Bloquer mTOR et MAPK pour contrer la croissance de certains cancers.

Researchers in the Cedars-Sinai Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute eradicated solid tumors in laboratory mice using a novel combination of two targeted agents. These two synergistic therapies stimulate an immune response, ultimately allowing solid tumors to act as their own cancer-fighting vaccine.

The study's findings, published in the journal Cancer Research, are the first to use these combined agents as an immune stimulator and may have the potential to kill cancerous cells in solid tumors, including some of the most aggressive cancers that form in the lung and pancreas. Investigators hope to bring this science to early-phase clinical trials in coming months.

"Instead of administering a cancer vaccine to destroy tumors, we hope to modify the immune system to allow the patient's own tumor to act as a cancer vaccine," said Hyung Lae Kim, MD, co-medical director of the Urologic Oncology Program and lead author of the study. "This approach differs from traditional methods, where the immune system is stimulated by administering a vaccine. Instead, we administer a combination therapy to allow immune cells, which are capable of killing tumors, to see tumors that were previously invisible to the immune system."

When an immune system is working properly, diseased cells are captured and killed. However, cancerous tumors are formed when the immune system is unable to remove these diseased cells. Using an "mTOR inhibitor," which regulates cellular metabolism, and a CD4 antibody, which helps to initiate an immune response, researchers increased the immune system's "memory" and ability to recognize and fight off tumors.

"With our approach, investigators simply combine an mTOR inhibitor and CD4 antibody to create an immunotherapy treatment, requiring no surgery and a drug with virtually no shelf life," said Robert Figlin, MD, deputy director of the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute and the Steven Spielberg Family Chair in Hematology-Oncology. "This broad implication is in contrast to a more traditional vaccine-based approach, which requires a specialist to surgically remove tumor samples from a patient's body then create a personalized vaccine approach for one specific patient."

The combination of a CD4 antibody with an mTOR inhibitor may enhance immune memory and eradicate solid tumors. Additional research is being done to better understand how the drugs work and develop optimal strategies for applications in patients.

Yanping Wang, MD, project coordinator in the Kim Laboratory at Cedars-Sinai, and Tim Sparwasser, MD, from the Institute of Infection Immunology at TWINCORE, were involved in the study.

Citation: Cancer Research. 2014 February: Foxp3+ T cells inhibit antitumor immune memory modulated by mTOR inhibition.

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Des chercheurs ont éradiqué des tumeurs solides chez les souris de laboratoire en utilisant une nouvelle combinaison de deux agents ciblés. Ces deux traitements synergiques stimulent une réponse immunitaire, qui a finalement permis aux tumeurs solides à agir comme leur propre vaccin de lutte contre le cancer .

Les conclusions de l'étude, publiée dans la revue Cancer Research, sont les premières à utiliser ces agents combinés comme un stimulateur de l'immunité et peuvent avoir le potentiel de tuer les cellules cancéreuses dans les tumeurs solides, y compris certains des cancers les plus agressifs qui se forment dans les et le . Les enquêteurs espèrent apporter cette science à des essais cliniques de phase précoce dans les prochains mois .

" Au lieu d'administrer un vaccin contre le cancer pour détruire les tumeurs , nous espérons modifier le système immunitaire afin de permettre à la propre tumeur du patient d'agir comme un vaccin contre le cancer ", a déclaré Hyung Lae Kim, co-directeur médical du Programme d'oncologie urologique. " Cette approche diffère de méthodes traditionnelles, où le système immunitaire est stimulé par l'administration d' un vaccin. Au lieu de cela, on administre une thérapie combinatoire pour permettre aux cellules immunitaires, qui sont capables de tuer des tumeurs, de voir les tumeurs qui étaient auparavant invisibles."

Lorsque le système immunitaire fonctionne correctement , les cellules malades sont capturés et tués . Cependant, les tumeurs cancéreuses se forment lorsque le système immunitaire est incapable de supprimer ces cellules malades. L'utilisation d'un " inhibiteur de mTOR , " qui régule le métabolisme cellulaire, et un anticorps CD4, est ce qui contribue à déclencher une réponse immunitaire , les chercheurs ont augmenté " la mémoire " du système immunitaire et la capacité à reconnaître et à combattre les tumeurs .

« Grâce à notre approche , les enquêteurs ont simplement combiné un inhibiteur de mTOR et CD4 pour créer un traitement d'immunothérapie , ne nécessitant pas de chirurgie et un médicament avec pratiquement pas de durée de vie », a déclaré Robert Figlin. " Cette large implication est en contraste avec une approche fondée sur la vaccination plus traditionnel, qui nécessite un spécialiste pour enlever chirurgicalement des échantillons de tumeurs du corps d'un patient puis de créer une approche de vaccin personnalisé pour un patient spécifique . "

La combinaison d'un anticorps CD4 par un inhibiteur de mTOR peut améliorer la mémoire immunitaire et d'éradiquer des tumeurs solides . Des recherches complémentaires sont en cours pour mieux comprendre comment les médicaments agissent et élaborer des stratégies optimales pour des applications dans les patients.

De nouveaux médicaments anticancéreux qui pourraient stopper l’hyperaction de la protéine mTOR qui, dans de nombreuses formes de cancer, entraîne la reprogrammation aberrante de cellules normales qui envahissent les organes et métastasent, c’est l’objectif de ces chercheurs de l'Université de Californie. La compréhension de ce processus qui conduit à l'étape fatale de la métastase et l’identification d’un moment clé dans ce processus, présenté dans l’édition du 22 février de Nature, ouvrent la voie à une nouvelle génération d’anticancéreux.


Ces chercheurs ont identifié le réseau de gènes régulés par la protéine mTOR, qui empêche la production de protéines dans les cellules. Ils expliquent pourquoi les tentatives de médicaments ciblant mTOR ont jusqu’ici échoué, mais suggèrent qu'une nouvelle classe thérapeutique en cours d'essais pourrai se montrer plus efficace pour la forme mortelle de cancer de la .

La protéine mTOR est un régulateur maître de la synthèse des protéines humaines, contribuant à la nutrition, à la croissance et au contrôle du métabolisme des cellules sensorielles. Mais dans de nombreuses formes de cancer, ce processus dysfonctionne, entraînant une division anormale et aberrante des cellules conduisant aux métastases, la principale cause de décès des patient atteints de cancer. « De nombreux cancers montrent une hyperactivation de cette voie », explique le Pr David Ruggero, professeur agrégé d'urologie à l'UCSF. «Jusqu'à présent, nous ignorions comment mTOR perturbe la synthèse des protéines conduisant à un cancer mortel ».

La protéine modifie la synthèse d'un groupe spécifique de protéines qui induisent le développement et la croissance des cellules cancéreuses qui envahissent les organes normaux, expliquent les chercheurs qui viennent d’identifier les « ouvriers » de mTOR qui exécutent ses instructions, juste avant le dernier stade de l’expression des gènes, au moment où les gènes font la synthèse des protéines.

Cibler la synthèse anormale des protéines : Alors que certains médicaments ciblant mTOR, dont la rapamycine (Voir figure ci-contre) échouent car ils ne parviennent pas à bloquer complètement l’hyperaction de la protéine, les chercheurs ont testé avec succès, sur la souris et sur des lignées de cellules tumorales humaines, un nouveau composé expérimental appelé INK128, dérivé d'un composé découvert dans le laboratoire de l'UCSF actuellement en essais cliniques pour différents types de cancers. La recherche révèle qu’INK128 qui limite cette synthèse anormale des protéines lorsque la protéine mTOR est hyperactive semble très prometteuse pour traiter de nombreux cancers.






voir aussi ici pour ink128

Aug. 25, 2008— Two independent research groups have found that simultaneous inhibition of two signaling pathways resulted in substantially enhanced antitumor effects in mouse models of prostate and breast cancer. In an accompany commentary, Steven Grant, at Virginia Commonwealth University Health Science Center, Richmond, discusses the clinical importance of these studies and highlights some of the questions

2 études indépendantes viennent dire que d'inhiber 2 chemins cellulaires résute en une actvité anti-tumeurs accrue pour le cancer du :sein:et celui de la

In the first study, Pier Paolo Pandolfi and colleagues, at Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, and Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, report that tumor samples from patients with biopsy-accessible solid tumors of advanced disease treated with a drug that inhibits the mTOR signaling pathway showed increased activation of the MAPK signaling pathway. Similar results were observed in a mouse model of prostate cancer following treatment with the same drug.

Dans la première étude, il s'agit de cellules prises sur des patients avec un cancer avancé (traitées in vitro) ou  l'on rapporte le chemin cellulaire MAPK en augmentation lorsque le chemin cellulaire MTOR est inhibé par un médicament. Aussi des souris avec des cellules de cancer de la prostate (in vivo) qui ont le même résultat.

As inhibition of the MAPK signaling pathway enhanced the antitumoral effects of inhibition of the mTOR signaling pathway in mice transplanted with a human breast cancer cell line, the authors suggest that a combination therapy using drugs that target each pathway might improve the treatment of human cancers.

Comme l'inhibition d'un chemin cellulaire fait augmenter l'activité de l'autre, les chercheurs suggèrent de bloquer les 2 en même temps. (Avec un essai sur des souris greffées avec un cancer humain du  )

In the second study, Cory Abate-Shen and colleagues, at Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, and the University of Medicine & Dentistry of New Jersey, Piscataway, show that simultaneous inhibition of the mTOR and MAPK signaling pathways inhibited the in vitro growth of prostate cancer cell lines and the in vivo growth of prostate tumors in a mouse model of prostate cancer. This was particularly true in a model of highly aggressive and frequently lethal forms of the disease, which do not respond to hormone deprivation therapy, leading the authors to suggest that this combination therapy might be particularly useful for treating patients with advanced, hormone-refractory prostate cancer.

Dans la deuxièeme étude, les chercheurs arrêtent in vitro et in vivo la croissance du cancer de la :prostate:chez des souris greffées avec le cancer de la prostate. Et ceci est particulièrement vrai pour les cancers agressifs, la forme mortelle de la maladie..