On cherche à améliorer l'immunothérapie.

La traduction française est en bas.

Developed by researchers at the University of Turku in Finland, an immunotherapeutic antibody therapy re-educates macrophages to activate passivated cytotoxic T cells to kill cancer. The antibody therapy prevented the growth of tumours in several mouse models. The development of the therapy has now progressed to patient testing in a phase I/II clinical trial.

One reason behind many unsuccessful cancer treatments is the cancers' ability to hijack the immune system to support its own growth. This is assisted by the so-called tumour-associated macrophages that can be educated by cancer cells to dampen anti-tumour immune responses. Macrophages are phagocytes that form the first line of defence towards invading pathogens and they have a crucial role in maintaining tissue homeostasis. Macrophages have a large repertoire of functions in immune activation and resolving inflammation.

In collaboration with Academician of Science and Professor of Immunology Sirpa Jalkanen, Academy Research Fellow Maija Hollmén's research group investigated the possibility to utilise tumour-associated macrophages to increase the immunological detection and killing of cancer cells. Professor Jalkanen has studied the function of Clever-1 for a long time. Previously, her group has observed that Clever-1 controls leukocyte trafficking between tissues.

Published in the journal Clinical Cancer Research, the study found that blocking Clever-1 function on macrophages activated the immune system and was highly effective in inhibiting cancer progression.

By inhibiting Clever-1 functions, tumour-associated macrophages that normally impair adaptive immune cell activation, such as cancer cell killing by cytotoxic T cells, were managed to be re-educated so that they had increased ability to present antigen and secrete pro-inflammatory cytokines leading to increased activation of killer T cells.

"These results are highly promising and present a completely new way to activate anti-cancer immunity," says Doctoral Candidate Miro Viitala, who is the main author of the article.

"Macrophages are an ideal drug development target as they express several molecules that can be activated or impaired to transfer the macrophages into cells that destroy cancer. In itself, this would increase beneficial inflammation in the tumour microenvironment, which would improve the efficiency of immune checkpoint inhibitors in those patients whose response is weak due to lack of tumour-specific T cell activation," continues Viitala.

The antibody therapy targeting Clever-1 worked in the studied tumour mouse models as efficiently as the PD-1 antibody therapy that is in clinical use. The PD-1 antibody maintains the functionality of the killer T cells. It is notable that the Clever-1 antibody therapy targeting macrophages also increased the activity of the killer T cells efficiently.

In certain mouse models of cancer, a combination of anti-Clever-1 and anti-PD-1 therapies prevented tumour growth and formation of metastases more effectively than either treatment alone.

"Every cancer is different. Therefore, it is important to explore the types of cancer where Clever-1 antibody therapy most effectively works on and to find biomarkers that can be used to identify beforehand the patients that will benefit the most from this kind of therapy," concludes Viitala.

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Développée par des chercheurs de l'Université de Turku en Finlande, une thérapie par anticorps immunothérapeutiques rééduque les macrophages afin d'activer les cellules T cytotoxiques passives afin de tuer le cancer. La thérapie par anticorps a empêché la croissance des tumeurs chez plusieurs modèles de souris. Le développement de la thérapie a maintenant progressé vers le test des patients dans un essai clinique de phase I / II.

L'une des raisons qui explique de nombreux traitements anticancéreux infructueux est la capacité des cancers à détourner le système immunitaire pour soutenir sa propre croissance. Ceci est facilité par les soi-disant macrophages associés aux tumeurs que les cellules cancéreuses peuvent éduquer pour atténuer les réponses immunitaires anti-tumorales. Les macrophages sont des phagocytes qui constituent la première ligne de défense contre les agents pathogènes envahissants et jouent un rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie tissulaire. Les macrophages ont un large répertoire de fonctions d'activation immunitaire et de résolution de l'inflammation.

En collaboration avec l'académicien des sciences et professeur d'immunologie Sirpa Jalkanen, le groupe de recherche de la boursière de recherche de l'Académie Maija Hollmén a étudié la possibilité d'utiliser des macrophages associés à une tumeur pour accroître la détection immunologique et la destruction des cellules cancéreuses. Le professeur Jalkanen a étudié la fonction de Clever-1 pendant longtemps. Auparavant, son groupe avait observé que Clever-1 contrôlait le trafic de leucocytes entre tissus.

Publiée dans la revue Clinical Cancer Research , l'étude a révélé que le blocage de la fonction de Clever-1 sur les macrophages activait le système immunitaire et était très efficace pour inhiber la progression du cancer.

En inhibant les fonctions Clever-1, les macrophages associés aux tumeurs qui altèrent normalement l'activation des cellules immunitaires adaptatives, tels que la destruction des cellules cancéreuses par les cellules T cytotoxiques, ont été rééduqués de manière à accroître leur capacité à présenter l'antigène et à sécréter des protéines pro-inflammatoires. cytokines entraînant une activation accrue des lymphocytes T tueurs.

"Ces résultats sont très prometteurs et représentent un moyen totalement nouveau d'activer l'immunité contre le cancer", a déclaré le candidat au doctorat Miro Viitala, principal auteur de l'article.

"Les macrophages sont une cible idéale pour le développement de médicaments car ils expriment plusieurs molécules qui peuvent être activées ou altérées pour les transférer dans des cellules qui détruisent le cancer. En soi, cela augmenterait l'inflammation bénéfique dans le microenvironnement tumoral, ce qui améliorerait l'efficacité du point de contrôle immunitaire inhibiteurs chez les patients dont la réponse est faible en raison d’un manque d’activation des lymphocytes T spécifiques de la tumeur ", poursuit Viitala.

