AccueilCalendrierFAQRechercherS'enregistrerMembresGroupesConnexion

Partagez | 
 

 Gab1, Gab2 et 14-3-3 sigma

Voir le sujet précédent Voir le sujet suivant Aller en bas 
AuteurMessage
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15768
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: Gab1, Gab2 et 14-3-3 sigma   Mer 22 Juin 2016 - 11:55

Chronic myeloid leukemia (CML) develops through chromosomal alterations in blood-forming cells of the bone marrow and usually occurs in older persons. Around 20 percent of adults diagnosed with leukemia suffer from this type of blood cancer. The protein Gab2 works as an enhancer of cancer-causing signals and is often present in larger quantities in CML cells than in healthy cells. In two studies, Freiburg researchers have made new discoveries concerning the relationship between CML and Gab2 and drugs that can break a particular resistance to Gab2 in CML cells. The team, including Dr. Tilman Brummer, Prof. Dr. Jörn Dengjel, Dr. Konrad Aumann, and Dr. Sebastian Halbach, published its findings in the journals Leukemia and Cell Communication and Signaling. Dr. Gabriele Kröner, managing director of the José Carreras Leukemia Foundation, is delighted with the results: "Research means progress in the battle against diseases. Supporting innovative research projects like this is one of our main objectives at the nonprofit José Carreras Leukemia Foundation. The 200,000 euros in funding the José Carreras Leukemia Foundation contributed to the project was therefore a good use of donations."

The protein Gab2 works like a multi-outlet power strip for proteins in a chain of signals: It can pass on a signal it receives to several enzymes at once and can also amplify the signal. When a large amount of Gab2 is present, it often develops cancer-causing properties. In CML cells, Gab2 amplifies the signal of the protein Bcr-Abl. This protein causes certain cells in the bone marrow and in the blood to grow uncontrollably, thus allowing the cancer to spread more rapidly. An approach often used in treating CML is to block the Bcr-Abl activity using tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Yet even when this targeted therapy is successful, it is not possible to kill off all of the diseased cells -- particularly the leukemia stem cells in the bone marrow. Lifelong treatment is necessary to keep the disease under control. Many leukemias acquire a resistance to the TKIs used for the therapy over time, and the patient suffers a relapse. To make matters worse, there are also forms of primary resistance in which the leukemia cells react insufficiently to certain TKIs from the outset. The primary and acquired resistances are a major stumbling block in the treatment of CML that is still only poorly understood.

The Freiburg team demonstrated that the drugs sorafenib and axitinib, which are currently approved only for kidney and liver cancer, are effective in CML model systems as well. In experiments on cell cultures, both of these inhibitors succeeded in breaking various forms of the TKI resistance: including forms caused by additional mutations of the gene Bcr-Abl as well as those caused by large quantities of the protein Gab2. Hence, both of the drugs could serve as alternatives for treating CML -- especially in patients who have developed a resistance to the medication they have been receiving so far.

In addition, the researchers provided evidence that Gab2 plays an important part in the development and spread of CML. In a mouse model in which they simulated the development of CML by adding Bcr-Abl to the bone marrow, a shortage of Gab2 led to a clear weakening or even a lack of symptoms. This shows that Gab2 is crucial for the development and spread of the disease. In the future, doctors could thus use Gab2 as a biomarker and infer the course of the disease by measuring Gab2 levels. In addition, Gab2 could serve as a new therapeutic target in the treatment of CML.

---


La leucémie myéloïde chronique (LMC) se développe à travers les altérations chromosomiques dans des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse et se produit généralement chez les personnes âgées.

Environ 20 pour cent des adultes diagnostiqués avec la leucémie souffrent de ce type de cancer du sang. La protéine Gab2 fonctionne comme un activateur de signaux cancérigènes et est souvent présent en plus grandes quantités dans les cellules CML que dans les cellules saines. Dans deux études, les chercheurs de Fribourg ont fait de nouvelles découvertes concernant la relation entre la LMC et Gab2 et les médicaments qui peuvent briser une résistance particulière à Gab2 dans les cellules de LMC.

