léflunomide

Treatment for the most deadly form of skin cancer could be more effective if combined with a well-known drug for rheumatoid arthritis, new research has shown.

The study, by scientists at the University of East Anglia (UEA), found that in mice, using the two treatments together almost completely stopped the growth of a melanoma tumour.

Although only five per cent of skin cancer cases involve melanoma, it causes the majority of deaths from the disease. If caught early, melanoma is very treatable, but once the cancer has metastasised or spread, then treatment becomes more difficult.

In recent years, a number of new treatments have been developed for metastatic melanoma, some targeting certain genetic mutations. However, the disease can quickly become resistant to most drugs, so research is focusing on combinations of treatments, as lead researcher, Dr Grant Wheeler from UEA's School of Biological Sciences, explains.

"By combining therapies, it's possible to attack the disease from several angles, which makes it harder for the melanoma to develop resistance to any of the drugs," he said.

"Our research has shown that there could also be further benefits -- by joining these two drugs together you may be able to enhance their effects, getting a treatment that is more than the sum of its parts."

Dr Wheeler, working with colleagues from Norwich Medical School and UEA's School of Pharmacy, focused on leflunomide, an immunosuppressive drug approved for treatment of rheumatoid arthritis. Previous research by the team had shown it to be effective in use with drugs that target melanoma with a certain genetic mutation, known as BRAFV600E. Their latest research -- published in the journal Oncotarget -- has discovered more about how leflunomide works against melanoma and tested it in combination with another melanoma drug, selumetinib.

Selumetinib is one of a number of drugs that target the activity of a protein called MEK, to which melanoma is addicted for its survival. MEK inhibitors are already used in combination with BRAF inhibitors to combat resistance, but Dr Wheeler's research -- part-funded by the John Jarrold Trust -- shows that adding leflunomide to the mix may make it even more effective.

When the team tested leflunomide in the lab, it was found to work on melanoma cells irrespective of the genetic signature of the cancer. This means that leflunomide has the potential to be used in all melanoma cases, not just for tumours harbouring BRAF mutations.

The team looked specifically at how leflunomide was acting on the melanoma cells and found that it was able to stop the cells in an early phase of their growth and then force them to kill themselves, a process known as apoptosis.

But when the scientists tested leflunomide on melanoma cells jointly with selumetinib, they found it was more effective than either drug on its own. This finding was replicated in tests on mice with melanoma tumours: using the two drugs together almost completely halted the growth of the tumour over a 12 day period, which far outstripped the effect of either drug used in isolation.

However, many questions remain to be answered before this combination could go into clinical trials, including testing whether melanoma can develop resistance to the treatment.

Dr Wheeler said: "With melanoma treatments, the main problem has been the development of tumour resistance. One way this is being combatted is through immunotherapy treatments which harness the body's own defences. However, new combination therapies are always needed and we need to identify new drugs that can be added to the arsenal of anti-melanoma therapies available for patients. It's possible that leflunomide could play that role."

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Le traitement de la forme la plus mortelle de cancer de la peau pourrait être plus efficace s'il est combiné avec un médicament bien connu pour la polyarthrite rhumatoïde, selon de nouvelles recherches.

L'étude, menée par des scientifiques de l'Université d'East Anglia (UEA), a montré que chez la souris, l'utilisation combinée des deux traitements arrêtait presque complètement la croissance d'une tumeur mélanique.

Bien que seulement 5% des cas de cancer de la peau impliquent le mélanome, il provoque la majorité des décès dus à la maladie. S'il est pris au début, le mélanome est très traitable, mais une fois que le cancer s'est métastasé ou s'est propagé, le traitement devient plus difficile.

Au cours des dernières années, un certain nombre de nouveaux traitements ont été développés pour le mélanome métastatique, certains ciblant certaines mutations génétiques. Cependant, comme la maladie peut rapidement devenir résistante à la plupart des médicaments, la recherche se concentre sur des combinaisons de traitements, comme l'explique le chercheur principal, le Dr Grant Wheeler de l'École des sciences biologiques de l'UEA.

