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 Les opiacées, la méthadone et la méthylnaltrexone contre le cancer.

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Denis
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MessageSujet: Re: Les opiacées, la méthadone et la méthylnaltrexone contre le cancer.   Jeu 29 Oct 2015 - 14:01

Patients with advanced cancers who took a drug designed to relieve constipation caused by pain killers lived longer and had fewer reports of tumor progression than cancer patients who did not receive the drug, according to results presented Oct. 27 at the 2015 meeting of the American Society of Anesthesiologists in San Diego. This is the first study in humans to associate opioid blockade with improved survival.

The finding suggests that the drug -- methylnaltrexone, approved for use by the United States Food and Drug Administration in 2008 to treat opioid-induced constipation -- could play a role in cancer therapy.

"Early on, we began to suspect that methylnaltrexone might inhibit cancer growth" said Jonathan Moss, MD, PhD, lead author of the study and professor of anesthesia and critical care at the University of Chicago. "After more than a decade in the lab trying to assess how methylnaltrexone affects cancer, we have the first evidence that it can decrease tumor growth and extend survival in patients who respond to the drug."

The study, a retrospective survival analysis, included 229 patients who participated in two randomized, controlled clinical trials focused on relief of constipation for patients receiving palliative care for various types of late-stage cancer and other terminal diseases. None of the patients enrolled responded to conventional laxatives.

In these two trials, 117 cancer patients received methylnaltrexone (marketed as Relistor®) for opioid-induced constipation, while 112 were given a placebo. Fifty-seven percent of the patients who received methylnaltrexone experienced relief from constipation; 43 percent did not.

Those who received and responded to methylnaltrexone lived, on average, twice as long (118 days versus 58 days) as those who did not respond or were given the placebo. Patients who responded to methylnaltrexone also had significantly fewer reports of tumor progression (7.6 percent) compared to those who did not respond (22 percent) or who took the placebo (25.4 percent), based on physician reports of adverse events.

The researchers also analyzed the effects of methylnaltrexone on another 135 patients from the same trials who had advanced illnesses other than cancer, such as congestive heart failure, advanced chronic obstructive pulmonary disease or neurologic diseases. Methylnaltrexone relieved constipation for more than half of the patients, but brought no additional survival, even for those who responded to the drug's digestive effects.

"This makes it far less likely that improved bowel function is the only explanation for our finding of improved survival in cancer patients," said study co-author Filip Janku, MD, PhD, assistant professor of investigational cancer therapeutics at the University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston.

"We are not precisely sure why methylnaltrexone was associated with fewer reports of tumor progression and longer survival in our patients," Janku said. "Proving what causes this response is very difficult. But it could be that methylnaltrexone influences several side effects of opioids unrelated to pain relief. The findings are consistent with what we saw in the lab."

Methylnaltrexone was invented in 1979 by the late University of Chicago pharmacologist Leon Goldberg. Struck by the suffering of a friend with cancer who complained more about his morphine-induced constipation than his cancer-related pain, Goldberg tested derivatives of naltrexone, an established morphine-blocking drug.

He developed a version of naltrexone that could not cross the protective barrier that surrounds and protects the brain. So it blocked morphine's effects on the bowels, where it caused painful constipation, but it did not interfere with morphine's beneficial effect on pain, centered in the brain. Nearly three decades later it won FDA approval. Since then more than 800,000 patients have received the drug.

Meanwhile, suspicion emerged that opioids such as morphine could encourage cancer growth. In 2002, Moss and colleagues began to notice that some cancer patients in early studies of methylnaltrexone lived longer than expected.

"These were patients with advanced cancer and a life expectancy of one to two months yet several lived for another five or six months," Moss said. "It made us wonder: could there possibly be a direct effect on the tumors?"

Moss and colleague Patrick Singleton, PhD, assistant professor of medicine at the University of Chicago, subsequently found that cells from various human cancers have far more opioid receptors than non-cancerous cells. In the laboratory they showed how morphine can increase proliferation, migration and invasion of tumor cells.

"We also found that methylnaltrexone reduced tumor growth and spread in several cancer models," Singleton said. "Some of our findings with methylnaltrexone occurred without opioids, suggesting that the opioid receptor and its pathway may be a therapeutic target for cancer treatment."

"Animal models, however, do not always translate to humans," he added. "It is exciting to see new human clinical data that is consistent with what we saw in the laboratory."

"Whether our findings in advanced cancers can be extended to the treatment of earlier cancers, or whether the medication can help physician anesthesiologists improve care during cancer surgery (where opioids are often given) will need to be tested directly," Moss said.

"This study raises novel questions about the role of the opiate receptor in cancer progression," said Ralph Weichselbaum, MD, chairman of radiation oncology and co-director of the Ludwig Center for Metastasis Research at the University of Chicago. "Could the opiate receptor become a therapeutic target? What are the significant side effects of opiates in cancer care? This is an important, hypothesis-generating result."

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Les patients atteints de cancers avancés qui ont pris un médicament destiné à soulager la constipation causée par des analgésiques ont vécu plus longtemps et ont eu moins de rapports de progression de la tumeur que les patients atteints de cancer qui ne recevaient pas le médicament, selon les résultats présenté le 27 octobre à la réunion 2015 de l'American Society of Anesthesiologists à San Diego. Cette étude est la première chez les humains à associer le blocage opioïde avec amélioration de la survie.

La découverte suggère que le médicament - méthylnaltrexone, approuvé pour une utilisation par les États-Unis Food and Drug Administration en 2008 pour traiter la constipation induite par les opioïdes - pourrait jouer un rôle dans le traitement du cancer.

«Dès le début, nous avons commencé à soupçonner que methylnaltrexone pourrait inhiber la croissance du cancer», a déclaré Jonathan Moss, MD, Ph.D., auteur principal de l'étude et professeur d'anesthésie et de soins intensifs à l'Université de Chicago. "Après plus d'une décennie dans le laboratoire en essayant d'évaluer comment methylnaltrexone affecte le cancer, nous avons la première preuve qu'il peut diminuer la croissance tumorale et prolonger la survie chez les patients qui répondent au médicament."

L'étude, une analyse de survie rétrospective, inclus 229 patients qui ont participé à deux essais cliniques randomisés contrôlés ont porté sur soulagement de la constipation chez les patients recevant des soins palliatifs pour les différents types de cancer à un stade avancé et d'autres maladies en phase terminale. Aucun des patients recrutés ont répondu aux laxatifs classiques.

Dans ces deux essais, 117 patients atteints de cancer ont reçu la méthylnaltrexone (commercialisé sous Relistor®) pour la constipation induite par les opioïdes, tandis que 112 ont reçu un placebo. Cinquante-sept pour cent des patients qui ont reçu la méthylnaltrexone relief expérimenté de la constipation; 43 pour cent n'a pas fait.

Ceux qui ont reçu et répondu à methylnaltrexone vivaient, en moyenne, deux fois plus longtemps (118 jours contre 58 jours) que ceux qui ne répond pas ou ont reçu le placebo. Les patients qui ont répondu à méthylnaltrexone avaient aussi significativement moins de rapports de progression de la tumeur (7,6 pour cent) par rapport à ceux qui n'y ont pas répondu (22 pour cent) ou qui ont pris le placebo (25,4 pour cent), basé sur les rapports des médecins d'événements indésirables.

Les chercheurs ont aussi analysé les effets de méthylnaltrexone sur un autre 135 patients provenant des mêmes essais qui avaient des maladies autres que le cancer, tels que l'insuffisance cardiaque congestive, la maladie pulmonaire obstructive chronique ou de maladies neurologiques avancées. La Methylnaltrexone a soulagé la constipation pour plus de la moitié des patients, mais n'a pas prolonger la survie, même pour ceux qui ont répondu à des effets sur la digestion du médicament.

"Cela rend beaucoup moins probable l'amélioration de la fonction intestinale qui est la seule explication à notre constatation d'amélioration de la survie chez les patients atteints de cancer», a déclaré le co-auteur Filip Janku, MD, Ph.D., professeur adjoint de traitements anticancéreux expérimentaux à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston.

"Nous ne sommes pas exactement sûrs pourquoi la méthylnaltrexone a été associé à moins de rapports de la progression tumorale et à une survie plus longue chez nos patients», a déclaré Janku. "Prouver ce qui provoque cette réponse est très difficile. Mais cela pourrait être que la méthylnaltrexone provoque plusieurs effets secondaires de la part des opioïdes qui sont sans rapport avec soulagement de la douleur. Les résultats sont cohérents avec ce que nous avons vu dans le laboratoire."

Le Méthylnaltrexone a été inventé en 1979 par le regretté Université de Chicago pharmacologue Leon Goldberg. Frappé par la souffrance d'un ami avec le cancer qui se plaignait plus sur son constipation induite par la morphine à sa douleur liée au cancer, Goldberg a testé dérivés de la naltrexone, un médicament de la morphine établi.

Il a développé une version de naltrexone qui ne pouvaient pas traverser la barrière protectrice qui entoure et protège le cerveau. Donc, il a bloqué les effets de la morphine sur les intestins, où il a causé la constipation douloureuse, mais il n'a pas interféré avec l'effet bénéfique de la morphine sur la douleur, centrée dans le cerveau. Près de trois décennies plus tard, il a obtenu l'approbation de la FDA. Depuis lors, plus de 800.000 patients ont reçu le médicament.

Pendant ce temps, le soupçon est apparu que les opioïdes comme la morphine pourraient encourager la croissance du cancer. En 2002, Moss et ses collègues ont commencé à remarquer que certains patients atteints de cancer dans les premières études de méthylnaltrexone ont vécu plus longtemps que prévu.

