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 Une nouvelle sorte de cellules souches

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MessageSujet: Re: Une nouvelle sorte de cellules souches   Jeu 14 Sep 2017 - 18:00

Scientists at The Scripps Research Institute (TSRI) have found a new approach to the "reprogramming" of ordinary adult cells into stem cells.

In a study published in an Advance Online paper in Nature Biotechnology, the TSRI scientists screened a library of 100 million antibodies and found several that can help reprogram mature skin-like cells into stem cells known as induced pluripotent stem cells (IPSCs).

Making IPSCs from more mature types of cells normally involves the insertions of four transcription factor genes into the DNA of those cells. The antibodies identified by the scientists can be applied to mature cells -- where they bind to proteins on the cell surface -- as a substitute for three of the standard transcription factor gene-insertions.

"This result suggests that ultimately we might be able to make IPSCs without putting anything in the cell nucleus, which potentially means that these stem cells will have fewer mutations and overall better properties," said study senior author Kristin Baldwin, associate professor in TSRI's department of neuroscience.

IPSCs can be made from patients' own cells, and have a multitude of potential uses in personalized cell therapies and organ regeneration. However, none of IPSCs' envisioned clinical uses has yet been realized, in part because of the risks involved in making them.

The standard IPSC induction procedure, developed a decade ago and known as OSKM, involves the insertion into adult cells of genes for four transcription factor proteins: Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc. With these genes added and active, the transcription factor proteins they encode are produced and in turn reprogram the cells to become IPSCs.

One problem with this procedure is that the viral insertion events or overproduction of the nuclear reprogramming factors may damage cell DNA in a way that turns the cell cancerous. Another is that this nuclear reprogramming typically yields a collection of IPSCs with variable properties. "This variability can be a problem even when we're using IPSCs in the laboratory for studying diseases," Baldwin said.

In contrast, during ordinary animal development, cell identity is altered by molecular signals that come in from outside the cell and induce changes in gene activity, without any risky insertions of DNA. To find natural pathways like these -- through which ordinary cells could be turned into IPSCs -- Baldwin and her laboratory teamed up with the TSRI laboratory of Richard Lerner, the Lita Annenberg Hazen Professor of Immunochemistry. Lerner has helped pioneer the development and screening of large libraries of human antibodies for finding new antibody-based drugs and scientific probes.

In this case, the team, including graduate student Joel W. Blanchard and postdoctoral research associate Jia Xie, who were lead authors, set up a library of about 100 million distinct antibodies and used it to find any that could substitute for OSKM transcription factors.

In an initial set of experiments, the researchers tried to identify antibodies that can replace both Sox2 and c-Myc. They established a large population of mouse fibroblast cells -- often used to make IPSCs in experiments -- and inserted the genes for the other two transcription factors, Oct4 and Klf4. Next they added their huge library of antibody genes to the population of cells, such that each cell ended up containing the genes for one or more of the antibodies.

The scientists could then observe which of the cells began forming stem cell colonies -- indicating that one of the antibodies produced by those cells had successfully replaced the functions of Sox2 and c-Myc and triggered the switch in cell identity. Sequencing the DNA of these cells allowed the researchers to determine the antibodies responsible.

In this way, the TSRI team discovered two antibodies that can be substituted for both Sox2 and c-Myc, and in a similar set of tests they found two antibodies that can replace a third transcription factor, Oct4. The scientists showed that instead of inserting these transcription factor genes they could simply supply the antibodies to the fibroblast cells in culture.

In this initial study, the scientists were unable to find antibodies that replace the function of the fourth OSKM transcription factor, Klf4. However, Baldwin expects that with more extensive screening she and her colleagues eventually will find antibody substitutes for Klf4 as well. "That one I think is going to take us a few more years to figure out," she said.

The antibody-screening approach in principle allows scientists not only to find antibodies that can replace OSKM transcription factors, but also to study the natural signaling pathways through which these antibodies work.

In a proof of this principle, the scientists found that one of the Sox2-replacing antibodies binds to a protein on the cell membrane called Basp1. This binding event blocks Basp1's normal activity and thus removes the restraints on WT1, a transcription factor protein that works in the cell nucleus. WT1, unleashed, then alters the activity of multiple genes, ultimately including Sox2's, to promote the stem cell state using a different order of events than when using the original reprogramming factors.

WT1 (Wilms tumor 1) is overproduced in some cancers and is considered an oncogene. That fact highlights an added value of such studies: to help scientists understand the relationship between cancer cell development and the stem cell state.

The TSRI researchers now plan larger, more complex antibody-screening studies using human cells rather than mouse cells.


Les scientifiques du The Scripps Research Institute (TSRI) ont trouvé une nouvelle approche de la «reprogrammation» des cellules adultes ordinaires en cellules souches.

Dans une étude publiée dans un article de Advance Online dans Nature Biotechnology, les scientifiques de TSRI ont examiné une bibliothèque de 100 millions d'anticorps et ont trouvé plusieurs qui peuvent aider à reprogrammer des cellules matures de type peau dans des cellules souches connues sous le nom de cellules souches pluripotentes induites (IPSC).

Faire des IPSC à partir de types de cellules plus matures implique normalement l'insertion de quatre gènes de facteur de transcription dans l'ADN de ces cellules. Les anticorps identifiés par les scientifiques peuvent être appliqués à des cellules matures - où ils se lient à des protéines sur la surface de la cellule - en remplacement de trois des insertions de gènes classiques du facteur de transcription.

"Ce résultat suggère que, finalement, nous pourrions être en mesure de faire des IPSC sans mettre quoi que ce soit dans le noyau de la cellule, ce qui signifie potentiellement que ces cellules souches auront moins de mutations et de meilleures propriétés dans l'ensemble", a déclaré Kristin Baldwin, professeure agrégée au département de TSRI des neurosciences.

Les IPSC peuvent être fabriqués à partir de cellules propres des patients et ont une multitude d'utilisations potentielles dans les thérapies cellulaires personnalisées et la régénération organique. Cependant, aucune des utilisations cliniques envisagées par IPSC n'a encore été réalisée, en partie en raison des risques inhérents à leur réalisation.

La procédure d'induction IPSC standard, développée il y a une décennie et connue sous le nom OSKM, implique l'insertion dans des cellules adultes de gènes pour quatre protéines de facteur de transcription: Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc. Avec ces gènes ajoutés et actifs, les protéines du facteur de transcription qu'ils codent sont produites et, à leur tour, reprogramment les cellules pour devenir IPSC.

Un problème avec cette procédure est que les événements d'insertion virale ou la surproduction des facteurs de reprogrammation nucléaire peuvent endommager l'ADN cellulaire d'une manière qui transforme la cellule cancéreuse. Une autre est que cette reprogrammation nucléaire génère généralement une collection d'IPSC avec des propriétés variables. «Cette variabilité peut être un problème, même si nous utilisons les IPSC au laboratoire pour étudier les maladies», a déclaré M. Baldwin.

En revanche, au cours du développement animal ordinaire, l'identité cellulaire est altérée par des signaux moléculaires provenant de l'extérieur de la cellule et induisant des changements dans l'activité des gènes, sans aucune insertion risquée d'ADN. Pour trouver des voies naturelles comme celles-ci - par lesquelles les cellules ordinaires pourraient être transformées en IPSC - Baldwin et son laboratoire ont associé le laboratoire TSRI de Richard Lerner, le Professeur Lita Annenberg Hazen d'Immunochimie. Lerner a contribué au développement et au dépistage de grandes bibliothèques d'anticorps humains pour trouver de nouveaux médicaments à base d'anticorps et des sondes scientifiques.

Dans ce cas, l'équipe, y compris l'étudiant diplômé Joel W. Blanchard et l'associé de recherche postdoctorale Jia Xie, qui ont été auteurs principaux, ont mis en place une bibliothèque d'environ 100 millions d'anticorps distincts et l'ont utilisé pour trouver ceux qui pourraient remplacer les facteurs de transcription OSKM.

Dans un premier ensemble d'expériences, les chercheurs ont essayé d'identifier des anticorps qui peuvent remplacer Sox2 et c-Myc. Ils ont établi une grande population de cellules de fibroblastes de souris - souvent utilisées pour faire des IPSC dans des expériences - et a inséré les gènes pour les deux autres facteurs de transcription, Oct4 et Klf4. Ensuite, ils ont ajouté leur énorme bibliothèque de gènes d'anticorps à la population de cellules, de sorte que chaque cellule a fini par contenir les gènes pour un ou plusieurs des anticorps.

Les scientifiques pouvaient alors observer quelles cellules ont commencé à former des colonies de cellules souches - indiquant que l'un des anticorps produits par ces cellules avait remplacé avec succès les fonctions de Sox2 et c-Myc et déclenché le changement d'identité cellulaire. Le séquençage de l'ADN de ces cellules a permis aux chercheurs de déterminer les anticorps responsables.

De cette façon, l'équipe TSRI a découvert deux anticorps qui peuvent être substitués à Sox2 et c-Myc, et dans un ensemble similaire de tests, ils ont trouvé deux anticorps qui peuvent remplacer un troisième facteur de transcription, 4 oct. Les scientifiques ont montré qu'au lieu d'insérer ces gènes de facteur de transcription, ils pouvaient simplement fournir les anticorps aux cellules de fibroblastes en culture.

Dans cette étude initiale, les scientifiques ont été incapables de trouver des anticorps qui remplacent la fonction du quatrième facteur de transcription OSKM, Klf4. Cependant, Baldwin s'attend à ce que, avec un dépistage plus complet, elle et ses collègues trouveront éventuellement des substituts d'anticorps pour Klf4. "Celui-ci, je pense, va nous prendre quelques années de plus à découvrir", at-elle dit.

L'approche de dépistage des anticorps, en principe, permet aux scientifiques non seulement de trouver des anticorps qui peuvent remplacer les facteurs de transcription OSKM, mais aussi d'étudier les voies de signalisation naturelles par lesquelles ces anticorps fonctionnent.

Dans une preuve de ce principe, les scientifiques ont constaté que l'un des anticorps remplacant Sox2 se lie à une protéine sur la membrane cellulaire appelée Basp1. Cet événement de liaison bloque l'activité normale de Basp1 et supprime ainsi les contraintes sur WT1, une protéine du facteur de transcription qui fonctionne dans le noyau cellulaire. WT1, déchaîné, modifie l'activité de plusieurs gènes, en fin de compte incluant Sox2's, pour promouvoir l'état de la cellule souche à l'aide d'un ordre d'événement différent de celui de l'utilisation des facteurs de reprogrammation initiaux.

WT1 (Wilms tumor 1) est surproduit dans certains cancers et est considéré comme un oncogène. Ce fait souligne une valeur ajoutée de ces études: pour aider les scientifiques à comprendre la relation entre le développement des cellules cancéreuses et l'état des cellules souches.

Les chercheurs de TSRI prévoient maintenant des études de dépistage d'anticorps plus larges et plus complexes utilisant des cellules humaines plutôt que des cellules de souris.

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MessageSujet: Re: Une nouvelle sorte de cellules souches   Dim 25 Oct 2015 - 18:01

mise à jour, l'article date du 25 may 2015

CD133 and CXCR4 were evaluated in the NCI-60 cell lines to identify cancer stem cell rich populations. Screening revealed that, ovarian OVCAR-3, -4 and -5 and colon cancer HT-29, HCT-116 and SW620 over expressed both proteins. We aimed to isolate cells with stem cell features sorting the cells expressing CXCR4(+)CD133(+) within ovarian cancer cell lines. The sorted population CD133(+)CXCR4(+) demonstrated the highest efficiency in sphere formation in OVCAR-3, OVCAR-4 and OVCAR-5 cells. Moreover OCT4, SOX2, KLF4 and NANOG were highly expressed in CD133(+)CXCR4(+) sorted OVCAR-5 cells. Most strikingly CXCR4(+)CD133(+) sorted OVCAR-5 and -4 cells formed the highest number of tumors when inoculated in nude mice compared to CD133(-)CXCR4(-), CD133(+)CXCR4(-), CD133(-)CXCR4(+) cells. CXCR4(+)CD133(+) OVCAR-5 cells were resistant to cisplatin, overexpressed the ABCG2 surface drug transporter and migrated toward the CXCR4 ligand, CXCL12. Moreover, when human ovarian cancer cells were isolated from 37 primary ovarian cancer, an extremely variable level of CXCR4 and CD133 expression was detected. Thus, in human ovarian cancer cells CXCR4 and CD133 expression identified a discrete population with stem cell properties that regulated tumor development and chemo resistance. This cell population represents a potential therapeutic target.


CD133 et CXCR4 ont été évalués dans les lignées NCI-60 de cellules pour identifier les populations riches en cellules souches du cancer. Le dépistage a révélé que, le cancer de l'ovaire OVCAR-3, -4 et -5, et le cancer du côlon HT-29, HCT-116 et SW620 surexpriment les deux protéines.

Nous avons cherché à isoler les cellules avec des caractéristiques de cellules souches exprimant CXCR4 (+) et CD133 (+) dans les lignées cellulaires du cancer de l'ovaire. La population triés des cellules exprimant CD133 (+) CXCR4 (+) a démontré la plus grande efficacité dans la formation des cancers OVCAR-3, OVCAR-4 et OVCAR-5 cellules. En outre OCT4, SOX2, KLF4 et NANOG ont été fortement exprimés dans les cellules ovcar-5 CD133 (+) CXCR4 (+).

De façon encore plus frappante, CXCR4 (+) CD133 (+) des cellules OVCAR-5 et -4 ont formé le plus grand nombre de tumeurs après inoculation chez la souris nude par rapport aux cellules CD133 (-) CXCR4 (-), CD133 (+) CXCR4 (-), CD133 (-) CXCR4 (+).

Les celllules ovcar-5 CXCR4 (+) CD133 (+) étaient résistantes à la cisplatine, surexprimaient le transporteur de médicament de surface ABCG2 et migraient vers le ligand CXCR4, CXCL12.

En outre, lorsque les cellules cancéreuses d'ovaire humain ont été isolés à partir de 37 cancers ovariens primaires, un niveau extrêmement variable d'expression de CXCR4 et CD133 ont été détecté.
Ainsi, dans les cellules cancéreuses d'ovaire humain avec l'expression CXCR4 et CD133 on a identifié une population distincte avec des propriétés de cellules souches qui réglementaient le développement de la tumeur et la résistance à la chimiothérapie. Cette population de cellules représente une cible thérapeutique potentielle.

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MessageSujet: Re: Une nouvelle sorte de cellules souches   Lun 21 Juil 2008 - 2:54

yesss ! voilà une bonne nouvelle ! ani2

Merci Denis pour toutes ces recherches que tu fais pour nous !
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MessageSujet: Une nouvelle sorte de cellules souches   Dim 20 Juil 2008 - 20:26

Researchers from Weill Cornell Medical College have identified a type of cancer stem cell that might initiate metastatic cancer, which spreads beyond the original, primary tumor site and to other locations within the body.

Les chercheurs ont identifié un type de cellules souches qui pourrait initier le cancer métastasique celui qui se répand loin de la tumeur original à d'autres locations du corps.

For the first time, scientists have revealed that the molecular profiles of these cancer stem cells are much different than those located in primary tumors.

Pour la première fois, les scientifiques ont révélé que le profil moléculaire de ces cellules souches étaient de beaucoup différent que le profil de celles demeuré dans la tumeur primaire.

The study's senior author Dr. Shahin Rafii — the Arthur B. Belfer Professor in Genetic Medicine and director of the Ansary Center for Stem Cell Therapeutics at Weill Cornell and a noted investigator at the Howard Hughes Medical Institute — believes that these findings pave the way for research into a new subset of metastatic cancer stem cells, previously unidentified.

Cette recherche pave la voie à d'autres recherches sur un nouveau type de cellules souches non encore identifiées.

It has long been thought that a protein called CD133 is produced by all cancer stem cells, which are responsible for the creation and maintenance of tumors. But now, the research team found that certain metastatic stem cells (CD133-negative) do not produce this well-known protein.

On a cru longtemps que toutes les cellules souches produisaient du CD133 une sorte de protéine mais on s'est rendu compte que certaines cellules souches n'en prosuisaient pas.

The scientists studied colon cancer cells within a mouse model to make their observations. Moving forward, the findings may spur research to identify new biomarkers, specific to metastatic cancer stem cells, which may lead to the development of drugs that target metastatic cancer.

Des cellules spécifiques aux métastases pourraient conduire au développement d'un médicament ciblant les cancers métastasiques.

The study's results were released as a special "highlighted" article in a recent issue of the Journal of Clinical Investigation.
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