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 Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.

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Denis
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Sam 29 Oct 2016 - 19:06

A small molecule that can turn short-lived 'killer T-cells' into long-lived, renewable cells that can last in the body for a longer period of time, activating when necessary to destroy tumour cells, could help make cell-based immunotherapy a realistic prospect to treat cancer.

In order to protect us from invading viruses and bacteria, and from internal threats such as malignant tumour cells, our immune system employs an army of specialist immune cells. Just as a conventional army will be made up of different types of soldiers, each with a particular role, so each of these immune cells has a particular function.

Among these cells are cytotoxic T-cells -- 'killer T-cells', whose primary function is to patrol our bodies, programmed to identify and destroy infected or cancerous cells. Scientists are now trying to harness these cells as a way to fight cancer, by growing T-cells programmed to recognise cancer cells in the laboratory in large numbers and then reintroducing them into the body to destroy the tumour -- an approach known as adoptive T-cell immunotherapy.

However, this approach has been hindered by the fact that killer T-cells are short-lived -- most killer T cells are gone within three days of transfer -- so the army may have died out before it has managed to rid the body of the tumour.

Now, an international team led by researchers at the University of Cambridge has identified a way of increasing the life-span of these T-cells, a discovery that could help scientists overcome one of the key hurdles preventing progress in immunotherapy.

In a paper published today in the journal Nature, the researchers have identified a new role for a molecule known as 2-hydroxyglutarate, or 2-HG, which is known to trigger abnormal growth in tumour cells. In fact, the team has shown that a slightly different form of the molecule also plays a normal, but critical, role in T-cell function: it can influence T-cells to reside in a 'memory state'. This is a state where the cells can renew themselves, persist for a very long period of time, and re-activate to combat infection or cancer.

The researchers found that by increasing the levels of 2-HG in the T-cells, the researchers could generate cells that could much more effectively destroy tumours. Rather than expiring shortly after reintroduction, the memory state T-cells were able to persist for much longer, destroying tumour cells more effectively.

"In a sense, this means that rather than creating killer T-cells that are active from the start, but burn out very quickly, we are creating an army of 'renewable cells' that can stay quiet for a long time, but will go into action when necessary and fight tumour cells," says Professor Randall Johnson, Wellcome Trust Principal Research Fellow at the Department of Physiology, Development & Neuroscience, University of Cambridge.

"So, with a fairly trivial treatment of T-cells, we're able to change a moderate response to tumour growth to a much stronger response, potentially giving people a more permanent immunity to the tumours they are carrying. This could make immunotherapy for cancer much more effective."

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Une petite molécule qui peut transformer les «cellules T tueuses» de courte durée en cellules renouvelables à vie qui peuvent durer dans le corps pendant une plus longue période, s'activant si nécessaire pour détruire les cellules tumorales, pourraient aider à rendre l'immunothérapie cellulaire une perspective réaliste pour traiter le cancer.

Afin de nous protéger contre les virus et les bactéries envahissants, et contre les menaces internes telles que les cellules tumorales malignes, notre système immunitaire emploie une armée de cellules immunitaires spécialisées. Tout comme une armée conventionnelle sera composée de différents types de soldats, chacun avec un rôle particulier, de la même manière chacune des cellules immunitaires a une fonction particulière.

Parmi ces cellules se trouvent des cellules T cytotoxiques - «T-cells tueuses», dont la fonction principale est de patrouiller nos corps, programmés pour identifier et détruire des cellules infectées ou cancéreuses. Les scientifiques tentent maintenant d'exploiter ces cellules comme un moyen de lutter contre le cancer, en cultivant des cellules T programmées pour reconnaître les cellules cancéreuses en laboratoire en grand nombre, puis à les réintroduire dans le corps pour détruire la tumeur - une approche appelée cellules T adoptive.

Cependant, cette approche a été entravée par le fait que les cellules T tueuses sont de courte durée de vie - la plupart des cellules T tueuses sont disparu dans les trois jours du transfert - de sorte que l'armée peut avoir disparu avant qu'elle ait réussi à débarrasser le corps de La tumeur.

Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de l'Université de Cambridge a identifié un moyen d'augmenter la durée de vie de ces cellules T, une découverte qui pourrait aider les scientifiques à surmonter l'un des principaux obstacles empêchant les progrès de l'immunothérapie.

Dans un article publié aujourd'hui dans la revue Nature, les chercheurs ont identifié un nouveau rôle pour une molécule connue sous le nom de hydroxyglutarate-2, ou 2-HG, qui est connu pour déclencher une croissance anormale des cellules tumorales. En fait, l'équipe a montré qu'une forme légèrement différente de la molécule joue également un rôle normal, mais critique, dans la fonction des cellules T: elle peut influencer les cellules T à résider dans un «état de mémoire». C'est un état où les cellules peuvent se renouveler, persister pendant une très longue période de temps, et se réactiver pour combattre l'infection ou le cancer.

Les chercheurs ont constaté qu'en augmentant les niveaux de 2-HG dans les cellules T, les chercheurs pourraient générer des cellules qui pourraient beaucoup plus efficacement détruire les tumeurs. Plutôt que d'expirer peu de temps après la réintroduction, les cellules T de l'état de mémoire ont été capables de persister pendant beaucoup plus longtemps, détruisant les cellules tumorales plus efficacement.

«En un sens, cela signifie qu'au lieu de créer des cellules T tueuses qui sont actives dès le départ, mais qui brûlent très rapidement, nous créons une armée de« cellules renouvelables »qui peuvent rester silencieuses pendant longtemps, mais vont en guerre si nécessaire et luttent contre les cellules tumorales ", explique le professeur Randall Johnson, chercheur principal de recherche de Wellcome Trust au département de physiologie, de développement et de neurosciences, Université de Cambridge.

"Ainsi, avec un traitement assez trivial des cellules T, nous sommes capables de changer une réponse modérée à la croissance tumorale à une réponse beaucoup plus forte, pour potentiellement donner aux gens une immunité plus permanente aux tumeurs qu'ils portent. Cela pourrait faire une immunothérapie pour le cancer beaucoup plus efficace. "






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Denis
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Sam 4 Juin 2016 - 16:03

Patients who don't respond to treatments that use their own immune cells to destroy tumors, called tumor infiltrating lymphocytes, share changes in mechanisms that switch genes on or off in those cells, according to study results presented at the annual meeting of the American Society for Clinical Oncology (ASCO) on June 4, 2016 in Chicago.

Led by researchers from NYU Langone Medical Center and its Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, the study found that a pattern of "gene dysregulation" causes immune T cells to turn back to an immature state, making the cells less effective against metastatic melanoma, a deadly form of skin cancer. Such "immunotherapies" work by enhancing, not disrupting, the ability of T cells to identify and destroy cancer cells the way they would an invading virus.

"Our research offers key evidence for genetic and epigenetic dysregulation as a reason these powerful immune therapies fail to work for so many people with widespread melanoma," says study senior investigator and medical oncologist Jeffrey Weber, MD, PhD, deputy director of the Perlmutter Cancer Center and a professor at NYU Langone. The NYU Langone team performed the study in collaboration with colleagues at the Moffitt Cancer Center in Tampa, Fla.

Weber says treatment with immune-based therapies in recent decades has increased the number of people with advanced melanoma who survive longer than five years from 10 percent to 30 percent, or more. Many immunotherapies still fail, however, with part of the problem attributed to tumor cells suppressing the T cell populations that enable immunotherapy. Factors involved in regulating gene activity tied to T cell function also were figured to play a role in treatment failure, and the new research sought to find out more about those.

The current study results are based on an analysis of the genes in 24 melanoma patients. Researchers searched for patterns of changes in the epigenome, or chemical modifications to the DNA code that assist in controlling which genes are turned on and which genes are turned off.

Their goal was to find evidence that might explain lack of response to immune-boosting therapies in these patients. Such epigenetic changes, they say, might stimulate or stall gene activity (without changing the genetic code) in ways that account for the treatment failure. Researchers also looked for changes in the genes controlling these epigenetic alterations.