L'équipe, y compris le Dr Tilman Brummer, Prof. Dr. Jörn Dengjel, Dr. Konrad Aumann, et le Dr Sebastian Halbach, a publié ses conclusions dans les revues de leucémie et de cellules de communication et de signalisation. Dr. Gabriele Kröner, directeur général de la Carreras Fondation José leucémie, est ravi des résultats: «La recherche est synonyme de progrès dans la lutte contre les maladies. Soutenir les projets de recherche novateurs comme celui-ci est l'un de nos principaux objectifs au but non lucratif Fondation José Carreras Leukemia.. les 200.000 euros dans le financement de la Fondation José Carreras leucémie ont contribué au projet était donc une bonne utilisation des dons ".

La protéine Gab2 fonctionne comme une bande de puissance multi-sortie pour des protéines dans une chaîne de signaux: Elle peut transmettre un signal qu'ellel reçoit à plusieurs enzymes à la fois et peut également amplifier le signal. Quand une grande quantité de Gab2 est présente, il se développe souvent des propriétés cancérigènes. Dans les cellules leucémiques, Gab2 amplifie le signal de la protéine Bcr-Abl.

Cette protéine provoque certaines cellules de la moelle osseuse et dans le sang à se développer de façon incontrôlée, ce qui permet ainsi au cancer de se propager plus rapidement. Une approche souvent utilisée dans le traitement de la LMC est de bloquer l'activité Bcr-Abl en utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinase de (ITK). Pourtant, même si cette thérapie ciblée est réussie, il est impossible de tuer toutes les cellules malades - en particulier les cellules souches leucémiques dans la moelle osseuse. traitement continu est nécessaire pour maintenir la maladie sous contrôle. De nombreuses leucémies acquièrent une résistance aux ITK utilisés pour le traitement au cours du temps et que le patient souffre d'une rechute. Pour aggraver les choses, il y a aussi des formes de résistance primaire dans laquelle les cellules leucémiques réagissent insuffisamment à certains ITK dès le départ. Les résistances primaires et acquises sont un obstacle majeur dans le traitement de la LMC qui est encore que mal comprise.

L'équipe de Fribourg a démontré que les médicaments sorafenib et axitinib, qui sont actuellement approuvé seulement pour le cancer du et du , sont efficaces dans des systèmes modèles du CML aussi. Dans des expériences sur des cultures cellulaires, ces deux inhibiteurs ont réussi à briser les diverses formes de la résistance à TKI: y compris les formes dues à des mutations supplémentaires du gène Bcr-Abl, ainsi que celles provoquées par de grandes quantités de la protéine Gab2. Par conséquent, les deux médicaments pourraient servir de solutions de rechange pour le traitement de la LMC - en particulier chez les patients qui ont développé une résistance au médicament qu'ils ont reçu à ce jour.

En outre, les chercheurs ont fourni la preuve que Gab2 joue un rôle important dans le développement et la propagation de la LMC. Dans un modèle de souris dans lequel ils ont simulé le développement de la LMC en ajoutant Bcr-Abl à la moelle osseuse, une pénurie de Gab2 a conduit à un affaiblissement clair ou même à l'absence de symptômes. Cela montre que Gab2 est crucial pour le développement et la propagation de la maladie. Dans l'avenir, les médecins pourraient ainsi utiliser Gab2 comme biomarqueur et inférer l'évolution de la maladie en mesurant les niveaux Gab2. En outre, Gab2 pourrait servir en tant que nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de la LMC.


_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15768
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: Gab1, Gab2 et 14-3-3 sigma   Jeu 16 Juil 2015 - 14:08

Every parent knows the maxim "feed a cold, starve a fever." In cancer, however, exactly how to feed or starve a tumor has not been easy to determine.