La thérapie par anticorps ciblant Clever-1 a fonctionné dans les modèles de souris à tumeur étudiés aussi efficacement que la thérapie par anticorps anti-PD-1 actuellement utilisée en clinique. L'anticorps PD-1 maintient la fonctionnalité des lymphocytes T tueurs. Il est à noter que la thérapie par anticorps Clever-1 ciblant les macrophages a également augmenté l'activité des cellules T tueuses efficacement.

Dans certains modèles murins de cancer, une combinaison de traitements anti-Clever-1 et anti-PD-1 a empêché la croissance tumorale et la formation de métastases plus efficacement que le traitement seul.

"Chaque cancer est différent. Par conséquent, il est important d'explorer les types de cancer sur lesquels la thérapie par anticorps Clever-1 fonctionne le plus efficacement et de rechercher des biomarqueurs pouvant être utilisés pour identifier à l'avance les patients qui bénéficieront le plus de ce type de thérapie. , "conclut Viitala.

Le système immunitaire, qui assure notre défense contre les maladies, paraissait désarmé il y a encore quelques années pour combattre le cancer. Les avancées en immunothérapie permettent de corriger cette déficience : il est désormais possible d’apprendre au système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules cancéreuses. Les lymphocytes retrouvent alors leur capacité initiale à combattre la tumeur au lieu de la protéger.

Exprimée à la surface des lymphocytes T, la molécule PD-1 (programmed cell death) se lie à une autre molécule présente à la surface de certaines cellules tumorales ou immunitaires, PD-L1. Cette interaction rend, en quelque sorte, la cellule tumorale invisible au système immunitaire, en désactivant (ou désarmant) le lymphocyte T.

Depuis quelques années, les traitements par immunothérapies ciblant l’interaction entre PD-L1 et PD-1 ont révolutionné la prise en charge du mélanome et d’autres cancers. Cependant de nombreux patients ne répondent pas au traitement. Ces molécules sont très efficaces pendant plusieurs mois ou années mais chez seulement 10 à 20 % des patients, tous types de cancers confondus. « Le développement de biomarqueurs est donc un enjeu majeur pour être capable d’identifier les patients susceptibles de répondre au traitement » explique le Professeur Caroline Robert, chef du service de dermatologie à Gustave Roussy.

« Une quantité élevée de PD-L1 dans les tumeurs est un indicateur important car elle est souvent associée à de bonnes réponses aux anti-PD1. Cependant, les mécanismes de la régulation de l’expression de PD-L1 ne sont pas complètement connus » précise Stephan Vagner, directeur de recherche Inserm et chef de l’équipe Biologie de l’ARN à l’Institut Curie.

Dans cette nouvelle publication, les chercheurs montrent pour la première fois qu’un complexe appelé eIF4F, qui est impliqué dans la phase d'initiation de la traduction des ARN messagers en protéines, régule l'expression de PD-L1 et qu'en ciblant eIF4F dans les cellules tumorales, il est possible de stimuler l'immunité anti-tumorale mimant ainsi l'effet d'une immunothérapie.

Dans cette étude, les chercheurs ont principalement utilisé le mélanome comme modèle mais ils ont également réalisé des expériences avec des cellules de cancer du poumon, du sein et du côlon. Ils vont maintenant évaluer l’apport de l’étude de la formation du complexe eIF4F en tant que marqueur prédictif de réponse aux traitements par immunothérapie.

Ils développent par ailleurs des modèles de traitements de mélanome reposant sur l’utilisation d’inhibiteurs du complexe eIF4F en combinaison avec d’autres traitement afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique et de lutter contre les résistances.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t3327-traitement-combin-avec-vemurafenib-965465039-dabrafenib-plus-trametinib

A gene that's associated with an autoimmune form of hair loss could be exploited to improve cancer immunotherapy, suggests a new mouse study by Columbia University Irving Medical Center (CUIMC) researchers.

The paper was published on line last month in the journal Cell Systems.

"While immunotherapies have shown great promise in cancer, most patients do not benefit from these treatments because their tumors are able to evade the immune system," said study leader Angela M. Christiano, PhD, the Richard and Mildred Rhodebeck Professor of Dermatology and Genetics and Development at Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. "But one way around this obstacle is to harness genes that cause the recruitment of T cells in autoimmune disease, and use them to attract T cells to kill tumors. In this study, we showed that a gene that recruits T cells in alopecia areata -- a condition in which immune cells attack and destroy hair cells -- is turned off in various types of cancer, protecting them from the immune system. But if we turn that gene back on, we can make those cancers vulnerable to the immune response."

The study began with the recognition that autoimmune diseases and cancer represent opposite ends of the immune signaling spectrum. When the immune system is overactive, a patient may be at risk for autoimmune disease; when it's underactive, cancer can evade the immune system and progress.

"We should be able to identify genetic signals that are hyperactive in autoimmune disease, and then harness those signals in tumors that have developed a way to avoid the immune response," said lead author James Chen, PhD, a precision medicine fellow at CUIMC.

In a previous study, the research team identified such a genetic signal -- a gene called named IKZF1 -- in alopecia areata. In this condition, an overactive IKZF1 gene leads to overproduction of immune cells, killing the hair follicles.

"The key immune cells in alopecia areata are the same cells that many cancers can evade. These so-called killer T cells are crucial for the success of cancer immunotherapies," said Christiano.

In this study, the researchers investigated whether they could activate IKZF1 in tumor cells in order to attract T cells to tumors, mobilizing them to attack the cancer.

Using an algorithm designed by Chen, the researchers screened genomic and bioinformatic data on thousands of cancer patients in the Cancer Genome Atlas, searching for tumor types that had IKZF1 in their regulatory networks. The algorithm predicted several types of cancer, including melanoma, that would be amenable to targeted immunotherapy, and two types that would not.

The predictions were first tested in a mouse model of melanoma in which the tumors were genetically modified to express IKZF1. The mice were found to have increased levels of infiltrating immune cells in their tumors, compared to control mice with conventional melanoma, a sign that the tumors had lost as least some ability to evade the immune response.