"En combinant les thérapies, il est possible d'attaquer la maladie sous plusieurs angles, ce qui rend plus difficile pour le mélanome de développer une résistance à l'un des médicaments", a-t-il dit.

"Notre recherche a montré qu'il pourrait également y avoir d'autres avantages - en joignant ces deux médicaments ensemble, vous pourriez être en mesure d'améliorer leurs effets, en obtenant un traitement qui est plus que la somme de ses parties."

Le Dr Wheeler, en collaboration avec des collègues de la Norwich Medical School et de l'École de pharmacie de l'UEA, s'est concentré sur le léflunomide, un médicament immunosuppresseur approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Des recherches antérieures de l'équipe avaient montré son efficacité avec des médicaments ciblant le mélanome avec une certaine mutation génétique, connue sous le nom de BRAFV600E. Leurs dernières recherches - publiées dans la revue Oncotarget - en ont découvert davantage sur la façon dont le léflunomide agit contre le mélanome et l'ont testé en association avec un autre médicament contre le mélanome, le sélumétinib.

Le sélumétinib fait partie d'un certain nombre de médicaments qui ciblent l'activité d'une protéine appelée MEK, à laquelle le mélanome est accro à sa survie. Les inhibiteurs de MEK sont déjà utilisés en combinaison avec des inhibiteurs de BRAF pour combattre la résistance, mais la recherche du Dr Wheeler - financée en partie par le John Jarrold Trust - montre que l'ajout de léflunomide au mélange peut le rendre encore plus efficace.

Lorsque l'équipe a testé le léflunomide en laboratoire, on a découvert qu'elle travaillait sur des cellules de mélanome indépendamment de la signature génétique du cancer. Cela signifie que le léflunomide a le potentiel d'être utilisé dans tous les cas de mélanome, pas seulement pour les tumeurs hébergeant des mutations BRAF.

L'équipe a étudié spécifiquement comment le léflunomide agissait sur les cellules du mélanome et a découvert qu'il était capable d'arrêter les cellules dans une phase précoce de leur croissance et de les forcer à se tuer, un processus connu sous le nom d'apoptose.

Mais quand les scientifiques ont testé le léflunomide sur des cellules de mélanome conjointement avec le sélumétinib, ils ont trouvé qu'il était plus efficace que l'un ou l'autre médicament seul. Ce résultat a été reproduit dans des tests sur des tumeurs de mélanome: l'utilisation combinée des deux médicaments a presque complètement stoppé la croissance de la tumeur sur une période de 12 jours, ce qui a largement dépassé l'effet de l'un ou l'autre médicament isolé.

Cependant, de nombreuses questions restent à résoudre avant que cette combinaison puisse entrer dans les essais cliniques, y compris le test pour savoir si le mélanome peut développer une résistance au traitement.

Le Dr Wheeler a déclaré: «Avec les traitements contre le mélanome, le principal problème a été le développement de la résistance aux tumeurs, grâce notamment à des traitements d'immunothérapie qui exploitent les défenses de l'organisme, mais de nouvelles combinaisons thérapeutiques sont toujours nécessaires. de nouveaux médicaments qui peuvent être ajoutés à l'arsenal de thérapies anti-mélanome disponibles pour les patients, il est possible que le léflunomide puisse jouer ce rôle. "

A multidisciplinary team at Yale, led by Yale Cancer Center members, has defined a subgroup of genetic mutations that are present in a significant number of melanoma skin cancer cases. Their findings shed light on an important mutation in this deadly disease, and may lead to more targeted anti-cancer therapies.

The study was published July 27 in Nature Genetics.

The role of mutations in numerous genes and genomic changes in the development of melanoma -- a skin cancer with over 70,000 new cases reported in the United States each year -- is well established and continues to be the focus of intense research. Yet in approximately 30% of melanoma cases the genetic abnormalities are unclear. To deepen understanding of melanoma mutations, the Yale team conducted a comprehensive analysis using whole-exome sequencing of more than 200 melanoma samples from patients with the disease.