A study led by scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center has shown that a simple molecule called 14-3-3 sigma could be one answer for explaining cancer metabolism, the chemical process by which a tumor forms, grows or dies.

"We know that all cancers grow by learning how to reprogram their metabolism," said Mong-Hong Lee, Ph.D., professor of Molecular and Cellular Oncology. "But exactly how this occurs has not been fully understood. Our study showed that 14-3-3 sigma opposes and reverses tumor-promoting metabolic programs."

Lee's study results, which appear in the July 16, 2015 issue of Nature Communications, revealed new understanding about how 14-3-3 sigma -- a cell cycle "controller" -regulates cancer metabolic programming, thus protecting healthy cells from turning into tumor-producing factories.

In vivo and in vitro experiments showed that, among many biochemical effects, 14-3-3 sigma suppresses cancer glycosis, which prevents cancer's ability to convert glucose into pyruvate, a substance essential for cell growth.

"14-3-3 sigma expression levels can help predict overall and recurrence-free survival rates, tumor glucose uptake, and metabolic gene expression in breast cancer patients," said Lee. "These results highlight that 14-3-3 sigma is an important regulator of tumor metabolism, and loss of 14-3-3 sigma expression is critical for cancer metabolic reprogramming."

Lee believes that the study findings provide additional insight about the "crosstalk" between cancer metabolism and cell cycle.

"We anticipate that pharmacologically elevating 14-3-3 sigma's function in tumors could be a promising direction for targeted anti-cancer metabolism therapy development in the future," he said.


---

Chaque parent connaît la maxime «nourrir un rhume, affamer une fièvre." Dans le cancer, cependant, comment exactement nourrir ou affamer la tumeur n'a pas été facile à déterminer.

Une étude menée par des scientifiques de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center a montré qu'une molécule simple appelé 14-3-3 sigma pourrait être une réponse pour expliquer le métabolisme du cancer, le processus chimique par lequel une des formes de tumeurs, prendra de l'expansion ou mourra.

«Nous savons que tous les cancers se développent en apprenant à reprogrammer leur métabolisme», a déclaré Mong-Hong Lee, Ph.D., professeur de Molecular and Cellular Oncology. "Mais comment cela se produit n'a pas été entièrement compris. Notre étude a montré que la protéine 14-3-3 sigma oppose et renverse les programmes métaboliques favorisant les tumeurs."

Les résultats de l'étude de Lee, qui apparaissent dans le numéro de Nature Communications du 16 Juillet 2015, ont révélé une nouvelle compréhension de la façon dont 14-3-3 sigma - un «contrôleur» du cycle cellulaire -régule la programmation métabolique du cancer, protégeant ainsi les cellules saines de se transformer en usines productrices de tumeurs.

Des expériences in vitro et in vivo ont montré que, parmi beaucoup d'effets biochimiques, 14-3-3 sigma supprime la glycosise du cancer, ce qui empêche la capacité du cancer à convertir le glucose en pyruvate, une substance essentielle à la croissance cellulaire.

"Les niveaux d'expression de 14-3-3 sigma peuvent aider à prédire les taux globaux de survie sans récidive de la tumeur, le glucose, l'absorption et l'expression des gènes métaboliques chez les patientes du cancer du », a déclaré Lee. "Ces résultats soulignent que 14-3-3 sigma est un régulateur important du métabolisme de la tumeur, et la perte de l'expression de 14-3-3 sigma est essentielle pour la reprogrammation métabolique du cancer."

Lee estime que les résultats de l'étude donnent un aperçu supplémentaire sur la «diaphonie» entre le métabolisme du cancer et du cycle cellulaire.