"We were particularly struck that IKZF1-expressing tumors responded significantly better to anti-PD-1 and anti-CTLA-4 treatment. Tumor growth was almost completely suppressed," said study co-author Charles G. Drake, MD, PhD, professor of medicine and director of genitourinary oncology at Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, co-director of the immunotherapy program, and associate director for clinical research of the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at CUIMC.

The team then analyzed data from a previous study of melanoma patients with disabled IKZF1. Patients with disabled IKZF1 had higher recurrence rates and worse survival compared to other melanoma patients.

The team is currently searching for additional candidate genes that can similarly be used to enhance the response to immunotherapy in melanoma.

The algorithm also predicted that prostate cancer could be made more responsive to immunotherapy. In lab experiments, the team found that restoring IKZF1 activity in prostate tumor cells made them susceptible to immunotherapies. "Clinically, this is an especially exciting finding, since prostate cancer is generally very poorly infiltrated by immune cells. Turning these 'cold' tumors 'hot' could be a key to therapeutic success," said Drake.

In addition, the algorithm correctly predicted that colorectal and kidney tumors would not respond to immunotherapy if IKZF1 expression was increased, since the gene was found to be inactive in these tumors.

Therapies based on these findings would be years away, in large part because different approaches would be needed to activate IKZF1 in humans. However, the approach could be used soon to predict whether patients are likely to respond to immunotherapy and to assess their prognosis.

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Un gène associé à une forme auto-immune de la perte de cheveux pourrait être exploité pour améliorer l'immunothérapie contre le cancer, suggère une nouvelle étude sur la souris menée par des chercheurs du Centre médical Irving de la Columbia University (CUIMC).

Le document a été publié en ligne le mois dernier dans la revue Cell Systems .

"Alors que les immunothérapies sont très prometteuses dans le cancer, la plupart des patients ne bénéficient pas de ces traitements parce que leurs tumeurs sont capables d'échapper au système immunitaire". "Mais un moyen de contourner cet obstacle est d'exploiter les gènes qui provoquent le recrutement des lymphocytes T dans les maladies auto-immunes, et de les utiliser pour attirer les lymphocytes T afin de tuer les tumeurs.Cette étude a montré qu'un gène qui recrute les lymphocytes T dans l'alopécie. - une condition dans laquelle les cellules immunitaires attaquent et détruisent les cellules ciliées - est désactivée dans divers types de cancer, les protégeant du système immunitaire, mais si nous réactivons ce gène,

L'étude a commencé avec la reconnaissance que les maladies auto-immunes et le cancer représentent les extrémités opposées du spectre de signalisation immunitaire. Lorsque le système immunitaire est hyperactif, un patient peut présenter un risque de maladie auto-immune; quand il est sous-actif, le cancer peut échapper au système immunitaire et progresser.

"Nous devrions être en mesure d'identifier les signaux génétiques qui sont hyperactifs dans les maladies auto-immunes, puis exploiter ces signaux dans des tumeurs qui ont développé un moyen d'éviter la réponse immunitaire", a déclaré l'auteur principal James Chen, PhD.

Dans une étude précédente, l'équipe de recherche a identifié un tel signal génétique - un gène appelé IKZF1 - dans alopecia areata. Dans cette condition, un gène IKZF1 hyperactif conduit à une surproduction de cellules immunitaires, tuant les follicules pileux.

«Les cellules immunitaires clés de l'alopécie sont les mêmes que celles que de nombreux cancers peuvent éluder, car elles sont cruciales pour le succès des immunothérapies contre le cancer», a déclaré Christiano.

Dans cette étude, les chercheurs ont étudié s'ils pouvaient activer IKZF1 dans les cellules tumorales afin d'attirer les cellules T vers les tumeurs, les mobilisant pour attaquer le cancer.

En utilisant un algorithme conçu par Chen, les chercheurs ont examiné des données génomiques et bioinformatiques sur des milliers de patients atteints de cancer dans l'Atlas du génome du cancer, à la recherche de types de tumeurs qui avaient IKZF1 dans leurs réseaux de régulation. L'algorithme prédit plusieurs types de cancer, y compris le mélanome, qui seraient susceptibles d'immunothérapie ciblée, et deux types qui ne le seraient pas.

Les prédictions ont d'abord été testées sur un modèle murin de mélanome dans lequel les tumeurs ont été modifiées génétiquement pour exprimer IKZF1. On a constaté que les souris présentaient des niveaux accrus de cellules immunitaires infiltrantes dans leurs tumeurs, comparativement aux souris témoins présentant un mélanome conventionnel, signe que les tumeurs avaient perdu au moins une certaine capacité à échapper à la réponse immunitaire.

"Nous avons été particulièrement frappés que les tumeurs exprimant IKZF1 répondent significativement mieux au traitement anti-PD-1 et anti-CTLA-4. La croissance tumorale a été presque complètement supprimée", a déclaré le co-auteur de l'étude Charles G. Drake, MD, PhD, professeur de médecine et directeur de l'oncologie génito-urinaire à l'Université de Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons, co-directeur du programme d'immunothérapie, et directeur associé pour la recherche clinique du Herbert Irving Comprehensive Cancer Center à la CUIMC.

L'équipe a ensuite analysé les données d'une étude précédente sur des patients atteints de mélanome avec IKZF1 handicapé. Les patients avec IKZF1 handicapé avaient des taux de récurrence plus élevés et une survie moins bonne par rapport aux autres patients atteints de mélanome.

L'équipe recherche actuellement des gènes candidats supplémentaires qui peuvent être utilisés de manière similaire pour améliorer la réponse à l'immunothérapie dans le mélanome.

