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 L'enzyme aldolase, la glycolyse.

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Denis
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MessageSujet: Re: L'enzyme aldolase, la glycolyse.   Dim 31 Jan 2016 - 11:56

PI3K (phosphoinositide 3-kinase) is a cell-signaling molecule that has now been implicated in a large number of women's cancers including breast, ovarian and endometrial cancers.

New research led by a scientific team at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) provides important insights into the biology underlying PI3K's role in glycolysis, the metabolic process that enables cancer cells to thrive by generating biomass and energy. Reported in Cell, the new findings confirm the importance of sugar to cancer survival and provide essential new information for the development of PI3K inhibitor drugs as targeted cancer therapies.

"This study demonstrates that PI3K is a master regulator integrating a cancer cell's architecture and its metabolism," says corresponding author Gerburg Wulf, MD, an oncologist in the Cancer Center at BIDMC and Associate Professor of Medicine at Harvard Medical School. How are sugar breakdown and cellular architecture coordinated? The answer says Wulf, turns out to be a surprisingly simple biophysical mechanism.

"In a normal cell, signaling from outside activates the cytoskeleton, the highly organized and flexible framework of the cell," explains Wulf. "The cytoskeleton is not static, it's a dynamic assembly of fiber bundles that undergo constant turnover, breaking down the energy molecule ATP in order to maintain the cell's shape." These fibers are composed of the protein actin and Wulf's team discovered that when PI3K is activated and ATP breakdown is accelerated -- as occurs in cancer cells -- the actin fibers fall apart and release an enzyme called aldolase.

"It turns out that enzymes sit on these actin fibers, like birds might sit on a telephone wire," she adds. "If the wire is cut, the birds fly away. Similarly, when actin fibers are broken down, the aldolase enzymes fall off. We discovered that it's the process of 'falling off' that activates aldolase -- and accelerates glycolysis."

How PI3K Inhibition Curbs Sugar Metabolism

PI3K was first discovered 20 years ago by the study's co-senior author Lewis Cantley, PhD, Director of the Meyer Cancer Center at Weill Cornell Medical College. When it functions normally, the PI3K pathway regulates key cell functions including growth, motility, proliferation and differentiation. But an overactive PI3K signaling pathway can contribute to the development of breast, ovarian and endometrial cancers. Based on these observations, the development of PI3K inhibitors has been a major focus of personalized cancer therapies.

"Inhibiting PI3K leads to a profound inhibition of glucose breakdown," explains Wulf. "This is particularly important for cancer cells because they rely heavily on the metabolism of sugar for their self-renewal, generating not only energy but also biomass, the building blocks with which DNA and proteins are made."

A cascade of enzymes catalyzes glycolysis, but a focused approach using mass spectrometry, conducted by coauthor John Asara, PhD, pinpointed the enzyme aldolase as the critical target of PI3K-mediated regulation.

"Aldolase is distinct from other enzymes involved in glycolysis in that it catalyzes the breakdown of the 6-carbon backbone of sugar into two 3-carbon molecules," says Wulf. "These 3-carbon building blocks can then be the starting points to generate new biomass that ultimately enables cell division and the expansion of the tumor mass."

This new discovery creates a previously unidentified link between a cancer cell's form and shape and its metabolic capabilities, say the authors, explaining that this method doesn't involve any nuclear transcription or translation, rather it is redistribution of the aldolase from the cytoskeleton into the cytoplasm that paces glycolysis.

"This is a very important discovery in that it indicates that the highly motile actin -- long known as a hallmark of cancer cells and the property that makes them look transformed to the human eye -- is, in fact, playing a major role in regulating cancer metabolism," says Lewis Cantley, the study's co-senior author.

