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 palbociclib + paclitaxel (Taxol) dans le cancer du sein ER +

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Denis
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MessageSujet: Re: palbociclib + paclitaxel (Taxol) dans le cancer du sein ER +   Mer 9 Déc 2015 - 18:04

Combining the new breast cancer drug palbociclib with paclitaxel (Taxol) shrank tumors in nearly half of patient with estrogen-receptor (ER) positive breast cancer, according to new research from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. The results will be presented Saturday at the 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium. A second study provides new clues to how breast cancer develops resistance to the palbociclib, a common occurrence among many patients who take the drug.

"Results of the first study found that palbociclib and paclitaxel can be safely combined on an alternating dosing schedule," said Angela DeMichele, MD, MSCE, the Alan and Jill Miller Associate Professor in Breast Cancer Excellence in Penn's Abramson Cancer Center, and senior author on the study. "The high response rate we saw suggests this combination may hold benefits for patients over paclitaxel alone. Based on these results, a larger clinical trial to determine the benefits is warranted."

A Complementary Therapy

Palbociclib targets the rapid division of tumor cells by inhibiting the activity of the enzymes CDK4 and CDK6, which help drive cell division and are upregulated in most cancers. The researchers suspected that palbociclib's unique mechanism of action may make it a good partner for other breast cancer drugs such as paclitaxel, which kills dividing cells at a certain point in the cell division process (also known as the "cell cycle"). Palbociclib effectively halts the cell cycle before that point, and thus in principle can synchronize cancer cells in a way that makes them more vulnerable to a closely following dose of paclitaxel.

To begin to test this concept in the clinic, DeMichele and colleagues, including lead author Amy S. Clark, MD, MSCE, an assistant professor of Hematology-Oncology in the Abramson Cancer Center, treated 27 breast cancer patients with alternating doses of palbociclib -- administered daily for several days at a time -- and paclitaxel administered once per week. The researchers ultimately settled on an optimal palbociclib dose of 75 mg per day, combined with a standard dose of paclitaxel.

The chief aim of the study was to determine if this alternating dosing of the two drugs is safe enough to use in larger-scale trials. The results suggest this appeared to be the case. Though most participants developed the low-white-blood-cell count condition known as neutropenia, a common side-effect of palbociclib and other chemo drugs, DeMichele says in general it was not dangerous. Some participants had their palbociclib doses lowered as a result of the condition.

Although the trial wasn't designed to test whether the combination is more effective against breast tumors than paclitaxel, the patients' responses were promising. Nearly half showed long term shrinkage or disappearance of detectable tumors. "The partial or complete response rate among the entire population was 12 out of 27, or 44 percent, and four additional patients achieved stable disease for six months or longer," Clark said.

"That seemed better than what we would have expected from paclitaxel alone, but the only way to know the difference for certain is with a randomized clinical trial of the combination versus the single drug," DeMichele said.

The team now hopes to set up such a trial. They also plan a similar trial using a newly developed CDK4/6 inhibitor, Novartis's ribociclib.

Clues to Resistance

In a related study, DeMichele and her colleagues, collaborating with a team at palbociclib's maker Pfizer, looked for molecular clues to how breast cancer develops resistance to the drug. By examining samples taken from a patient through the course of her treatment with palbociclib, the team found that as the tumors became resistant, the cells more than doubled their expression of several cell-cycle-driving genes, including PLK1, TOP2A, CDK1, and BUB1. Lab dish studies of tumor cells that develop resistance to palbociclib revealed similar changes.

The study focused on a Penn Medicine patient who was first diagnosed with breast cancer in 1999. After more than a decade of standard therapies, the patient's cancer was found to have progressed in 2010. As part of an earlier clinical trial, she began treatment with palbociclib. The drug caused the woman's tumor to shrink, and her cancer remained progression-free for nearly three years, until a metastatic skin lesion was detected in 2013.

Notably, the resistant cancer cells did not appear to have lost the activity of the tumor suppressor RB1--a potential mechanism of resistance since the CDK4 and CDK6 enzymes drive cell division in part by suppressing RB1. The analysis also ruled out several other suspected mechanisms including alterations to CDK4/6 genes and estrogen receptor genes.

"It appears that while the drug blocks two important cell-cycle drivers, CDK4 and CDK6, other cell cycle genes can compensate with increased expression levels to enable tumor cells to start dividing again," DeMichele said. "That suggests that we might be able to prevent this resistance by adding a drug that blocks these other cell-cycle drivers."


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Combiner le nouveau médicament pour le cancer du sein palbociclib avec le paclitaxel (Taxol) réduit les tumeurs dans près de la moitié des patientes avec des récepteurs d'œstrogènes (ER) positifs du cancer du , selon une nouvelle étude de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie. Les résultats seront présentés samedi au Symposium du cancer du sein 2015 à San Antonio . Une deuxième étude fournit de nouveaux indices sur la façon dont le cancer du sein développe une résistance au palbociclib, un phénomène fréquent chez les nombreux patientes qui prennent le médicament.