L'algorithme a également prédit que le cancer de la pourrait être rendu plus sensible à l'immunothérapie. Dans des expériences en laboratoire, l'équipe a découvert que la restauration de l'activité de l'IKZF1 dans les cellules tumorales de la prostate les rendait sensibles aux immunothérapies. «Cliniquement, c'est une découverte particulièrement excitante, car le cancer de la prostate est généralement très mal infiltré par les cellules immunitaires, ce qui pourrait être la clé du succès thérapeutique», a déclaré Drake.

En outre, l'algorithme a correctement prédit que les tumeurs colorectales et rénales ne répondraient pas à l'immunothérapie si l'expression de IKZF1 était augmentée, puisque le gène était inactif dans ces tumeurs.

Les thérapies basées sur ces résultats seraient disponibles seulement dans des années, en grande partie parce que des approches différentes seraient nécessaires pour activer IKZF1 chez l'homme. Cependant, l'approche pourrait être utilisée rapidement pour prédire si les patients sont susceptibles de répondre à l'immunothérapie et d'évaluer leur pronostic.

New drugs that activate the immune system to target cancer cells have improved the lives of many patients with cancer. However, immunotherapies are not effective in all patients, and the success of these therapies depends on individual patient factors. A team of Moffitt Cancer Center researchers is trying to find new ways to further enhance the activity of the immune system against cancer. In an article published in the January issue of Cancer Cell, the researchers describe how a new type of immunotherapy drug targeting the protein TIM-3 works to stimulate the immune system.

Many of the currently approved immunotherapy drugs target a type of immune cell called a T cell. Once activated, T cells can home in on a tumor and target it for destruction. Despite many successes with these drugs, some patients many not respond as well to these immunotherapies as others. Moffitt researchers wanted to determine if it would be possible to activate the cancer-fighting properties of T cells indirectly by targeting another type of immune cell called a dendritic cell.

The researchers performed a series of experiments with breast cancer samples and mouse models of breast cancer. They discovered that a protein called TIM-3 is found on dendritic cells in breast tumors. TIM-3 is known to play a critical role in regulating the immune system, suggesting that it may be possible to target TIM-3 on dendritic cells in order to activate T cells. They confirmed this by showing that tumor growth was reduced in mice treated with an antibody drug that targets TIM-3 and the chemotherapy agent paclitaxel, as compared to treatment with paclitaxel alone.

The researchers next wanted to determine how the TIM-3 antibody works to activate the immune system. They discovered that treatment with the TIM-3 antibody causes dendritic cells to produce chemical messengers which subsequently activate T cells, thereby resulting in an immune-mediated response against tumor cells.

Several drugs that target TIM-3 are currently being studied in early stage clinical trials in different tumor types, including breast cancer. The results from the Moffitt study suggest that TIM-3-targeting drugs may effectively launch an immune response against cancer cells, particularly when combined with paclitaxel in breast cancer patients.

"Paclitaxel is one of the preferred chemotherapies for use in breast cancer, and our findings indicate that anti-TIM-3 antibodies currently in clinical development should also be considered in this setting as a means to improve upon the immune-dependent response to chemotherapy," explained Brian Ruffell, Ph.D., assistant member of Moffitt's Department of Immunology.

The study was supported by a Breast Cancer Research Foundation grant, a Komen Promise Award, a Department of Defense Era of Hope Scholar Expansion Award, NCI/NIH grants (R01CA15531, U54CA163123, K99CA185325-01A1, and R00CA185325) and Moffitt Cancer Center's Shula Breast Cancer Award.

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De nouveaux médicaments qui activent le système immunitaire pour cibler les cellules cancéreuses ont amélioré la vie de nombreux patients atteints de cancer. Cependant, les immunothérapies ne sont pas efficaces chez tous les patients, et le succès de ces thérapies dépend des facteurs individuels du patient. Une équipe de chercheurs du Moffitt Cancer Center tente de trouver de nouvelles façons d'améliorer l'activité du système immunitaire contre le cancer. Dans un article publié dans le numéro de janvier de Cancer Cell, les chercheurs décrivent comment un nouveau type de médicament d'immunothérapie ciblant la protéine TIM-3 agit pour stimuler le système immunitaire.

Un grand nombre des médicaments d'immunothérapie actuellement approuvés ciblent un type de cellule immunitaire appelé cellule T. Une fois activées, les cellules T peuvent s'attaquer à une tumeur et la cibler pour la détruire. Malgré de nombreux succès avec ces médicaments, certains patients ne répondent pas aussi bien à ces immunothérapies que d'autres. Les chercheurs de Moffitt ont voulu déterminer s'il serait possible d'activer indirectement les propriétés anticancéreuses des cellules T en ciblant un autre type de cellule immunitaire appelée cellule dendritique.

Les chercheurs ont effectué une série d'expériences avec des échantillons de cancer du sein et des modèles murins de cancer du sein. Ils ont découvert qu'une protéine appelée TIM-3 se trouve sur les cellules dendritiques dans les tumeurs du sein. TIM-3 est connu pour jouer un rôle critique dans la régulation du système immunitaire, suggérant qu'il pourrait être possible de cibler TIM-3 sur les cellules dendritiques afin d'activer les cellules T. Ils ont confirmé cela en montrant que la croissance tumorale était réduite chez les souris traitées avec un anticorps qui cible le TIM-3 et l'agent de chimiothérapie paclitaxel, comparativement au traitement par le paclitaxel seul.

Les chercheurs ont ensuite voulu déterminer comment l'anticorps TIM-3 fonctionne pour activer le système immunitaire. Ils ont découvert que le traitement avec l'anticorps TIM-3 provoque la production par les cellules dendritiques de messagers chimiques qui activent ensuite les lymphocytes T, ce qui entraîne une réponse à médiation immunitaire contre les cellules tumorales.