Researchers found more than 60 epigenetic changes as well as 10 changes in gene activity that were most common to people for whom immunotherapy failed. Many of these changes were known from previous research to control the process by which immature cells become either CD4 or CD8 immune T cells. Both are essential in immunotherapy in recognizing and attacking cancer cells, says Weber, who proposes that these changes lead to T cell malfunction.

Researchers say they next have plans to perform more epigenetic analyses and confirm their findings in larger numbers of people with advanced melanoma.

"If our research is confirmed, it suggests that by modifying the genetic or epigenetic alterations we have identified, we can potentially turn treatment non-responders into responders and broaden the success that immunotherapies are having against melanoma and other cancers," says study lead investigator David Woods, PhD, a postdoctoral fellow at NYU Langone.

Moreover, Woods says these proposed, corrective actions would have an added advantage in that they could be performed in the patients' T cells while the cells are grown in the lab and before the cells are injected into any patient, presenting a potentially safe and convenient treatment option. A patient's T cells can be replicated quickly in lab cultures, with as many as 100 billion cells produced within a few weeks.

Reprogramming dysfunctional T cells while they grow, Woods says, might help increase the effectiveness of immunotherapy, particularly when the new T cells are infused back into the patients in combination with other approved, immune-boosting agents like interleukin-2 or checkpoint inhibitors.

Researchers say that although metastatic melanoma is the least common skin cancer, it is also the most deadly because it quickly spreads, or metastasizes, to other parts of the body. In the past 30 years, fewer than 10 percent of people with the disease survive longer than a decade, leading to the death of an estimated 10,000 Americans this year. Melanoma occurs when skin cells that make the pigment melanin grow out of control, forming tumors. It may begin in normal skin or in pigmented skin, like a mole.


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Les patients qui ne répondent pas aux traitements qui utilisent leurs propres cellules immunitaires pour détruire les tumeurs, appelées lymphocytes infiltrant la tumeur, partagent des changements dans les mécanismes qui commutent les gènes ou les désactivent dans leurs cellules, selon l'étude des résultats présentés à la réunion annuelle de l'American Society for Clinical Oncology (ASCO) le 4 Juin 2016 Chicago.

Dirigé par des chercheurs de NYU Langone Medical Center et son Laura et Isaac Perlmutter Cancer Center, l'étude a révélé que le modèle de "dérégulation du gène" provoque les cellules T immunitaires à revenir à un état immature, ce qui rend les cellules moins efficaces contre le mélanome métastatique, un forme mortelle de cancer de la peau. De telles "immunothérapies" travaillent en améliorant, et non en perturbant, la capacité des cellules T à identifier et à détruire les cellules cancéreuses comme elles le feraient d'un virus envahissant.

«Notre recherche offre des preuves clé pour la dérégulation génétique et épigénétique comme une raison ces thérapies immunitaires puissants ne parviennent pas à travailler pour de nombreuses personnes souffrant de mélanome généralisé», affirme l'étude enquêteur principal et oncologue médical Jeffrey Weber, MD, PhD, directeur adjoint du cancer Perlmutter Center et professeur à NYU Langone. L'équipe NYU Langone a effectué l'étude en collaboration avec ses collègues du Moffitt Cancer Center à Tampa, en Floride.

Weber dit que le traitement avec les thérapies à base immunitaire au cours des dernières décennies a augmenté le nombre de personnes atteintes de mélanome avancé qui survivent plus de cinq ans de 10 pour cent à 30 pour cent, ou plus. De nombreuses immunothérapies échouent encore, cependant, avec une partie du problème attribué aux cellules tumorales réprimant les populations de cellules T qui permettent l'immunothérapie. Les facteurs impliqués dans la régulation de l'activité des gènes liés à la fonction des cellules T ont également été pensés pouvoir jouer un rôle dans l'échec du traitement, et les nouvelles recherches ont cherché à en savoir plus sur ceux-ci.

Les résultats de l'étude en cours sont basés sur une analyse des gènes de 24 patients atteints de mélanome. Les chercheurs ont cherché des modèles de changements dans l'épigénome, ou des modifications chimiques au code d'ADN qui aident à contrôler quels gènes sont activés et quels gènes sont désactivés.