"Nous prévoyons que l'élévation pharmacologique de la fonction de 14-3-3 sigma dans les tumeurs pourrait être une voie prometteuse pour le développement de la thérapie anti-cancer ciblée du métabolisme à l'avenir," a-t-il dit.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15768
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: Gab1, Gab2 et 14-3-3 sigma   Mer 15 Juil 2015 - 17:12

Mise à jour, l'article date de 2014




Des études cliniques indiquent que l’hétérogénéité des récepteurs tyrosine kinase (RTK) dérégulés dans le cancer colorectal (CCR) contribue à la résistance aux thérapies ciblant qu’un seul RTK. Une alternative serait de cibler les protéines effectrices engagées par plusieurs RTK régissant les processus clés à la progression du CCR, mais la signalisation des RTK dans le CCR reste peu définie. Des travaux réalisés au laboratoire ont démontré par une approche dominante négative que le pouvoir oncogénique du RTK Met chez les cellules épithéliales intestinales transformées par une forme active de Met (Tpr-Met-IEC-6) serait dépendant des protéines Gab (Grb2-associated binder). Cette approche reposait sur l’inhibition de l’interaction entres les protéines Gab et Met par l’expression du domaine de Gab1 renfermant un motif d’interaction indirect aux RTK, via la protéine Grb2, et le site de liaison direct, unique à Gab1, avec Met. Ainsi, cette approche ne permet pas de discerner les effets de Gab1 de ceux de Gab2 en aval de Met. L’objectif de cette présente étude était de définir les rôles qui sont propres à Gab1 et à Gab2, en aval de Met, dans les cellules Tpr-Met-IEC-6. Pour ce faire, nous avons évalué l’impact d’une modulation de l’expression de Gab1 et de Gab2, par une approche d’interférence à l’ARN et de surexpression, sur les caractéristiques oncogéniques de ces cellules. De façon surprenante, nous démontrons que Gab1 affecte positivement l’expression Tpr-Met, la transformation morphologique ainsi que la croissance cellulaire. De plus, nous démontrons que la diminution ou la surexpression de Gab2 dans les cellules Tpr-Met-IEC-6 n’a aucun effet sur la morphologie, la croissance cellulaire, la capacité des cellules à croître au-delà de la confluence et sans ancrage à la matrice extracellulaire et enfin sur la migration. En conclusion, mes travaux de recherche suggèrent que la protéine Gab1, et non Gab2, joue un rôle essentiel dans le pouvoir oncogénique de Met dans les cellules épithéliales intestinales. Ainsi, Gab1 et ses voies de signalisation pourraient représenter des cibles prometteuses pour l’élaboration de nouvelles thérapies contre le CCR.

_________________
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15768
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: Gab1, Gab2 et 14-3-3 sigma   Sam 9 Aoû 2008 - 15:57

Au sujet du 14-3-3 sigma dont il est question comme partenaire du Gab2, il semble que ce soit important puisqu'il y a des réunions de scientifiques sur ce thème pour pouvoir étudier cette molécule et les applications qui peuvent eb découler.

Je mets ici un article en anglais qui dit en gros que de combattre le 14-3-3sigma dans les tumeurs de la pourrait sensibiliser le cancer aux médicaments couramment employés pour le détruire comme ce serait le cas pour le cancer du .


Advanced and hormone-refractory prostate cancer has long been considered as a chemoresistant disease. Recently, it was found that 14-3-3 expression increases as prostate tumor progresses, and that 14-3-3 contributes significantly to drug resistance in breast cancers. We, thus, hypothesized that advanced and hormone-refractory prostate cancers may have an increased level of 14-3-3, which in turn may contribute to drug resistance in advanced and hormone-refractory prostate cancers. In this study, we tested this hypothesis and found that, indeed, the expression level of 14-3-3 in androgen-independent prostate cancer cell lines DU145, PC3, and CWR22RV are much higher than that in the androgen-dependent cell line LNCaP, and that the androgen-independent cells are more resistant to mitoxantrone and Adriamycin than the androgen-dependent cells. Depleting 14-3-3 expression in DU145 and CWR22RV by RNA interference significantly sensitized these cells to mitoxantrone and Adriamycin by abrogating G2-M checkpoint and increasing apoptosis, whereas restoring 14-3-3 expression in LNCaP cells enhanced drug resistance. We also showed that 14-3-3 deficiency caused nuclear localization of Cdc2 and dephosphorylation of the Tyr15 residue upon DNA damage. Based on these studies, we propose that therapeutic intervention targeting 14-3-3 may be useful for sensitizing hormone-refractory prostate cancers to chemotherapy by both G2-M checkpoint abrogation and apoptosis enhancement. [Mol Cancer Ther 2006;5(4)–12]