Plusieurs médicaments qui ciblent TIM-3 sont actuellement étudiés dans des essais cliniques en phase précoce dans différents types de tumeurs, y compris le cancer du sein. Les résultats de l'étude de Moffitt suggèrent que les médicaments ciblant TIM-3 peuvent effectivement déclencher une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses, en particulier lorsqu'ils sont associés au paclitaxel chez des patientes atteintes d'un cancer du .

"Le paclitaxel est l'une des chimiothérapies préférées pour le cancer du , et nos résultats indiquent que les anticorps anti-TIM-3 actuellement en développement clinique devraient également être considérés dans ce contexte comme un moyen d'améliorer la réponse immuno-dépendante à la chimiothérapie, "a expliqué Brian Ruffell, Ph.D., membre adjoint du Département d'immunologie de Moffitt.

In the Jan. 5, 2018 issue of Science, researchers from the University of Chicago Medicine show that specific strains of commensal bacteria -- the swarms of microorganisms naturally dwelling in the intestines -- can improve the response rate to immunotherapy for patients being treated for advanced melanoma.

Although these immune system boosting drugs have revolutionized treatment of certain cancers, only about 35 percent of melanoma patients who receive them get a significant benefit. In their paper, "The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients," the UChicago researchers demonstrate that several defined bacterial species, including Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens and Enterococcus faecium, were much more prevalent in the intestines of the 16 patients who responded to treatment (38 percent) than in the 26 patients (62 percent) who did not.

The presence of these specific bacteria in the intestine appears to enhance T-cell infiltration into the tumor microenvironment and augment T-cell killing of cancer cells, increasing the odds of a vigorous and durable response.

The strong correlation between specific gut bacteria and a clinical response to anti-PD-1 immunotherapy suggests "a causal relationship," said study director Thomas Gajewski, MD, PhD, the AbbVie Foundation Professor of Cancer Immunotherapy at the University. "Specific bacteria clearly contribute to improved anti-tumor immunity in patients. The gut microbiota has a more profound effect than we previously imagined."

The current study follows a November 2015 Science paper from Gajewski's laboratory, one of the first to connect the presence of specific intestinal bacteria to greater potency for immunotherapy. These initial papers showed that the composition of the gut microbiome can influence how well these cancer immunotherapies work in mice.

Although the earlier mouse data was striking, "we knew there were multiple barriers that can decrease the odds that immunotherapy will work," Gajewski said. "We initially thought the microbiome was a minor component. But in our current study, these bacteria were a very strong predictor of who would respond."

The current paper focuses on humans -- 42 patients going through treatment for metastatic melanoma. The researchers collected stool samples from each patient prior to treatment. Thirty-eight patients then received an anti-PD-1 drug, so-called "checkpoint inhibitors such as nivolumab or pembrolizumab. Four more patients received a related drug, anti-CTLA4 (ipilimumab).

The researchers focused on eight bacterial species that were more prevalent in patients who did respond to therapy as well as two species that were more abundant in patients who did not respond. Because of bacterial variations, the team used three different methods to determine the genetic sequences of the microbes.

Patients with a higher ratio of the "beneficial" bacteria to "non-beneficial" bacteria all showed a clinical response, meaning a reduction in tumor size.

The researchers then ran a smaller experiment in reverse. They collected fecal bacteria from three human subjects who responded favorably to treatment, and three who did not respond. They transferred those bacteria into the intestines of germ-free mice. Two weeks later they implanted melanoma cells in the mice.

Two out of three mouse groups given bacteria from human responders had slow-growing tumors and two out of three with fecal material from human non-responders had fast-growing tumors. Mice treated with PD-1-blocking drugs only showed tumor shrinkage if they had microbiota from responding patients.

Two other research teams found similar results but pinpointed different bacteria. A group from the Gustave Roussy Cancer Campus in Villejuif, France, suggested that Akkermansia muciniphila contributed to the antitumor effect of the microbiome. Another team from MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, focused on Faecalibacterium and Clostridiales.

"Our results strongly suggest that the microbiota is a major factor, a gatekeeper for the immune response against a tumor," Gajewski said. "Without microbial support, the immune response just never quite gets going."

"Our results have pushed us in two directions," he added. "We have to start experimenting with probiotics as a way to enhance immunotherapy. We hope to launch a clinical trial using Bifidobacteria in 2018."

They also hope to expand the list of both beneficial and potentially harmful gut bacteria in cancer patients and to identify the mechanisms by which bacteria influence the immune system's response to cancer control.

"Our current results," the authors conclude, "open the avenue for integrating commensal microbial composition along with tumor genomes and germline genetics into a multi-parameter model for maximizing the ability to predict which patients are likely to respond to immunotherapies such as anti-PD-1."

This study was funded by a Team Science Award from the Melanoma Research Alliance, the American Cancer Society, the University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Center and the Center for Research Informatics of the University of Chicago Biological Science Division.

Additional authors include Vyara Matson, Jessica Fessler, Riyue Bao, Tara Chongsuwat, Yuanyuan Zha, Maria-Luisa Alegre and Jason Luke, all from the University of Chicago.

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Dans le numéro du 5 janvier 2018 de Science, des chercheurs de l'Université de Chicago Medicine montrent que des souches spécifiques de bactéries commensales - les essaims de micro-organismes naturellement présents dans les intestins - peuvent améliorer le taux de réponse à l'immunothérapie chez les patients traités mélanome avancé.

Bien que ces médicaments renforçant le système immunitaire aient révolutionné le traitement de certains cancers, seulement environ 35% des patients atteints de mélanome qui en bénéficient reçoivent un bénéfice significatif. Dans leur article, "le microbiome commensal est associé à l'efficacité anti-PD-1 chez les patients atteints de mélanome métastatique", les chercheurs d'UChicago démontrent que plusieurs espèces bactériennes définies, notamment Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens et Enterococcus faecium, étaient beaucoup plus répandues dans les intestins parmi les 16 patients ayant répondu au traitement (38%) que parmi les 26 patients (62%) qui n'ont pas répondu.