The multidisciplinary team -- drawing on their expertise in genetics, cancer, computational biology, pharmacology, and other disciplines -- also tested the response of tumor cells with specific mutations to anti-cancer drugs.

The researchers confirmed that a gene known as NF1 is a "major player" in the development of skin cancer. "The key finding is that roughly 45% of melanomas that do not harbor the known BRAF or NRAS mutations display loss of NF1 function, which leads to activation of the same cancer-causing pathway," said Michael Krauthammer, M.D., associate professor of pathology and the study's corresponding author.

Additionally, researchers observed that melanoma patients with the NF1 mutation were older and had a greater number of mutations in the tumors. These include mutations in the same pathway, collectively known as RASopathy genes.

Yet mutations in NF1 are not sufficient to cause skin cancer, said Ruth Halaban, senior research scientist in dermatology, a member of Yale Cancer Center, and lead author of the study. "Loss of NF1 requires more accompanying changes to make a tumor," she explained. "Our study identified changes in about 100 genes that are present only in the malignant cells and are likely to be causative. This panel of genes can now be used in precision medicine to diagnose malignant lesions and can be applied to personalized cancer treatment."

By testing the response of the melanoma samples to two cancer drugs, the researchers also determined that, in addition to loss of NF1, multiple factors need to be tested to predict the response to the drugs. "It opens the door to more research," said Halaban, who is also principal investigator at Yale SPORE in Skin Cancer.

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Une équipe multidisciplinaire à l'Université Yale, dirigé par des membres de Yale Cancer Center, a défini un sous-groupe de mutations génétiques qui sont présents dans un nombre important de cas de cancer de la peau, de mélanome. Leurs conclusions mettent en lumière une mutation importante dans cette maladie mortelle, et peuvent mener à des thérapies anti-cancéreuses plus ciblées.

L'étude a été publiée le 27 Juillet dans Nature Genetics.

Le rôle des mutations dans de nombreux gènes et les changements génomiques dans le développement du mélanome - un cancer de la peau - avec plus de 70.000 nouveaux cas signalés aux Etats-Unis chaque année - est bien établie et continue d'être l'objet de recherches intenses. Pourtant, dans environ 30% des cas de mélanome les anomalies génétiques ne sont pas claires. Pour approfondir la compréhension des mutations de mélanome, l'équipe de Yale a mené une analyse complète en utilisant le séquençage de plus de 200 échantillons de mélanome chez les patients atteints de la maladie.

L'équipe multidisciplinaire - misant sur leur expertise en génétique, en cancer, en biologie computationnelle, en pharmacologie, et en d'autres disciplines - ont également testé la réponse des cellules tumorales avec des mutations spécifiques aux médicaments anti-cancer.

Les chercheurs ont confirmé qu'un gène connu comme NF1 est un "acteur majeur" dans le développement du cancer de la peau. "La principale conclusion est que près de 45% des mélanomes qui n'haborent pas les mutations connus comme BRAF ou NRAS affichent une perte de fonction de NF1, ce qui conduit à l'activation de la même voie causant le cancer», a déclaré Michael Krauthammer, MD, professeur agrégé de pathologie et l'auteur correspondant de l'étude.

En outre, les chercheurs ont observé que les patients atteints de mélanome avec la mutation NF1 étaient plus âgés et avaient un plus grand nombre de mutations dans les tumeurs. Ceux-ci comprennent des mutations dans la même voie, collectivement appelés gènes RASopathy.

Pourtant, des mutations dans NF1 ne sont pas suffisantes pour causer le cancer de la peau, dit Ruth Halaban, scientifique principal de recherche en dermatologie, un membre du Yale Cancer Center, et auteur principal de l'étude. "La Perte de NF1 nécessite des changements et plus d'accompagnement pour faire une tumeur," at-elle expliqué. «Notre étude identifie des changements dans quelque 100 gènes qui sont présents uniquement dans les cellules malignes et sont susceptibles d'être responsables. Ce panel de gènes peuvent maintenant être utilisées dans la médecine de précision pour diagnostiquer les lésions malignes et peut être appliqués à un traitement personnalisé du cancer."