Dernière édition par Denis le Jeu 16 Juil 2015 - 14:07, édité 1 fois
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Denis
Rang: Administrateur


Nombre de messages : 15768
Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Gab1, Gab2 et 14-3-3 sigma   Ven 8 Aoû 2008 - 14:53



(Aug. 8, 2008) — Australian scientists have identified a way to 'switch off' a molecule, a key player in the molecular processes that trigger breast cancer and certain forms of leukaemia.

Des scientifiques australiens ont trouvé un moyen de fermer une molécule qui joue un rôle clé pour stimuler le cancer du sein HER2 et certaines formes de leucémie.

La molécule, la Gab2 opère après un oncogène majeur le HER2 qui est la cible du médicament Herceptin

The molecule, known as Gab2, operates downstream of a major breast cancer oncogene, HER2, the target of the drug Herceptin.

A research team from the Garvan Institute of Medical Research, led by Professor Roger Daly, has found a novel way of blocking signals to and from Gab2, preventing it from fulfilling its role in cell proliferation. The finding is published online today in the EMBO Journal.

Les chercheus ont trouvé un moyen de bloquer le signal de la multiplication des cellules.

In 2002, Professor Daly identified the important role of Gab2 in breast cancer. His task since then has been to work out exactly how Gab2 functions, and how to stop it.

"Gab2 is a signalling protein, which means that it's involved in transmitting signals from the cell surface to the interior of the cell, instructing it to do specific things, such as divide or migrate" he said.

"Gab2 performs a number of signalling roles in normal cells throughout the body, and is usually switched off when it's not needed. Our task has been to work out how the body switches off Gab2, so that we can mimic that process in abnormal cells."

"We've identified a completely novel mechanism for switching off Gab2. This uses another molecule that attaches to Gab2 and acts as a kind of shield, preventing it from transmitting further proliferative signals."

"This binding partner, or 'off switch', is called 14-3-3, and is used to disable Gab2 in a number of cellular settings, when it is no longer needed."

"As Gab2 plays key roles in signalling systems that underpin both normal physiological responses and oncogenesis, it's very important to understand its control mechanisms."

"Our next step will be to obtain more structural information about how 14-3-3 shields Gab2. Once we know that, it should be possible to design drugs to combat Gab2-activated diseases in novel ways."


Plus d'études sont nécessaires pour comprendre comment Gab2 fonctionne. Le but étant de trouver de nouveaux moyens plus efficaces de combattre le cancer.


Dernière édition par Denis le Mer 22 Juin 2016 - 11:57, édité 5 fois
Revenir en haut Aller en bas
Voir le profil de l'utilisateur
Contenu sponsorisé




MessageSujet: Re: Gab1, Gab2 et 14-3-3 sigma   Aujourd'hui à 18:09

Revenir en haut Aller en bas
 
Gab1, Gab2 et 14-3-3 sigma
Voir le sujet précédent Voir le sujet suivant Revenir en haut 
Page 1 sur 1
 Sujets similaires
-
» SIGMA de Ray Gralak
» un calcul de sigma
» sigma
» [VENDS] Sigma 18 50 f2.8 pour Canon
» Sigma i#j

Permission de ce forum:Vous ne pouvez pas répondre aux sujets dans ce forum
ESPOIRS :: Cancer :: recherche-
Sauter vers: