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 Petits ARN nucléolaires (snoRNAs)

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Denis
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MessageSujet: Re: Petits ARN nucléolaires (snoRNAs)   Lun 4 Juil 2016 - 21:21

A team of researchers led by professor Jean-Christophe Marine (VIB-KU Leuven) has identified NEAT1, a non-coding RNA, as a potential therapeutic target in the fight against cancer. In collaboration with the Cédric Blanpain lab (ULB), VIB researchers have shown that NEAT1 plays an important role in the survival of highly dividing cells -- and in particular of cancer cells. These findings can help develop new drugs that target NEAT1, in order to kill cancer cells more effectively.

As a non-coding RNA, NEAT1 is not translated into a protein. It does however contribute to the formation of so-called 'paraspeckles', subnuclear particles that can be found in the cell nuclei of cancer cells. The function of these particles has remained obscure. Although highly conserved through evolution, NEAT1 appears to be dispensable for normal embryonic development and adult life as mice lacking NEAT1 are viable and healthy.

Guarding the genome

PhD student Carmen Adriaens (VIB-KU Leuven): "In our study, we have found that the expression of NEAT1 in the cell nucleus is regulated by p53. This protein plays an important role in protecting people against cancer and is known as 'the guardian of the genome'. When a cell is stressed or damaged, p53 will upregulate the expression of NEAT1, which leads to the formation of paraspeckles. This has two possible outcomes: the cell can either go into transient cell cycle arrest, giving it time to deal with the stress and repair the damage before continuing cell division. If the stress or damage is too high, however, p53 will instruct the cell to commit suicide and die."

The hijacking of NEAT1

A key observation made by the VIB researchers is that NEAT1/paraspeckles are required for the survival of highly dividing cancer initiating cells and that mice lacking NEAT1 are protected from developing skin cancer. This means that cancer cells can 'hijack' the survival principle of NEAT1 for their own good.

Prof. Jean-Christophe Marine (VIB-KU Leuven): "We expected NEAT1 to be a tumor suppressor, since it is regulated by p53. Instead, it turned out that NEAT1 helps cancer cells in growing opportunistically. They use the survival mechanisms put in place by NEAT1 to survive standard chemotherapeutics. Our research shows that cancer cells die more effectively after removing NEAT1/paraspeckles from the cell nucleus. In other words: the loss of NEAT1 leads to increased chemosensitivity and cell death. Therefore, our findings can help develop new drugs targeting NEAT1 in order to kill cancer cells more effectively."

Next steps

Since normal cells do not rely on NEAT1/paraspeckles, these nuclear bodies may be promising therapeutic targets. The researchers will now try to get a better understanding of how exactly NEAT1 confers its survival functions to cells. The ultimate goal of the Jean-Christophe Marine Lab is to find out how this knowledge can be harnessed to help cure cancer.

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Une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Jean-Christophe Marine a identifié NEAT1, un ARN non codant, comme une cible thérapeutique potentielle dans la lutte contre le cancer. En collaboration avec le laboratoire Cédric Blanpain, les chercheurs ont montré que NEAT1 joue un rôle important dans la survie des cellules à haute division - et en particulier des cellules cancéreuses. Ces résultats peuvent aider à développer de nouveaux médicaments qui ciblent NEAT1, afin de tuer plus efficacement les cellules cancéreuses.

Comme un ARN non codant, NEAT1 n'a pas été traduit en une protéine. Il ne contribue pas cependant à la formation de ce qu'on appelle les «particules», les paraspeckles subnucleaires qui peuvent être trouvés dans les noyaux cellulaires de cellules cancéreuses. La fonction de ces particules est restée obscure. Bien que hautement conservée à travers l'évolution, NEAT1 semble être dispensable pour le développement embryonnaire normal et la vie adulte et que les souris dépourvues de NEAT1 sont viables et en bonne santé.

Guarding le génome

La doctorante Carmen Adriaens a dit :. «Dans notre étude, nous avons constaté que l'expression de NEAT1 dans le noyau cellulaire est régulée par p53 Cette protéine joue un rôle important dans la protection des personnes contre le cancer et est connu comme« le .. gardien du génome "Quand une cellule est stressée ou endommagée, p53 regulate à la hausse l'expression de NEAT1, ce qui conduit à la formation des paraspeckles. Cela a deux résultats possibles: la cellule peut soit aller en arrêt du cycle cellulaire transitoire, ce qui lui donne le temps pour faire face au stress et à réparer les dommages avant de poursuivre la division cellulaire soit, si le stress ou le dommage est trop élevé, p53 instruira la cellule à se suicider et mourir ".

Le détournement de NEAT1

Une observation clé faite par les chercheurs du VIB est que NEAT1 / paraspeckles est nécessaires pour la survie des cellules cancéreuses initiales à division rapide et que les souris dépourvues de NEAT1 sont protégées contre le développement du cancer de la . Cela signifie que les cellules cancéreuses peuvent «détourner» le principe de survie des NEAT1 pour leur propre bien.

Le prof. Jean-Christophe Marine : "Nous nous attendions que NEAT1 soit un suppresseur de tumeur, car elle est régulée par p53 Au lieu de cela, il est apparu que NEAT1 aide les cellules cancéreuses dans la croissance opportuniste Ils utilisent les mécanismes de survie mis.. en place par NEAT1 pour survivre aux chimiothérapeutiques standards Notre recherche montre que les cellules cancéreuses meurent plus efficacement après qu'on ait  retiré NEAT1 / paraspeckles du noyau de la cellule, en d'autres termes:... la perte de NEAT1 entraîne une augmentation de la chimiosensibilité et la mort cellulaire par conséquent, nos résultats peuvent aider développer de nouveaux médicaments ciblant NEAT1 afin de tuer plus efficacement les cellules cancéreuses ".

Prochaines étapes

Puisque les cellules normales ne reposent pas sur NEAT1 / paraspeckles, ces corps nucléaires peuvent être des cibles thérapeutiques prometteuses. Les chercheurs vont maintenant essayer d'obtenir une meilleure compréhension de la façon dont exactement NEAT1 confère ses fonctions de survie aux cellules. Le but ultime de Jean-Christophe Marine est de savoir comment ces connaissances peuvent être exploitées pour aider à guérir le cancer.


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MessageSujet: Re: Petits ARN nucléolaires (snoRNAs)   Mar 7 Juin 2016 - 11:09

Scientists have discovered unexpected functions of small nucleolar RNAs (snoRNAs) that explain the cause of some diseases. The loss of small nucleolar RNAs is associated with a number of diseases, including Prader-Willi syndrome and several forms of cancers; and genetic duplications of some snoRNAs could play a role in autism. However, it is not clear how the change in snoRNA expression could lead to these diseases. Using RNA sequencing and molecular biology techniques, the researchers found that snoRNAs not only modify ribosomes, but can also regulate alternative splicing. Through this second function, they regulate protein function and inhibit the generation of wrong protein variants. This explains the role of snoRNAs in human diseases, as upon their loss the formation of wrong protein variants can no longer be prevented.

An international team of researchers has discovered unexpected functions of small nucleolar RNAs (snoRNAs) that explains the cause of some diseases. The research, led by Prof. Stefan Stamm from the University of Kentucky and Prof. Ruth Sperling from the Hebrew University of Jerusalem, appears in The Proceedings of the National Academy of Sciences.

The loss of small nucleolar RNAs is associated with a number of diseases, including Prader-Willi syndrome, characterized by an unstoppable appetite, and several forms of cancers: smoldering multiple myeloma, breast and prostate cancer. Also, genetic duplications of some snoRNAs could play a role in autism. However, it is not clear how the change in snoRNA expression could lead to these diseases.

Hereditary information is stored in DNA, which is accessed through an intermediate form, called RNA. To make proteins that function in cells, a "photocopy" of the genetic information stored in the DNA is made, termed precursor messenger RNA (pre-mRNA). From these precursor molecules the important information containing the blueprint for proteins has to be extracted through a process termed splicing, where parts, called introns, are cut out and the remaining parts, called exons, are pasted together to generate messenger RNA (mRNA). This can be compared to the splicing of movie film, where excess images are cut out and the remaining parts are joined together to create a seamless movie.

Importantly, most mammalian pre-mRNAs are multi-intronic, that can be spliced out in different combinations. Therefore, an important major mechanism that is at work for building complex organisms and organs is alternative splicing, in which by different combinations of alternative splicing a single gene can code for multiple proteins. The misregulation of the alternative splicing process contributes to numerous diseases, including cancer.

The RNA that makes mRNA, the coding RNA, contain the information to make proteins, which form the body, but most RNAs are non-coding, and contain regulatory information controlling the expression of genes. Among the non-coding RNA, the about 250 small nucleolar RNAs or snoRNAs -- one of the longest-studied RNAs -- are a class of small RNA molecules that primarily guide chemical modifications of other RNAs. These are shown to control the modification of ribosomes, cellular entities that read mRNAs to make proteins.

Using RNA sequencing and molecular biology techniques, the researchers found that often snoRNAs not only modify ribosomes, but actually perform a dual function: they can also regulate alternative splicing, resulting in regulating the alternative inclusion of small pieces in proteins, which regulates protein function, thus inhibiting the generation of wrong protein variants.

These new functions can explain the role of snoRNAs in human diseases, as upon their loss the formation of wrong protein variants can no longer be prevented.

In mechanistic studies, the researchers also showed that short synthetic RNAs could be used as a substitute for the missing snoRNAs. This could point to a possible therapy for genetic hyperphagia (a condition that causes extreme hunger or appetite) and some forms of cancer.

"This research helps us to understand the unexpected dual role of snoRNAs in gene regulation. It further points to the important role played by small non-coding RNAs in alternative splicing, which is a major contributor to the diversity of the human proteome, and defects in which result in numerous diseases including cancer. With further research in this area we may be able to design new therapies against human diseases," said Prof. Ruth Sperling from the Department of Genetics at the Hebrew University's Alexander Silberman Institute of Life Sciences.

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Les scientifiques ont découvert des fonctions inattendues de petits ARN nucléolaires (snoRNAs) qui expliquent la cause de certaines maladies. La perte de petits ARN nucléolaires est associé à un certain nombre de maladies, y compris le syndrome de Prader-Willi et plusieurs formes de cancers; et des duplications génétiques de certains snoRNAs pourraient jouer un rôle dans l'autisme. Cependant, on ne sait pas comment le changement dans l'expression snoRNA pourrait conduire à ces maladies. En utilisant le séquençage de l'ARN et des techniques de biologie moléculaire, les chercheurs ont constaté que les snoRNAs non seulement modifient les ribosomes, mais peuvent également réglementer l'épissage alternatif. Grâce à cette deuxième fonction, ils régulent la fonction des protéines et inhibent la génération de variantes de mauvaises protéines. Ceci explique le rôle du snoRNAs dans des maladies humaines, et comment sur la perte de la formation, des variantes de mauvaises protéines qui ne peut plus être empêchée.

Une équipe internationale de chercheurs a découvert des fonctions inattendues de petits ARN nucléolaires (snoRNAs) qui explique la cause de certaines maladies. La recherche, dirigée par le professeur Stefan Stamm de l'Université du Kentucky et le professeur Ruth Sperling de l'Université hébraïque de Jérusalem, apparaît dans les Actes de l'Académie nationale des sciences.

La perte de petits ARN nucléaires est associé à un certain nombre de maladies, y compris le syndrome de Prader-Willi, caractérisé par un appétit irrésistible, et plusieurs formes de cancers: le myélome multiple, le cancer du et de la . En outre, les duplications génétiques de certains snoRNAs pourraient jouer un rôle dans l'autisme. Cependant, on ne sait pas comment le changement dans l'expression snoRNA pourrait conduire à ces maladies.

Les informations héréditaires sont stockés dans l'ADN, qui est accessible par une forme intermédiaire, appelée ARN. Pour fabriquer des protéines qui fonctionnent dans des cellules, une «photocopie» de l'information génétique stockée dans l'ADN est effectuée, l'ARN messager précurseur appelé (pré-ARNm). A partir de ces précurseurs des molécules les informations importantes contenant le plan des protéines doit être extraite par un processus appelé épissage, où des parties, appelées introns, sont découpés et les parties restantes, appelées exons, sont collées ensemble pour générer un ARN messager (ARNm). Cela peut être comparé à l'épissage d'un film de cinéma, où les images sont découpées en excès et les parties restantes sont réunies pour créer un film transparent.

Fait important, la plupart des pré-ARNm de mammifères sont des multiples intronique, qui peuvent être épissé dans différentes combinaisons. Par conséquent, un important mécanisme qui est à l'œuvre pour la construction d'organismes et organes complexes est l'épissage alternatif, dans lequel, par différentes combinaisons l'épissage alternatif d'un seul gène peut coder pour plusieurs protéines. Le dérèglement du processus d'épissage alternatif contribue à de nombreuses maladies, y compris le cancer.

L'ARN qui fait l'ARNm, l'ARN codant, contient les informations pour fabriquer des protéines qui forment le corps, mais la plupart des ARNs sont non-codant, et contiennent des informations réglementaires contrôlant l'expression des gènes. Parmi les ARN non codant, les quelque 250 petits ARN nucléolaires ou snoRNAs - l'un des ARNs plus longtemps étudiés - sont une classe de petites molécules d'ARN qui guident principalement des modifications chimiques d'autres ARN. Ceux-ci sont présentés pour contrôler la modification des ribosomes, des entités cellulaires qui lisent les ARNm pour fabriquer des protéines.

