L'enzyme «NQO1»

Scientists in Salford, UK, have identified a gene which is 'revving the engine of cancer' against the world's most common breast cancer drug.

For reasons unknown, 50% of patients with breast cancer treated with the estrogen receptor-blocking drug tamoxifen eventually become resistant to the treatment.

In a paper published this week in the journal Oncotarget, biochemists tested a hypothesis that the mechanism of tamoxifen resistance is related to energy-generating mitochondria in cancer cells.

In doing so, they identified the protein NQ01 as the 'trigger' which determines whether cells would survive tamoxifen or not.

Michael P Lisanti, Professor of Translational Medicine in the Biomedical Research Centre at the University of Salford said: "In simple terms, the process of poisoning the cell (with tamoxifen) actually has the opposite effect, stimulating the cancer cells to respond by revving their engines in order to survive."

Lisanti and collaborators Dr Federica Sotgia and Dr Marco Fiorillo tested their idea that cancer cells were fighting against tamoxifen by using their mitochondria -- the 'powerhouse of the cell' -- that produces all their energy.

In the laboratory they directly compared sensitive cells with tamoxifen-resistant cancer cells, and demonstrated that higher mitochondrial power is what distinguishes a drug-sensitive cell from a resistant cell.

Then they used a combination of protein profiling, genetics and metabolism to identify which genes were necessary to confer tamoxifen-resistance. They observed that by adding just a single gene, NQ01, the cells would survive.

Finally, they used a chemical inhibitor of NQ01 (dicoumarol), which is a relative of warfarin, to successfully sensitise tamoxifen-resistant cells.

Professor Lisanti concludes: "This is the first evidence that tamoxifen resistance is related to a specific metabolic behaviour, ie. increased mitochondrial power, which is important because this is not related to tamoxifen's effect on the estrogen receptor.

"It also confirms that tamoxifen resistance is not a mechanism related to estrogen."

Dr Marco Fiorillo suggests: "Now that we have identified the target, this will allow us and others to design new drugs to overcome tamoxifen resistance. There are already existing experimental drugs for targeting NQO1 and GCLC, for other reasons, so making inhibitors to target these enzymes is a practical reality."

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Les scientifiques de Salford, au Royaume-Uni, ont identifié un gène qui «stimule le moteur du cancer» contre le cancer du le plus courant au monde.

Pour des raisons inconnues, 50% des patients atteints de cancer du sein traités avec le tamoxifène bloquant le récepteur des œstrogènes deviennent finalement résistants au traitement.

Dans un article publié cette semaine dans le journal Oncotarget, les biochimistes ont testé une hypothèse selon laquelle le mécanisme de la résistance au tamoxifène est lié aux mitochondries génératrices d'énergie dans les cellules cancéreuses.

Ce faisant, ils ont identifié la protéine NQ01 comme «déclencheur» qui détermine si les cellules survivent au tamoxifène ou non.

Michael P Lisanti, professeur de médecine translationnelle au Centre de recherche biomédicale de l'Université de Salford a déclaré: «En termes simples, le processus d'empoisonnement de la cellule (avec tamoxifène) a en effet l'effet inverse, stimulant les cellules cancéreuses à réagir en renouvelant leur Moteurs pour survivre ".

Lisanti et collaborateurs, le Dr Federica Sotgia et le Dr Marco Fiorillo ont testé leur idée que les cellules cancéreuses luttaient contre le tamoxifène en utilisant leurs mitochondries - la «puissance de la cellule» - qui produit toute leur énergie.

Dans le laboratoire, ils ont comparé directement les cellules sensibles avec des cellules cancéreuses résistantes au tamoxifène et ont démontré qu'une puissance mitochondriale plus élevée distingue une cellule sensible aux médicaments d'une cellule résistante.

Ensuite, ils ont utilisé une combinaison de profils de protéines, de génétique et de métabolisme pour identifier les gènes nécessaires pour conférer une résistance au tamoxifène. Ils ont observé qu'en ajoutant un seul gène, NQ01, les cellules survivraient.

Enfin, ils ont utilisé un inhibiteur chimique du NQ01 (dicoumarol), qui est un parent de la warfarine, pour sensibiliser avec succès les cellules résistantes au tamoxifène.

Le professeur Lisanti conclut: «C'est la première preuve que la résistance au tamoxifène est liée à un comportement métabolique spécifique, c'est-à-dire une augmentation du pouvoir mitochondrial, ce qui est important parce que cela n'est pas lié à l'effet du tamoxifène sur le récepteur des œstrogènes.

"Il confirme également que la résistance au tamoxifène n'est pas un mécanisme lié aux œstrogènes".

Le Dr Marco Fiorillo suggère: "Maintenant que nous avons identifié la cible, cela nous permettra à nous et à d'autres de concevoir de nouveaux médicaments pour surmonter la résistance au tamoxifène. Il existe déjà des médicaments expérimentaux pour cibler NQO1 et GCLC, pour d'autres raisons. Faire des inhibiteurs pour cibler ces enzymes est une réalité pratique. "

StemPar Sciences Secures Initial Funding For Its Novel Cancer Metabolism Drugs

San Francisco, CA, Jan. 2, 2013 (GLOBE NEWSWIRE) -- Privately held StemPar Sciences, Inc. today announced an initial investment from Troika Venture Capital, a multi-profile international venture capital firm. In addition, Troika has committed to participate in future StemPar financings.