Leur objectif était de trouver des preuves qui pourraient expliquer l'absence de réponse aux thérapies pour stimuler le système immunitaire chez ces patients. Ces changements épigénétiques, disent-ils, pourraient stimuler ou bloquer l'activité du gène (sans modifier le code génétique) d'une manière qui représentent l'échec du traitement. Les chercheurs ont également examiné les changements dans les gènes contrôlant ces altérations épigénétiques.

Les chercheurs ont trouvé plus de 60 changements épigénétiques ainsi que 10 changements dans l'activité des gènes qui étaient les plus communes aux personnes pour lesquelles l'immunothérapie a échoué. Beaucoup de ces changements étaient connus de la recherche précédente pour contrôler le processus par lequel les cellules immatures deviennent des cellules soit CD4 soit CD8 T immunitaire. Les deux sont essentiels dans l'immunothérapie pour reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses, dit Weber, qui propose que ces changements conduisent à un dysfonctionnement des cellules T.

Les chercheurs disent qu'ils ont à côté des plans pour effectuer des analyses plus épigénétiques et confirmer leurs résultats dans un plus grand nombre de personnes atteintes de mélanome avancé.

"Si notre recherche est confirmée, elle suggère qu'en modifiant les altérations génétiques ou épigénétiques que nous avons identifiés, nous pouvons potentiellement transformer le traitement des non-répondeurs en répondeurs et élargir le succès que immunothérapies éprouvent contre le mélanome et d'autres cancers», dit le chercheur principal de l'étude David Woods, PhD, chercheur postdoctoral à NYU Langone.

Par ailleurs, Woods affirme que ces propositions, ces actions correctives aurait un avantage supplémentaire en ce sens qu'elles peuvent être réalisées dans les cellules T du patient, tandis que les cellules sont cultivées en laboratoire et avant que les cellules soient injectées dans le patient, présentant une option de traitement  potentiel sûre et commode. Les cellules T du patient peuvent être reproduites rapidement dans les cultures de laboratoire, avec autant que 100 milliards de cellules produites dans quelques semaines.

La reprogrammation des cellules T dysfonctionnelles pendant qu'elles grandissent, dit Woods, pourrait contribuer à accroître l'efficacité de l'immunothérapie, en particulier lorsque les nouvelles cellules T sont réinjectées dans les patients en combinaison avec d'autres agents approuvés comme l'interleukine-2 ou des inhibiteurs de point de contrôle pour stimuler le système immunitaire.


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Denis
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Dim 10 Avr 2016 - 19:00

T cells are the 'foot soldiers' that fight cancer inside the body. Cancer cells can fight the foot soldiers back by pushing a brake on the T cells that will turn them off. This 'brake' is a molecule on the surface of T cells called CTLA-4. Until now, most scientists agreed that CTLA-4 was only present on T cells and other cells of the same lineage. But Baylor College of Medicine researchers have discovered that CTLA-4 is also produced and secreted by dendritic cells, which are the 'generals' of the T cells in the battle against cancer. The results appear in Stem Cells and Development.

"These results are relevant to the battle against cancer because we showed that dendritic cell CTLA-4 performs a very critical regulatory function. Its presence inhibits the generation of downstream anticancer responses, whereas its absence permits robust priming of such responses. These new data provide a strong rationale to use the drug ipilimumab in new and better ways, for instance in conjunction with cancer vaccines," said Dr. William K. Decker, assistant professor of pathology & immunology at Baylor and the Center for Cell and Gene Therapy, a member of the Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, and senior author of this paper.

Ipilimumab is a Food and Drug Administration-approved drug to treat melanoma. Scientists think that ipilimumab helps the body fight cancer cells by removing the 'brake' cancer cells place on the T cells. Ipilimumab binds to CTLA-4 on T cells, blocking signals that turn off the T cells. As a result, scientists think, T cells resume their fight against the cancer.