"Les résultats de la première étude ont constaté que palbociclib et paclitaxel peuvent être combinés en toute sécurité sur un calendrier de dosage alternatif", a déclaré Angela DeMichele, MD, et Alan et Jill Miller professeur agrégé et auteur principal de l'étude. "Le taux élevé de réponse que nous avons vu suggère cette combinaison peut détenir des avantages de plus paclitaxel seul pour les patientes. Sur la base de ces résultats, un grand essai clinique pour déterminer les avantages est justifié."

Une thérapie complémentaire

Palbociclib vise la division rapide des cellules tumorales en inhibant l'activité des enzymes CDK4 et CDK6, qui aident à la division cellulaire d'entraînement et sont régulés positivement dans la plupart des cancers. Les chercheurs soupçonnaient que le mécanisme unique d'action de palbociclib, pouvait être un bon partenaire pour d'autres médicaments contre le cancer du sein tels que le paclitaxel, qui tue les cellules en division, à un certain moment dans le processus de division cellulaire (aussi connu comme le «cycle cellulaire»). Le Palbociclib arrête efficacement le cycle cellulaire avant ce point, et donc, en principe, peut synchroniser les cellules cancéreuses d'une manière qui les rend plus vulnérables à une dose suivant de près le paclitaxel.

Pour commencer à tester ce concept dans la clinique, DeMichele et ses collègues, y compris l'auteur principal Amy S. Clark, MD, MSCE, professeur assistant d'hématologie-oncologie de l'Abramson Cancer Center, ont traités 27 patientes atteintes de cancer du sein avec des doses de palbociclib - et administré quotidiennement pendant plusieurs jours à la fois - en alternance avec le paclitaxel administré une fois par semaine. Les chercheurs ont finalement réglé pour une dose de palbociclib optimale de 75 mg par jour, combiné avec une dose standard de paclitaxel.

L'objectif principal de l'étude était de déterminer si cette alternance de dosage des deux médicaments est assez sûr à utiliser dans des essais à plus grande échelle. Les résultats suggèrent cela semblait être le cas. Bien que la plupart des participants ont développé une condition de faible numération de cellules sanguines blanches connue que la neutropénie, un effet secondaire fréquent de palbociclib et d'autres médicaments de chimiothérapie, seslon DeMichele, ce n'était pas dangereux. Certaines participantes ont eu leurs doses de palbociclib abaissées du fait de cette condition.

Bien que le test n'a pas été conçu pour tester si la combinaison est plus efficace contre les tumeurs du sein que le paclitaxel, les réponses des patients étaient prometteurs. Près de la moitié a montré retrait à long terme ou de la disparition de tumeurs détectables. "Le taux de réponse partielle ou complète entre l'ensemble de la population était de 12 sur 27, ou 44 pour cent, et une stabilisation de quatre patientes de la maladie pendant six mois ou plus», a déclaré Clark.

"Cela semblait mieux que ce que nous aurions attendu de paclitaxel seul, mais la seule façon de connaître la différence pour certains est un essai clinique randomisé de la combinaison par rapport au seul médicament", a déclaré DeMichele.

L'équipe espère maintenant mettre en place un tel test. Ils prévoient également un essai similaire en utilisant un inhibiteur CDK4 / 6 nouvellement développé : la ribociclib de Novartis.

Indices à la résistance

Dans une étude connexe, DeMichele et ses collègues, en collaboration avec une équipe au fabricant de palbociclib, Pfizer, ont cherché des indices moléculaires à la façon dont le cancer du sein développe une résistance au médicament. En examinant des échantillons prélevés sur une patiente à travers le cours de son traitement avec palbociclib, l'équipe a constaté que les tumeurs sont devenues résistantes, les cellules ont plus que doublé leur expression de plusieurs gènes du cycle cellulaire au volant, y compris PLK1, TOP2A, CDK1, et BUB1. Des études de laboratoire de cellules tumorales qui développent une résistance à palbociclib ont révélé des changements similaires.

L'étude a porté sur une patiente qui a d'abord été diagnostiqué avec un cancer du sein en 1999. Après plus d'une décennie de thérapies standard, le cancer de la patiente a été reconnu comme ayant progressé en 2010. Dans le cadre d'un essai clinique plus tôt, elle a commencé un traitement avec palbociclib. Le médicament a fait rétrécir la tumeur de la femme, et son cancer est resté pendant près de trois ans sans progression, jusqu'à une lésion métastatique de la peau ait été détectée en 2013.

Notamment, les cellules cancéreuses résistantes ne semblent pas avoir perdu l'activité du suppresseur de tumeur RB1 - un mécanisme potentiel de la résistance puisque les enzymes CDK4 et CDK6 mène la division cellulaire en partie par la suppression de RB1. L'analyse a également exclu plusieurs autres mécanismes présumés suspects y compris des modifications aux gènes CDK4 / 6 et les gènes récepteurs d'oestrogène.