La présence de ces bactéries spécifiques dans l'intestin semble améliorer l'infiltration des cellules T dans le microenvironnement tumoral et augmenter la destruction des cellules cancéreuses par les cellules T, augmentant les chances d'une réponse vigoureuse et durable.

La forte corrélation entre les bactéries intestinales spécifiques et une réponse clinique à l'immunothérapie anti-PD-1 suggère «une relation causale», a déclaré le directeur de l'étude, Thomas Gajewski, MD, PhD, professeur d'immunothérapie du cancer à l'université. "Les bactéries spécifiques contribuent clairement à améliorer l'immunité anti-tumorale chez les patients.Le microbiote intestinal a un effet plus profond que nous l'avions imaginé auparavant."

La présente étude fait suite à un article scientifique de novembre 2015 du laboratoire de Gajewski, l'un des premiers à relier la présence de bactéries intestinales spécifiques à une plus grande puissance pour l'immunothérapie. Ces premiers articles ont montré que la composition du microbiome intestinal peut influencer le bon fonctionnement de ces immunothérapies contre le cancer chez la souris.

Bien que les premières données sur la souris étaient frappantes, «nous savions qu'il y avait plusieurs barrières qui peuvent diminuer les chances que l'immunothérapie fonctionne», a déclaré Gajewski. "Au début, nous pensions que le microbiome était une composante mineure, mais dans notre étude actuelle, ces bactéries étaient un très bon prédicteur de qui réagirait."

Le présent article se concentre sur les humains - 42 patients en cours de traitement pour le mélanome métastatique. Les chercheurs ont recueilli des échantillons de selles de chaque patient avant le traitement. Trente-huit patients ont ensuite reçu un médicament anti-PD-1, appelé «inhibiteur de point de contrôle», tel que le nivolumab ou le pembrolizumab, et quatre autres patients ont reçu un médicament apparenté, l'anti-CTLA4 (ipilimumab).

Les chercheurs se sont concentrés sur huit espèces bactériennes qui étaient plus prévalentes chez les patients qui ont répondu au traitement ainsi que deux espèces qui étaient plus abondantes chez les patients qui n'ont pas répondu. En raison des variations bactériennes, l'équipe a utilisé trois méthodes différentes pour déterminer les séquences génétiques des microbes.

Les patients ayant un ratio supérieur de bactéries «bénéfiques» à des bactéries «non bénéfiques» ont tous présenté une réponse clinique, ce qui signifie une réduction de la taille de la tumeur.

Les chercheurs ont ensuite effectué une expérience plus petite à l'envers. Ils ont recueilli des bactéries fécales de trois sujets humains qui ont répondu favorablement au traitement, et trois qui n'ont pas répondu. Ils ont transféré ces bactéries dans les intestins de souris sans germes. Deux semaines plus tard, ils ont implanté des cellules de mélanome chez les souris.

Deux groupes de souris sur trois recevant des bactéries provenant de répondeurs humains avaient des tumeurs à croissance lente et deux sur trois avec des matières fécales provenant de non-répondeurs humains avaient des tumeurs à croissance rapide. Les souris traitées avec des médicaments bloquant la PD-1 ont montré seulement un rétrécissement de la tumeur si elles avaient un microbiote provenant de patients répondeurs.

Deux autres équipes de recherche ont trouvé des résultats similaires mais ont identifié différentes bactéries. Un groupe du Campus Cancer de Gustave Roussy à Villejuif, en France, a suggéré que Akkermansia muciniphila contribuait à l'effet antitumoral du microbiome. Une autre équipe du MD Anderson Cancer Center à Houston, au Texas, s'est concentrée sur Faecalibacterium et Clostridiales.

"Nos résultats suggèrent fortement que le microbiote est un facteur majeur, un gardien de la réponse immunitaire contre une tumeur", a déclaré Gajewski. "Sans soutien microbien, la réponse immunitaire ne se déclenche jamais tout à fait."

"Nos résultats nous ont poussés dans deux directions", a-t-il ajouté. "Nous devons commencer à expérimenter avec les probiotiques comme un moyen d'améliorer l'immunothérapie.Nous espérons lancer un essai clinique utilisant Bifidobacteria en 2018."

Ils espèrent également élargir la liste des bactéries intestinales bénéfiques et potentiellement dangereuses chez les patients atteints de cancer et identifier les mécanismes par lesquels les bactéries influencent la réponse du système immunitaire au contrôle du cancer.

"Nos résultats actuels", concluent les auteurs, "ouvrent la voie à l'intégration de la composition microbienne commensale avec les génomes tumoraux et la génétique germinale dans un modèle multiparamétrique pour maximiser la capacité à prédire quels patients sont susceptibles de répondre aux immunothérapies telles que les anti- PD-1. "

CD8+ T lymphocytes mediate potent immune responses against tumor, but the role of human CD4+ T cell subsets in cancer immunotherapy remains ill-defined. Herein, we exhibit that CD26 identifies three T helper subsets with distinct immunological properties in both healthy individuals and cancer patients. Although CD26neg T cells possess a regulatory phenotype, CD26int T cells are mainly naive and CD26high T cells appear terminally differentiated and exhausted. Paradoxically, CD26high T cells persist in and regress multiple solid tumors following adoptive cell transfer. Further analysis revealed that CD26high cells have a rich chemokine receptor profile (including CCR2 and CCR5), profound cytotoxicity (Granzyme B and CD107A), resistance to apoptosis (c-KIT and Bcl2), and enhanced stemness (β-catenin and Lef1). These properties license CD26high T cells with a natural capacity to traffic to, regress and survive in solid tumors. Collectively, these findings identify CD4+ T cell subsets with properties critical for improving cancer immunotherapy.