"Ce sont les patients atteints de cancer avancé et une espérance de vie de un à deux mois encore plusieurs vécut encore cinq ou six mois", a dit Moss. "ce qui a fait que nous nous sommes demandéConfused Pourrions-il y avoir un effet direct sur les tumeurs"

Moss et collègue Patrick Singleton, Ph.D., professeur adjoint de médecine à l'Université de Chicago, ont constaté par la suite que les cellules de divers cancers humains ont beaucoup plus de récepteurs opioïdes que les cellules non-cancéreuses. Au laboratoire, on a montré comment la morphine peut augmenter la prolifération, la migration et l'invasion des cellules tumorales.

"Nous avons également constaté que la méthylnaltrexone a réduit la croissance de la tumeur et la propagation dans plusieurs modèles de cancer», a déclaré Singleton. "Certains de nos résultats avec methylnaltrexone eu lieu sans opioïdes, ce qui suggère que le récepteur opioïde et sa voie peuvent être une cible thérapeutique pour le traitement du cancer."

"Les modèles animaux, cependant, ne se traduisent pas toujours pour les humains», at-il ajouté. "Il est passionnant de voir de nouvelles données cliniques chez les humains qui est cohérent avec ce que nous avons vu dans le laboratoire."

«Que nos conclusions dans les cancers avancés peuvent être étendues au traitement des cancers antérieurs, ou si le médicament peut aider les anesthésistes de médecins à améliorer les soins au cours de la chirurgie du cancer (où les opioïdes sont souvent donnés) devront être testés directement", a dit Moss.

«Cette étude soulève de nouvelles questions sur le rôle du récepteur des opiacés dans la progression du cancer», a déclaré Ralph Weichselbaum, MD, président de la radio-oncologie et co-directeur du Centre de Ludwig pour la métastase recherche à l'Université de Chicago. "Le récepteur aux opiacés pourrait-il devenir une cible thérapeutique? Quels sont les effets secondaires importants d'opiacés dans le traitement du cancer? Ceci est un résultat important et générateur d'hypothèses."

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MessageSujet: Les opiacées, la méthadone et la méthylnaltrexone contre le cancer.   Ven 1 Aoû 2008 - 13:36

(Aug. 1, 2008) — Researchers in Germany have discovered that methadone, an agent used to break addiction to opioid drugs, has surprising killing power against leukemia cells, including treatment resistant forms of the cancer.

Les chercheurs en Allemagne ont découvert que la méthadone, un agent utilisé pour faire cesser l'addiction aux opionacées a, de façon surprenante,  des pouvoirs pour tuer les cellules résistantes aux formes de cancer.

Their laboratory study, published in the August 1 issue of Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research, suggests that methadone holds promise as a new therapy for leukemia, especially in patients whose cancer no longer responds to chemotherapy and radiation.

Le numéro d'aoüt de de Cancer research suggère que la méthadone est prometteuse comme thérapie pour le cancer du spécialement pour les patients dont la pathologie ne réponds pus à la chimio.

"Methadone kills sensitive leukemia cells and also breaks treatment resistance, but without any toxic effects on non-leukemic blood cells," said the study's senior author, Claudia Friesen, Ph.D., of the Institute of Legal Medicine at the University Ulm. "We find this very exciting, because once conventional treatments have failed a patient, which occurs in old and also in young patients, they have no other options."

"La méthadone tue les cellules de leucémie et brise la résistance aux traitements sans effets toxiques sur les cellules saines.

Methadone, developed in Germany in the 1930s, is a low cost agent that acts on opioid receptors, and thus is used as an opioid substitute to treat addiction. Scientists have found that opioid receptors also exist on the surface of some cancer cells for reasons that are not understood. One research group tested the agent in human lung cancer cell lines and found that it can induce cell death.

In this study, Friesen and her colleagues tested methadone in leukemia cells in laboratory culture because this cancer also expresses the opioid receptor. Theirs is the first study to look at use of the agent in leukemia, specifically in lymphoblastic leukemia T-cell lines and human myeloid leukemia cell lines.

They found that methadone was as effective as standard chemotherapies and radiation treatments against non-resistant leukemia cells, and that non-leukemic peripheral blood lymphocytes survived after methadone treatment.

To their surprise, they found that methadone also effectively killed leukemia that was resistant to multiple chemotherapies and to radiation. Probing the mechanism of methadone's action, the researchers found that it activates the mitochondrial pathway within leukemia cells, which activates enzymes called caspases that prompt a cell into apoptosis, also known as programmed cell death. Chemotherapy drugs use the same approach, but methadone activated caspases in sensitive leukemia cells, and also reversed deficient activation of caspases in resistant leukemia cells.

Friesen said the research team is beginning to study methadone treatment in animal models of human leukemia, and she also says that other cancers might be suitable for treatment with the agent.

In this study, the single doses used to kill leukemia cells were greater than doses used to treat opioid addiction, but the researchers have since found that they can use a daily low dose of methadone to achieve the same effect. Friesen adds that while methadone can, itself, become addictive, that addiction is much easier to break compared to addiction to true opioids. "Addiction shouldn't be an unsolvable problem if methadone is ever used as an anti-cancer therapy," she said.


Dernière édition par Denis le Jeu 29 Oct 2015 - 14:33, édité 2 fois
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