"As a physician-scientist, I develop research questions based on the clinical needs of my patients," says Wulf. "The need for new therapies to treat women's cancers, in particular metastatic breast cancer as well as ovarian and uterine cancers, is great. As we continue our investigations of PI3K it's becoming clear that blocking this pathway alone is not enough to stop cancer growth and that PI3K inhibitors may be drugs that need to be combined with other drugs to effectively and specifically block tumor cell metabolism. These new findings provide us with essential information as we work to identify the companion therapies that will prove to be good partners for PI3K inhibitors."


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PI3K (phosphoinositide 3-kinase) est une molécule de signalisation cellulaire qui a maintenant été mis en cause dans un grand nombre de cancers féminins dont ceux du , de l' et de l'endomètre.

Une nouvelle étude menée par une équipe scientifique au Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) fournit des informations importantes sur la biologie qui sous-tendend le rôle de PI3K dans la glycolyse, le processus métabolique qui permet aux cellules cancéreuses de se développer en générant de la biomasse et de l'énergie. Édités dans "Cell", les nouveaux résultats confirment l'importance du sucre pour la survie au cancer et fournissent de nouvelles informations essentielles pour le développement de médicaments inhibiteurs de PI3K.

"Cette étude démontre que la PI3K est un régulateur dominant intégrant l'architecture d'une cellule cancéreuse et son métabolisme,» dit l'auteur Gerburg Wulf, MD, oncologue au Centre de cancérologie au BIDMC. Comment la dégradation du sucre et l'architecture cellulaire sont coordonnées ? La réponse dit Wulf, se révèle être un mécanisme biophysique étonnamment simple.

"Dans une cellule normale, une signalisation de l'extérieur active le cytosquelette, le cadre très organisé et flexible de la cellule», explique Wulf. "Le cytosquelette n'est pas statique, c'est un ensemble dynamique de faisceaux de fibres qui subissent un changement constant, brisant les molécule d'énergie ATP afin de maintenir la forme de la cellule." Ces fibres sont composées des protéines d'actine et l'équipe de Wulf a découvert que lorsque la PI3K est activée et lque a dégradation de l'ATP est accéléré - comme cela se produit dans les cellules cancéreuses - les fibres d'actine se désagrègent et libèrent une enzyme appelée aldolase.

"Il se trouve que ces enzymes sont assises sur ces fibres d'actine, comme des oiseaux pourraient asseoir sur un fil de téléphone», ajoute-elle. ". Si le fil est coupé, les oiseaux volent loin même, lorsque des fibres d'actine sont décomposées, les enzymes de l'aldolase tombent Nous avons découvert que c'est le processus de dégradation qui active aldolase -. Et accélère la glycolyse."

Comment l'inhibition de PI3K change le métabolisme du sucre.

PI3K a été découvert il y a 20 ans par la co-principal auteur de l'étude Lewis Cantley, Ph.D., directeur du Centre du cancer Meyer au Weill Cornell Medical College. Lorsqu'il fonctionne normalement, la voie PI3K régule les fonctions cellulaires clés, y compris la croissance, la motilité, la prolifération et la différenciation. Mais une voie de signalisation PI3K hyperactive peut contribuer au développement du cancer du sein, de l'ovaire et de l'endomètre. Sur la base de ces observations, le développement d'inhibiteurs PI3K a été une préoccupation majeure de traitements du cancer personnalisés.

"L'inhibition de PI3K conduit à une inhibition profonde de la répartition du glucose», explique Wulf. "Ceci est particulièrement important pour les cellules cancéreuses car elles comptent beaucoup sur le métabolisme du sucre pour leur auto-renouvellement, générant non seulement l'énergie mais aussi la biomasse, les blocs de construction dont l'ADN et les protéines sont faites."

Une cascade d'enzymes catalyse la glycolyse, mais une approche ciblée en utilisant la spectrométrie de masse, menée par le co-auteur John Asara, PhD,a identifié l'enzyme aldolase comme cible critique de la réglementation de la médiation PI3K.