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Les lymphocytes T CD8 + médient des réponses immunitaires puissantes contre la tumeur, mais le rôle des sous-ensembles de lymphocytes T CD4 + humains dans l'immunothérapie du cancer reste mal défini.

Ici, nous montrons que CD26 identifie trois sous-ensembles T auxiliaires avec des propriétés immunologiques distinctes à la fois chez les individus en bonne santé et les patients atteints de cancer.

Bien que les cellules T CD26neg possèdent un phénotype régulateur, les cellules T CD26int sont principalement naïves et les cellules T CD26high apparaissent différentiellement terminées et épuisées.
Paradoxalement, les lymphocytes T CD26high persistent et régressent sur plusieurs tumeurs solides après un transfert cellulaire adoptif.

Une analyse plus approfondie a révélé que les cellules CD26high ont un profil riche en récepteurs de chimiokines (incluant CCR2 et CCR5), une cytotoxicité profonde (Granzyme B et CD107A), une résistance à l'apoptose (c-KIT et Bcl2) et une souche renforcée (β-caténine et Lef1). Ces propriétés permettent aux cellules T CD26high d'avoir une capacité naturelle de trafic, de régression et de survie dans les tumeurs solides. Collectivement, ces résultats identifient les sous-ensembles de lymphocytes T CD4 + ayant des propriétés critiques pour améliorer l'immunothérapie du cancer.

Cancer immunotherapies -- drugs that work by making a patient's immune system better at spotting and destroying tumor cells -- are increasingly generating headlines. A number of these drugs are now being used for the treatment of melanoma, lung, and kidney cancers, and are showing promise in clinical trials with other diseases as well.

But creating drugs that manipulate the immune system presents unique challenges. With several experimental treatments, initial studies done in cells and animals produced encouraging results, yet the drugs didn't work as hoped in clinical trials.

Among these ambiguous immunotherapies is a group of antibody drugs that target CD40, a protein present on certain immune cells that function to activate them.

"Antibodies that activate CD40 showed great promise in animal models at Rockefeller and elsewhere, but in several international patient trials we've seen a big gap between that promise and clinical efficacy," says Rony Dahan, a postdoctoral fellow in Rockefeller University's Laboratory of Molecular Genetics and Immunology, led by Jeffrey Ravetch.

Now, Dahan and his colleagues have created a new mouse model that allowed them to evaluate CD40-antibody drugs with improved accuracy, and advance those that are more likely to be effective in patients. Results from their experiments in these mice are reported in Cancer Cell.

Building a better mouse

Drugs that activate immune cells by targeting CD40 proteins on their surface have been shown to promote antitumor responses in several ways, and each response is initiated by immune cells called dendritic cells. Scientists consider these compounds to be promising because they have been shown to elicit more specific immune responses to tumors than other immunotherapies, and could be used in combination with other drugs.

But so far attempts to develop antibodies targeting CD40 have been disappointing. To find out why, the Rockefeller team engineered mice whose immune systems more closely mimic those of people.

The new mouse model expresses the human versions of both the CD40 protein and of Fc receptors, a group of proteins expressed on immune cells. The Fc receptors bind to the back side of antibody molecules, in a region known as the Fc domain.

Once the researchers were able to develop receptors that are more like those seen in patients, they were able to look for antibodies that bind them more tightly.

Different Fc receptors are expressed on different types of immune cells and carry different immunologic properties. The researchers discovered that engagement of a certain human Fc receptor, called FcRIIB, is essential for the therapeutic activity of human CD40 antibodies. However, engagement of a different receptor, FcRIIA, compromises their activity.

These findings indicate that when it comes to human CD40 antibodies, the Fc domain is important for inducing an effective immune response against tumors.

"We know from our study that current antibodies under development don't fully utilize the potential of the CD40 approach," Dahan says. "We have used our new model to identify and select new Fc-engineered CD40 antibodies that have significantly enhanced antitumor activity. We then advanced the most promising candidate into clinical trials of various solid tumor types, in a project funded by Rockefeller's Robertson Therapeutic Development Fund."

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Les immunothérapies contre le cancer - des médicaments qui fonctionnent en rendant le système immunitaire d'un patient plus apte à repérer et détruire les cellules tumorales - génèrent de plus en plus la une des journaux. Un certain nombre de ces médicaments sont maintenant utilisés pour le traitement du mélanome, du poumon et les cancers du rein et sont prometteurs dans les essais cliniques avec d'autres maladies.

Mais la création de médicaments qui manipulent le système immunitaire présente des défis uniques. Avec plusieurs traitements expérimentaux, les premières études effectuées dans des cellules et des animaux produisent des résultats encourageants, mais les médicaments ne fonctionnent pas comme espéré dans les essais cliniques.

Parmi ces immunothérapies ambiguës existe un groupe de médicaments qui ciblent les anticorps CD40, une protéine présente sur certaines cellules immunitaires qui fonctionnent de façon à les activer.

"Les anticorps qui activent CD40 ont montré de grandes promesses dans des modèles animaux à Rockefeller et ailleurs, mais dans plusieurs essais internationaux de patients nous avons vu un grand écart entre cette promesse et l'efficacité clinique», dit Rony Dahan, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de l'Université Rockefeller de Molecular Génétique et immunologie, dirigé par Jeffrey Ravetch.

Maintenant, Dahan et ses collègues ont créé un nouveau modèle de souris qui leur a permis d'évaluer les médicaments anticorps CD40 avec une précision améliorée, et de faire progresser ceux qui sont plus susceptibles d'être efficaces chez les patients. Les résultats de leurs expériences dans ces souris sont rapportés dans Cancer Cell.