"Il nous semble que pedant que le médicament bloque deux pilotes du cycle cellulaire importants, CDK4 et CDK6, d'autres gènes du cycle cellulaire peuvent compenser avec des niveaux d'expression accrue pour permettre aux cellules tumorales de commencer à se diviser à nouveau", a déclaré DeMichele. "Cela suggère que nous pourrions être en mesure d'empêcher cette résistance en ajoutant un médicament qui bloque ces autres pilotes du cycle cellulaire."


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MessageSujet: palbociclib + paclitaxel (Taxol) dans le cancer du sein ER +   Jeu 19 Juin 2008 - 12:19

(Jun. 19, 2008) — It takes more than one punch to fight tumors. Often, tumors have more than one way of surviving, and attacking the tumor alone is not enough. Now, in a new study, University of Missouri researchers have developed a new non-toxic treatment that effectively reduces breast cancer cells, by combining a small molecular drug that targets tumor cells with an antibody that causes selective shutdown of tumor blood vessels.

Cela prend plus qu'un tir pour combattre les tumeurs. Souvent, les tumeurs ont plus qu'un moyen de survivre et attaquer la tumeur avec seulement un tir n'est pas suffisant. Maintenantm dans une nouvelle étude, Les chercheurs de l'université de Missouri ont développé un traitement non-toxique qui réduit efficacement les cellules cancéreuses du en combinant une petite molécule qui cible les cellules cancéreuses et un anticorps qui élimine les vaisseaux sanguins.

In 50 percent of breast cancer cases, a mutated protein, known as p53, is present. Previous research has indicated that when p53 is functionally abnormal, tumor cells are prolific and develop quickly. PRIMA-1, a small molecular drug, targets and returns normal function to the mutated p53, but PRIMA-1 alone is not enough to stop tumor growth.  Proliferating blood vessels supply oxygen and other nutrients that the tumor needs to grow. However, a specific antibody, 2aG4, has the ability to destroy these blood vessels and prevent future growth. According to the MU research team, no one has previously tried to attack tumor cells by targeting mutated p53 and the tumor-associated blood vessels with this combination of PRIMA-1 and 2aG4.

Dans 50% des cas de cancer du sein, une protéine mutée appelée p53 est présente. Des recherches précédentes ont indiqué que quand p53 fonctionne anormalement, les cellules cancéreuses sont prolifiques et se développent rapidement. PRIMA-1, une petite molécule, cible ces cellules p53 mutées et les retournent à leur état normal mais PRIMA-1 seule n'est pas suffisante pour arrêter la tumeur de croitre. LEs vaisseaux sanguins amènent oxygènes et nutriments que la tumeur a besoin pour croitre. toutefois, un anticorps spécifique 2aG4 a la capacité de détruire les vaisseaux et de prévenir la croissance future. PErsonne avant n'a jamais essayé de combattre le cancer en ataquant les tumeurs avec cette combinaison.

“Tumors are entities that want to live,” said Salman Hyder, professor of biomedical sciences in the College of Veterinary Medicine and the Dalton Cardiovascular Research Center. “They adapt under conditions that would cause anything else to die. In order to effectively treat tumors, treatments must attack the breast tumor cells and the blood vessels that supply nutrients to the tumor. Treatment strategies in our study that targeted both areas resulted in improved and more potent responses.”

In the pre-clinical trials, mice bearing tumors of human origin were given the drug combination to combat tumor growth. After four weeks of treatment, the mice that were given the combination showed a dramatic decrease in the development of tumors and had better results than the mice that were given only one of the compounds. In addition, the treatment combination proved to be non-toxic as the mice maintained their body weight and displayed few side effects.  

Dans des études pré-cliniques, les souris porteuses de tumeurs d'origines humaines ont reçu la combinaison de médicaments pour combattre les tumeurs. Après 4 semaines de traitement, les souris ont montré une chute dramatique du développement des tumeurs et ont eu de meilleurs résultats que celles a qui on a donné seulement un des médicaments. De plus, le traitement était non-toxique et les souris ont maintenu leur poids et ont montré peu d'effets secondaires.

“Mutated p53 in tumor cells plays a key role in promoting tumor cell survival and tumor cell resistance to chemotherapeutic drugs. The mutated protein is found in 50 percent of breast cancer cases,” Hyder said. “The results of this study are very promising and show the possibility of broad anti-cancer potential.”

The study, “Targeting Mutant p53 Protein and Tumor Vasculture:  an Effective Combination Therapy for Advanced Breast Tumors,” was presented at the 98th Annual American Association of Cancer Research Meeting. It was co-authored by Hyder 's colleagues at MU: Yayun Liang, research assistant professor in the Dalton Cardiovascular Research Center; Cynthia Besch-Williford, associate professor in the College of Veterinary Medicine;  Indira Benakanakere, post doctoral fellow; and by Philip Thorpe from University of Texas Southwestern in Dallas.


Dernière édition par Denis le Mer 9 Déc 2015 - 18:05, édité 1 fois
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