"L'aldolase se distingue des autres enzymes impliquées dans la glycolyse en ce qu'il catalyse la rupture de la colonne vertébrale de sucre 6-carbones en deux molécules de 3-carbones», affirme Wulf. "Ces blocs de construction 3 atomes de carbone peuvent être alors les points de départ pour générer une nouvelle biomasse qui permet en fin de compte la division cellulaire et l'expansion de la masse tumorale."

Cette nouvelle découverte crée un lien non identifiés auparavant entre la forme d'une cellule cancéreuse et la forme et de ses capacités métaboliques, disent les auteurs, expliquant que cette méthode ne comporte pas de transcription nucléaire ou de traduction, c'est plutôt la redistribution de l'aldolase du cytosquelette dans le cytoplasme qui rythme la glycolyse.

"Ceci est une découverte très importante, car elle indique que l'actine est très mobile - longtemps connue comme une caractéristique des cellules cancéreuses et la propriété qui leur donne un aspect transformées à l'œil humain - elle peut en fait, jouer un rôle majeur dans la régulation du métabolisme du cancer », dit Lewis Cantley, co-principal auteur de l'étude.

«En tant que médecin-chercheur, je développe des questions de recherche en fonction des besoins cliniques de mes patients», affirme Wulf. "Le besoin de nouvelles thérapies pour traiter les cancers féminins, en particulier le cancer du métastatique, ainsi que les cancers de l' et de l'utérus, est grande. Alors que nous continuons nos investigations de PI3K, il devient clair que le blocage de cette voie ne suffit pas pour arrêter la croissance du cancer et que les inhibiteurs de PI3K peuvent être des médicaments qui doivent être combinés avec d'autres médicaments pour bloquer efficacement et spécifiquement le métabolisme des cellules tumorales. Ces nouveaux résultats nous fournissent des informations essentielles pour que nous travaillons à identifier des thérapies complémentaires qui se révéleront être de bons partenaires pour les inhibiteurs de PI3K.


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Denis
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MessageSujet: Re: L'enzyme aldolase, la glycolyse.   Dim 26 Avr 2009 - 6:29

(Apr. 26, 2009) — Researchers from the Children's Cancer Hospital at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center have found a new drug that restricts the growth of neuroblastoma, a childhood brain cancer. The pre-clinical study was presented in the plenary session at the 22nd annual meeting of the American Society of Pediatric Hematology/Oncology.

Des chercheurs ont trouvé un nouveau médicament qui restreint la croissance du neuroblastome.

Alejandro Levy, M.D., fellow at the Children's Cancer Hospital at M. D. Anderson, presented research showing for the first time that the M. D. Anderson-developed drug, 3-BrOP, reduces tumor growth by more than 75 percent as a single agent. The study, conducted with human neuroblastoma cells transplanted into mice, showed how 3-BrOP, a glycolysis inhibitor, starved the cancer cells to death by shutting down their main energy source, glucose.

Le 3-BrOP réduit la croissance de la tumeur de plus de 75% comme agent simple. L'étude a été faite sur des cellules de neuroblastome humains transplanté sur une souris et a démontré comment le 3-BrOP, un inhibiteur de glycolyse, fait que les cellules cancéreuses sont affamées à mort en fermant leur principale source d'énergie le glucose.

"We found that neuroblastoma cells, unlike healthy cells, are highly dependent on glycolysis for energy instead of more efficient means of energy production," said Levy. "Glycolysis is a process that breaks down sugar for energy, so by blocking that process with 3-BrOP, we are able to keep the tumors from producing energy, and this disrupts their ability to grow."

"Nous avons découvert  que les cellules neuroblastiques sont hautement dépendantes de la glycolyse pour l'énergie contrairement aux cellules saines. La glycolyse est un processus qui casse la molécule de sucre pour rendre l'énergie disponible. en bloquant le processus avec le 3-BrOp nous rendons la tumeur incapable de produire de l'énergie pour un temps et ceci interrompt sa capacité de croitre.