En utilisant le séquençage de l'ARN et des techniques de biologie moléculaire, les chercheurs ont constaté que, souvent, snoRNAs non seulement modifient les ribosomes, mais en fait effectuent une double fonction: ils peuvent aussi réguler l'épissage alternatif, ce qui entraîne dans la régulation de l'inclusion de remplacement de petites pièces en protéines, qui régule la fonction des protéines, inhibant ainsi la production de variants de mauvaises protéines.

Ces nouvelles fonctions peuvent expliquer le rôle des snoRNAs dans les maladies humaines, comme sur leur perte la formation de variantes de protéines mal ne peut plus être évitée.

Dans les études mécanistiques, les chercheurs ont également montré que les ARN synthétiques courtes pourraient être utilisées comme un substitut pour les snoRNAs manquants. Cela pourrait pointer vers une thérapie possible pour hyperphagie génétique (une condition qui provoque la faim extrême ou de l'appétit) et certaines formes de cancer.

«Cette recherche nous aide à comprendre l'inattendu double rôle de snoRNAs dans la régulation des gènes. En outre, elle souligne le rôle important joué par les petits ARN non codantes dans l'épissage alternatif, qui est un contributeur majeur à la diversité du protéome humain, et les défauts dans lesquels ils entraînent de nombreuses maladies dont le cancer. Avec d'autres recherches dans ce domaine, nous pouvons être en mesure de concevoir de nouvelles thérapies contre les maladies humaines ", a déclaré le professeur Ruth Sperling du Département de génétique à l'Institut Alexander Silberman des Sciences de la vie de l'Université hébraïque.

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MessageSujet: Petits ARN nucléolaires (snoRNAs)   Jeu 8 Mai 2008 - 16:50

May 8, 2008)

Les chercheurs ont identifié un nouveau gène qui cause le cancer. Cette recherche apparait dans Oncogene .

— Researchers at the OU Cancer Institute have identified a new gene that causes cancer. The ground-breaking research appears April 28 in Nature’s cancer journal Oncogene.

Le gène et sa protéine appelé tous les deux RBM3 sont essentiels pour la division des cellules normales. Dans le cancer, le manque d'oxygène dans les tumeurs fait que le niveua de la protéine RBM3 s'accroit substanciellement. Cela fait que les celulles se divisent de façon incontrôle ce qui mène à la tumeur.

The gene and its protein, both called RBM3, are vital for cell division in normal cells. In cancers, low oxygen levels in the tumors cause the amount of this protein to go up dramatically. This causes cancer cells to divide uncontrollably, leading to increased tumor formation.

Les chercheurs ont utilisé de nouvelles et puissantes technologies pour rendre la protéine inopérante et en réduire le niveau dans les cellules cancéreuses. Cette approche a arrêté la progression du cancer et a amené la mort des cellules cancéreuses. La nouvelle technique a été testé avec succès sur différents types de cancers et


Researchers used new powerful technology to genetically “silence” the protein and reduce the level of RBM3 in cancerous cells. The approach stopped cancer from growing and led to cell death. The new technique has been tested successfully on several types of cancers – breast, pancreas, colon, lung, ovarian and prostate.

Nous sommes excités à propos de cette découverte parce que la plupart des cancers sont soupçonnés de venir de mutation dans les gènes et notre étude, pour la première fois, a démontré que trop de ce type protéine fait que les cellules normales deviennent des cellules cancéreuses

“We are excited about this discovery because most cancers are thought to come from mutations in genes, and our studies, for the first time, have shown that too much of this type of protein actually causes normal cells to turn into cancer cells,” said Shrikant Anant, Ph.D., a cancer biologist at the OU Cancer Institute and principal investigator on the project.

Anant a dit qu'ils ont trouvé la protéine RBM3 à différents stages de différents cancers et que le niveau des protéine augmentait avec la croissance du cancer. La protéine aide le cancer à croitre plus vite en plus d'éviter la mort aux cellules cancéreuses. Avec tout cela, elle aide la formation des nouveaux vaisseaux pour alimenter la tumeur. Ce processus appelé angiogenèse est essentiel à la croissance de la tumeur et cibler RBM3 peut être un moyen très puissant contre plusieurs cancers.

Anant said they found RBM3 protein in every stage of many cancers, and the amount of protein increased as the cancer grew. The protein helped the cancer grow faster, avoid cell death and was part of the process that formed new blood vessels to feed the tumor.


“This process, called angiogenesis, is essential for tumor growth and suggests that targeting RBM3 may be an extremely powerful tool against many and perhaps all solid tumors,” Anant said.


Dernière édition par Denis le Lun 4 Juil 2016 - 21:22, édité 2 fois
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