Construire une meilleure souris

Les médicaments qui activent les cellules immunitaires en ciblant les protéines CD40 sur leur surface ont été montrés pour promouvoir des réponses anti-tumorales de plusieurs façons, et chaque réponse est déclenchée par les cellules immunitaires, les cellules dendritiques. Les scientifiques considèrent que ces composés sont prometteurs car ils se sont avérés induire des réponses immunitaires spécifiques à des tumeurs plus que d'autres immunothérapies, et pourraient être utilisés en combinaison avec d'autres médicaments.

Mais les tentatives jusqu'ici pour développer des anticorps ciblant CD40 ont été décevants. Pour savoir pourquoi, l'équipe Rockefeller a ingénieré une souris dont le système immunitaire imitent plus étroitement celles des personnes.

Le nouveau modèle de souris exprime les versions humaines à la fois la protéine CD40 et des récepteurs Fc, un groupe de protéines exprimées sur les cellules immunitaires. Les récepteurs Fc se lient à la face arrière des molécules d'anticorps, dans une région connue sous le nom de domaine Fc.

Une fois que les chercheurs ont été en mesure de développer des récepteurs qui sont plus semblables à celles observées chez les patients, ils ont réussi à trouver des anticorps qui les lient plus étroitement.

Les différents récepteurs Fc sont exprimés sur différents types de cellules immunitaires et portent des propriétés immunologiques. Les chercheurs ont découvert que l'engagement d'un certain récepteur Fc humain, appelé FcRIIB, est essentielle pour l'activité thérapeutique des anticorps anti-CD40 humain. Cependant, l'engagement d'un récepteur différent, FcRIIA, compromet leur activité.

Ces résultats indiquent que pour ce qui est de CD40 humain, le domaine Fc est importante pour induire une réponse immunitaire efficace contre les tumeurs.

«Nous savons par notre étude que les anticorps actuels en cours de développement n'utilisent pas pleinement le potentiel de l'approche de CD40», dit Dahan. "Nous avons utilisé notre nouveau modèle pour identifier et sélectionner de nouveaux anticorps CD40 ingénieré Fc qui ont considérablement amélioré l'activité antitumorale. Nous avons ensuite avancé le candidat le plus prometteur dans les essais cliniques sur divers types de tumeurs solides, dans un projet financé par le Fonds de développement thérapeutique Robertson Rockefeller ».

(July 15, 2008) — Angiocidin, a tumor-inhibiting novel protein discovered by Temple University researchers, may also have a role as a new therapeutic application in treating leukemia, according to a study by the researchers.

L'angiocidin, une nouvelle protéine inhibitrice de tumeur a été découvert par les chercheurs peut aussi avoir un rôle thérapuethique dans le traitement de la leucémie.

The research was done by Temple biology doctoral student Anita Gaurnier-Hausser under the direction of George Tuszynski, a professor of neuroscience in Temple's School of Medicine and a professor of biology in Temple's College of Science and Technology.

"Angiocidin is a protein that has a lot of anti-cancer activity and inhibits angiogenesis, a physiological process involving the growth of new blood vessels from pre-existing vessels, which is a fundamental step in the transition of tumors from a dormant state to a malignant state," said Tuszynski, who discovered the protein.

"L'angiocidin est une protéine qui a beaucoup d'activité anti-cancer et qui diminue l'angiogenèse."

Tuszynski said that over the years, the researchers had looked at the protein's effect on solid tumors like breast cancer, prostate cancer and colon cancer.

Les chercheurs ont cherché pendant des années une protéine qui aurait des effets sur des tumeurs solides comme le cancer du de la et du

"All of these cancers are inhibited by Angiocidin by virtue of the fact that this protein inhibits vascularization or the formation of new vessels," he said. "We decided we wanted to look to see if Angiocidin had any effect on hematologic malignancy, and we chose leukemia."

"tous ces cancers sont inhibés par Angiocidin parce qu'elle inhibe la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Nous avons voulu tester si l'angiocidin avait quelque effet sur la leucémie"

Tuszynski said leukemia cells arise from monocytes, a specific white blood cell that is a part of the human body's immune system that protects against bloodborne pathogens and moves quickly to sites of infection. As monocytes enter tissue, they undergo a series of changes to become macrophages.

Les cellules leucémiques viennet des monocytes, une forme spécifiques de cellules blanches du sang qui fait partie du système immunitaire du corps et qui protège contre les infections. Lorsque les monocytes pénètre un tissu, elles subissent une série de changement pour devenir macrophages.

When the researchers treated the leukemia cells, "our molecule was able to induce a differentiation of these monocytic leukemia cells into a normal, macrophage-like phenotype," he said.

"Notre molécule a été capable de traité les cellules leucémiques pour qu'elles redeviennet des cellules nornales macrophages."

"This indicates perhaps a new therapeutic application for this protein, that it could differentiate hematologic malignancies into a normal-like state, allowing then for chemotherapy because normal cells are susceptible to chemotherapy treatment," said Tuszynski, who is also a member of the Sol Sherry Thrombosis Research Center in Temple's School of Medicine.

He added, however, that Angiocidin must remain present with the differentiated cells or they will revert back to their leukemia phenotype. "We haven't repaired the genetic abnormality in the cell, but what we have done is push them into a more normal phenotype that could then be treated more easily."

Tuszynski also said that the research demonstrates the ability of Angiocidin to stimulate the body's immune system by differentiating monocytic cells into macrophages, which function to ingest bacteria and protein debris as part of the immune system.

"We did gene array analysis of the differentiated versus the undifferentiated cells and we discovered that there were many genes characteristic of immune cells that were up-regulated in the differentiated leukemia cells," he said. "That Angiocidin can stimulate differentiation and stimulate the immune system is basically a new activity that we discovered with this protein that we had never really anticipated before."

The research was funded by the National Institutes of Health and Temple University.