According to the American Cancer Society, approximately 650 children, mainly under the age of five, are diagnosed with neuroblastoma in the United States each year. Close to two-thirds of these children are diagnosed after the cancer has metastasized to other parts of the body. For these patients with high-risk neuroblastoma, long-term survival is less than 40 percent because the tumors are often resistant to traditional chemotherapy.

Pre-clinically, 3-BrOP has already been proven effective against other cancers including glioblastoma, colon cancer, lymphoma and acute leukemia. A Phase I clinical trial is planned to open this year for adult patients.

En phase pre-clinique, le 3-BrOP a déjà été prouvé efficace contre le glioblastome , le cancer du le lymphome et la leucémie aigüe Une phase I d'essais clinique est prévue pour les adultes cette année.

"As we explore alternative options to standard chemotherapy agents, we are finding drugs, like 3-BrOP, that have the potential to destroy cancer cells while leaving healthy cells unharmed," said Patrick Zweidler-McKay, M.D., Ph.D., assistant professor at the Children's Cancer Hospital and senior investigator of the study. "These drugs can often enhance the efficacy of other treatments, potentially leading to more successful combinations and better outcomes for our young patients."
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MessageSujet: L'enzyme aldolase, la glycolyse.   Ven 16 Mai 2008 - 23:03

(May 16, 2008) — Researchers at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center have discovered a drug combination that kills leukemia cells by shutting down their energy source and hastening cell starvation.

Les chercheurs de l'université du Texas ont découvert une combinaison de médicaments qui tue les cellules cancéreuses de la leucémie en tarissant leur source d'énergie.

In a preclinical study, Lauren Akers, D.O., postdoctoral fellow from the Children's Cancer Hospital at M. D. Anderson, found that combining a novel glycolysis inhibitor, 3-BrOP, with mTOR inhibitor, rapamycin, induced more than 90 percent cell death in human tissue cultures of acute lymphocytic leukemia. She presented her study at the American Society of Pediatric Hematology/Oncology annual conference on May 16.

Dans une étude, Lauren Akers a trouvé qu'en combinant un nouvel inhibiteur le 3-brop avec la rapamycin, il induisait plus de 90% de mort des cellules de la leucémie lymphocytique aigue (ALL).

"We already knew that 3-BrOP was effective in preclinical research of glioblastoma, colon cancer and lymphoma, and most recently acute leukemias" says Akers, lead investigator on the study. "We also knew that mTOR inhibitors intensify cellular starvation. This study showed that the two together have a more powerful impact on treating acute lymphocytic leukemia, which is the most common childhood cancer."


Nous savions déja que le 3-brop était efficace dans des études précliniques sur le glioblastome, sur le cancer du et sur le lymphome et plus récemment sur la leucémie aigue. nous savions aussi que l'inhibiteur mTor intensifiait la mort des cellules par manque de nutriments. L'étude a montré que les 2 ensembles ont un pouvoir puissant pour traiter la leucémie ALL qui est le cancer le plus commun chez l'enfant.

Glycolysis is a process that turns glucose into energy for cells. Unlike healthy cells that get their energy for growth from both glycolysis and respiration, cancer cells are highly dependent on glycolysis. Using the M. D. Anderson-developed drug, 3-BrOP, researchers inhibited glycolysis, thus starving the leukemia cells from their energy source while leaving healthy cells free to get their energy from respiration.

Rapamycin is an mTOR inhibitor that keeps cancer cells from coping with stress, thus resulting in cell death. When researchers on the study combined the two drugs, they discovered a synergistic effect.

"We found that a lower dosage of 3-BrOP with rapamycin created the same results of more than 90 percent tumor cell death," says Akers. "Theoretically, we believe that patients will better tolerate the therapy by lowering the dosage of 3-BrOP and combining it with rapamycin."


Dernière édition par Denis le Dim 31 Jan 2016 - 11:58, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: L'enzyme aldolase, la glycolyse.   Aujourd'hui à 15:55

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