StemPar is an industry leader in cancer metabolism, rapidly advancing a DNQ-derived small molecule aimed at an equally novel drug target--a protein called NQO1--for pancreatic, breast and lung cancers.

StemPar est un leader dans le domaine du métabolisme du cancer, avançant rapidement vers un nouveau médicament ciblant une protéine appelée NQO1 qui joue un rôle dans le cancer du , du et du

Cancer treatments in development have been moving increasingly toward targeted therapies with much improved patient selection using specific biomarkers. Targeted therapies like StemPar's drug candidates represent the potential to overcome many of the limitations of currently available cancer drugs. StemPar's lead drug is targeting NQO1, which is found at high levels in pancreatic, breast and lung cancers. StemPar is also developing companion diagnostic tests to detect the NQO1 target protein with the aim of significantly improving the ability to determine which patients are most likely to respond to this therapy because of their specific genetic makeup.

La compagnie développe aussi un test pour savoir qui bénéficiera le plus du médeicament

The Company's leadership team has a solid track record of developing innovative, commercially valuable cancer drugs. StemPar co-founder, President & CEO Barry Sherman, MD is a biotech visionary who has long been at the forefront of innovative cancer drug development, most recently at BiPar Sciences, which was ultimately acquired by Sanofi-Aventis. As Genentech's first Chief Medical Officer, Dr. Sherman played a significant role in the development of a number of breakthrough drugs that have generated billions of dollars of revenues and touched the lives of millions of patients. StemPar cofounder and Chairman Hoyoung Huh, MD, PhD was CEO at BiPar. Dr. Huh has engineered some of the most successful turnarounds and trade sale exits in biotech and pharma. He now serves on a number of boards at leading public and private global biotech firms.

"We are extremely pleased to be working with the very committed and talented team at Troika," said StemPar CEO Barry Sherman. "They recognize commercially valuable science, IP and paradigm-shifting market potential when they see them. At the same time, they understand that one of the best ways to mitigate the risk that so often comes with early stage opportunities with breakthrough potential is to build their investment around an experienced management team like ours, which has deep roots in breakthrough cancer care innovation."

"We think that StemPar has great potential to advance cancer care," said Artyom Yukhin, managing director at Troika. "Because of the dislocation that the US venture capital industry is currently going through, we see an interesting opportunity to match global pools of investment capital with exciting technologies like StemPar."

Nous pensons que StemPar a un grand potentiel pour faire avancer les soins en oncologie.

StemPar's Scientific Advisory Team includes recognized authorities on cancer metabolism, DNA repair, the NQO1-mediated cell death pathway, and the DNQ small molecule. David Boothman, Ph.D. is Professor & Associate Director of Translational Research at the University of Texas-Southwestern Medical Center. Prof. Boothman is a recognized authority on cancer metabolism and DNA repair. His work over two decades, which began at Harvard University Medical Center and the Dana-Farber Cancer Inst., has elucidated the NQO1 pathway as a novel target for cancer therapeutics. Paul Hergenrother, Ph.D. is Professor of Chemistry at the University of Illinois at Urbana-Champaign. He is a leader in the field of chemical biology.

Des chercheurs ont identifié une variation génétique qui permettrait de pronostiquer les chances de survie de femmes atteintes de cancer, en particulier après un traitement comprenant une chimiothérapie courante, selon la revue spécialisée Nature Genetics.

Les chercheurs, Heli Nevanlinna (université d'Helsinki, Finlande), Jiri Bartek (Société danoise du cancer) et leurs collègues, dont les travaux sont publiés vendredi en ligne, ont réalisé la première étude du variant «NQO1*2» comme facteur pronostique pour le traitement du cancer du sein.

Ils ont ainsi procédé à des analyses génétiques sur plus de 2000 femmes de Finlande, en suivant l'évolution de leur maladie et de leur traitement.

Le pronostic du cancer du sein dépend d'éléments comme le stade de la tumeur, la présence ou non de récepteurs hormonaux, la fabrication excessive de la protéine HER2 (HER +) qui favorise la prolifération cancéreuse.

Ces éléments sont utilisés pour adapter le traitement à chaque patiente, rappellent les auteurs. Ainsi, les patientes HER2 positives peuvent recevoir un médicament adapté, l'Herceptine. Mais de nouveaux marqueurs pour apprécier les chances de succès du traitement sont nécessaires, relèvent les auteurs.

L'enzyme «NQO1» protège les cellules contre le stress oxydant qui les endommage et accélère leur vieillissement, et contre des processus de cancérisation.

Mais le «NQO1*2» -présent chez 4 à 20% de la population humaine- est une variation courante du gène de l'enzyme «NQO1», qui a la particularité d'éliminer la production de cette enzyme protectrice.

Selon l'étude, les femmes possédant deux copies de ce variant déficient «NQO1*2» et qui reçoivent une chimiothérapie à base d'anthracycline, comme l'épirubicine, ont un taux de survie de seulement 17% alors que les patientes dépourvue de copie de ce variant, ou n'ayant qu'une seule copie, ont un taux de survie de 75%.

La possession de deux copies du variant réduit également de façon significative la survie après métastases de cancer du sein, soulignent les auteurs.

Compte tenu du grand nombre d'individus porteurs de ce variant «NQO1*2» -jusqu'à 20% dans les populations asiatiques- les auteurs suggèrent que faire l'examen du génotype de l'enzyme -la combinaison (ou l'absence) de deux exemplaires du gène ou de ses variants- pourrait être un facteur prédictif important pour savoir quelles sont les chances de succès de la chimiothérapie.