomes. Hung note que "Cet arrangement stabilise SGLT1 pour qu'il puisse continuer à transporter le glucose de la membrane des cellules vers l'intérieur.

The team shows that EGFR binds to another cell membrane protein called the sodium/glucose co-transporter (SGLT1), protecting SGLT1 from destruction by the cell's proteasome complex, Hung noted. "This complex stabilizes SGLT1 so it continues to transport glucose from the cell membrane into the cell," Hung said.

A "terrific target"

Les cellules cancéreuses ont un haut taux métabolique et requiert plus de glucose pour leurs activités que les cellules normales.

Cancer cells have a high metabolic rate and require more glucose to fuel their activities than do normal cells, Fidler said.

En inhibant l'activité de la kinase du récepteur nous n'interférons pas avec le EGFR qui stabilise le SGLT1 et maintient son niveau de glucose. Pour détruire les cellules canécreuses en les privant de glucose, nous avons besoin d'interférer avec le récepteur lui-même plutôt qu'avec son activité. Mais c'est une cible épeurante.

"Inhibiting the kinase activity of the receptor does not interfere with EGFR stabilizing SGLT1, allowing cancer cells to maintain intracellular glucose levels," Fidler said. "To destroy tumor cells by depriving them of glucose one needs to interfere with the receptor per se rather than activation of the receptor. Whether we can target EGFR and therefore interfere with SGLT and therefore interfere with intracellular glucose remains to be seen, but it's a terrific target to shoot for."

L'équipe conclut qu'il pourrait être nécesasire d'abaisser le rôle de EGFR dans le transport de glucose et son rôle d'activation par le kinase pour attaquer les cancers de l'epithelium (80% des cancers)

The team concludes that it may be necessary to knock down both EGFR's glucose-related role and its growth-inducing kinase activity in order to attack cancers of the epithelium - tissue that lines the surfaces and cavities of the body's organs. Epithelial cancers, or carcinomas, make up 80 percent of all cancers.

EGFR resides on the surface of cell membranes, where epidermal growth factor (EGF) and transforming growth factor-alpha (TGF-a) can bind to the receptor, launching a molecular phosphorylation cascade, which stimulates the cell to divide. This normal tyrosine kinase activity is put on overdrive in cancer cells because EGFR is heavily overexpressed on the cell's surface.

Block EGFR and cancer cells die of self-cannibalization

Dans une recherche en cours, l'équipe a bloqué l'expression de EGFR mais non de son activité Kinase. Ils ont trouvé que bloquer l'expression avec des petits ARN interférants tuaient les cellules cancéreuses de la Les cellules meurent non de l'apoptose mais de l'autophagie (cannibalisme)

In the current research, the team looked at expression of EGFR but not its kinase activity. They found that blocking expression of the receptor with small interfering RNA killed prostate cancer cells. The cells did not die from apoptosis - programmed cell death that forces a defective cell to commit suicide by destroying its DNA complex and its energy-producing mitochondria.

Rather, these cells died of autophagy - a self-cannibalization response in which a cell under stress or lacking nutrients devours part of its cytoplasm and other organelles to survive. When this response goes on long enough, the cell essentially eats itself until it dies. In cancer research, autophagy is thought to be a second type of programmed cell death.

This self-eating response was also seen in breast cancer and colon cancer cells.

L'équipe a mesuré ensuite les niveaux de glucose dans deux sortes de cellules cancéreuses de la prostate - une sorte traitée par un inhibiteur de tyrosine kinase et une autre dont l'EGFR a été bloqué par des petits ARN interférants. Le niveau de glucose était inchangé dans les cellules ou avaient été employé l,inhibiteur de tyrosine kinase et avait baissé de 50% dans les cellules ou le EGFR avait été bloqué par les siARN. Les résultats sont demeuré constant pour les cellulles du cancer du et du

Next, the team measured glucose levels in two sets of prostate cancer cells - one treated by a tyrosine kinase inhibitor and the other with EGFR knocked down by siRNA. Glucose levels were unaffected by the tyrosine kinase inhibitor but fell by 50 percent in the cells with EGFR blocked. The results held in breast and colon cancer cells.

En augmentant le niveau de glucose cela arrête les cellules cancéreuses de se cannibaliser. Ces résultats pointent vers les protéines de transport de glucose. quand le EGFR baisse dans une cellule le niveau de SGLT1 fait de même et l'autophagie commence.

Increasing the level of glucose in the medium that held the cells halted autophagic cell death. These results pointed the team toward glucose transporting proteins. They found that when EGFR was knocked down in a cell, levels of SGLT1 also fell as did glucose levels, resulting in autophagic cell death.
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L'apport de glucose pour la cellule cancéreuse.
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