En testant la réponse des échantillons de mélanome à deux médicaments contre le cancer, les chercheurs ont aussi déterminé que, en plus de la perte de NF1, plusieurs facteurs doivent être testés pour prédire la réponse aux médicaments. "Cela ouvre la porte à plus de recherches dit Halaban, principal chercheur à Yale SPORE dans le cancer de la peau.

(Aug. 7, 2008)

Les chercheurs ont identifié le menbazole, un médicament normalement utilisé contre les parasites comme un médicament pouvant combattre le mélanome, le cancer de la

Because most patients with metastatic melanoma fail to respond to available therapies, the discovery of a viable investigational treatment with an established safety profile could address a serious unmet need in oncology. Effectively sidestepping the prohibitive costs and long lead times typically required to discover new cancer medicines, the NYU team screened a library of already approved drugs for activity against the most deadly form of skin cancer.

Their report, which was selected for advance online publication by Molecular Cancer Research, is published in the August issue of the journal. Since submitting the article for publication, the authors have conducted additional pre-clinical studies of mebendazole in an in vivo model of chemotherapy-resistant melanoma and are now preparing a phase I clinical trial, expected to begin next year at NYU Cancer Institute.

Cela manquait d'avoir un médicament pour combattre ce cancer et en plus ça évite de longues périodes d'essai pour la sécurité du médicament .

"While rational drug design remains a perfectly valid way to develop cancer therapies, we also need approaches that are less costly and more productive of new effective treatments," said lead author Seth J. Orlow, M.D. Ph.D., Chair of the Ronald O. Perelman Department of Dermatology at New York University School of Medicine. "You could say this is more of a guerrilla approach. Instead of screening millions of untested compounds for an agent that inhibits or stimulates a particular molecular target, we chose to screen a large library of already approved drugs for novel activity against melanoma cells, and then advance the most promising candidate rapidly to clinical practice."

First, the NYU researchers screened a library of 2,000 well-known drugs [Spectrum Collection (Microsource Discovery Systems)] and identified members of the benzimidazole family for their ability to inhibit melanoma growth and induce programmed cell death (apoptosis) of malignant melanoma cells without affecting normal melanocytes (pigment-producing cells). Of the identified benzimidazoles, the team selected mebendazole for further study because it was known to be a well-tolerated, orally available drug with anti-cancer properties.

In a surprising discovery, the team found that mebendazole takes advantage of a special difference between a melanoma cell and normal melanocytes. Melanomas produce high levels of a protein called Bcl-2, which is known to protect certain cancer cells from apoptosis. The team saw that when a melanoma cancer cell was exposed to mebendazole, it resulted in inactivation of Bcl-2, allowing apoptosis to occur.

Le mélanome produit une protéine appelée Bcl2 qui empêche les cellulles cancéreuses de se suicider. Le médicament combat cette protéine permettant ainsi le suicide.

Mebendazole, sold as a generic drug in the United States, has been used since the 1970s to treat roundworm, hookworm, pinworm, whipworm, and other worm-based parasitic infections. Previous research has shown it to have some antitumor activity in lung and adrenocortical cancer.

"Our ability to identify novel treatments for melanoma and advance them rapidly into the clinic very much depends on NYU's multidisciplinary approach to melanoma care and research," Dr. Orlow said. "To be effective, translational medicine cannot be unidirectional. Discovery moves continuously back and forth between the clinic and the bench. We are now focused on determining the range of doses to be tested in the clinic, whether specific types of melanomas will respond better than others, and whether combining mebendazole with other agents will be of further benefit"

The authors of this study are NYU Cancer Institute researchers Nicole Doudican, Adrianna Rodriguez, Iman Osman, and Seth J. Orlow. The study was supported by private philanthropic grants.