In this study, Baylor researchers have contributed a new piece to the puzzle of how the immune system regulates T-cell responses. Decker and his colleagues provide solid evidence that dendritic cells, the 'generals' that direct the activity of the T cells, produce and release CTLA-4, which until now has been controversial. When activated, dendritic cells secrete CTLA-4-studded microvesicles into their environment. The microvesicles can bind to other dendritic cells, be internalized, and turn off the dendritic cells, which then cannot proceed to activate T cells.

"To show the relevance of turning off the dendritic cells in the body's response against tumors, we studied a mouse model of melanoma," said Dr. Matthew M. Halpert, an instructor in immunology and first author of the paper. "We tested two types of dendritic cells: normal dendritic cells expressing CTLA-4 and dendritic cells treated with CTLA-4 siRNA, a strategy that dramatically diminishes the production of CTLA-4. One group of mice received melanoma cells and a vaccine against the tumor made with normal dendritic cells. A second group of mice received melanoma cells and a vaccine made with dendritic cells that produce little amounts of CTLA-4. The mice that received normal dendritic cells, which produce CTLA-4, were not able to slow down the growth of the tumor. On the other hand, the mice treated with dendritic cells that produce little CTLA-4 were able to develop an immune response that markedly limited tumor growth. These results suggest that priming an immune response against melanoma in the absence of CTLA-4 triggers a response that can control tumor growth in this mouse model."

These results have encouraged the Baylor researchers to suggest that strategies that combine taking away CTLA-4, or blocking it with ipilimumab, with specific tumor vaccines, of which many already exist in experimental settings, may result in better immune responses that can control tumor growth.


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Les lymphocytes T sont les «fantassins» qui lutte contre le cancer dans le corps. Les cellules cancéreuses peuvent combattre les soldats en poussant un frein sur les cellules T pour les éteindre. Ce «frein» est une molécule sur la surface des lymphocytes T appelés CTLA-4. Jusqu'à présent, la plupart des chercheurs ont reconnu que CTLA-4 est présent uniquement sur les cellules T et d'autres cellules de la même lignée. Mais Baylor College of Medicine des chercheurs ont découvert que CTLA-4 est également produite et sécrétée par les cellules dendritiques, qui sont les «généraux» des cellules T dans la bataille contre le cancer. Les résultats apparaissent dans "Stem Cells and Developement".




"Ces résultats sont pertinentes pour la lutte contre le cancer, car nous avons montré que les cellules dendritiques CTLA-4 exerce une fonction réglementaire très critique. Leurs présences inhibent la génération de réponses anticancéreuses en aval, alors que son absence permet l'amorçage robuste de ces réponses. Ces nouvelles données fournissent une justification solide à utiliser l'ipilimumab de nouvelles et de meilleures façons, par exemple en liaison avec les vaccins contre le cancer ", a déclaré le Dr William K. Decker, professeur adjoint de pathologie et d'immunologie à Baylor et le Centre pour cellulaire et la thérapie génique, un membre de Dan l Duncan Comprehensive Cancer Center, et auteur principal de cet article.




L'ipilimumab est un médicament Food and Drug Administration-approuvé pour le traitement du mélanome. Les scientifiques pensent que l'ipilimumab aide les cellules à lutter contre le cancer du corps en enlevant 'de frein' que les cellules placent sur les cellules T. L'Ipilimumab se lie à CTLA-4 sur les cellules T, bloquant les signaux qui éteignent les cellules T. En conséquence, les scientifiques pensent, les cellules T reprennent leur combat contre le cancer.




Dans cette étude, les chercheurs de Baylor ont contribué une nouvelle pièce au puzzle de la façon dont le système immunitaire régule les réactions des cellules T. Decker et ses collègues fournissent des preuves solides que les cellules dendritiques, les «généraux» qui dirigent l'activité des cellules T, produisent et libèrent CTLA-4, qui jusqu'à présent a été controversée. Lorsqu'elles sont activées, les cellules dendritiques sécrètent des microvésicules de CTLA-4-cloutés dans leur environnement. Les microvésicules peuvent se lier à d'autres cellules dendritiques, être intériorisées, et éteindre les cellules dendritiques, qui peuvent alors ne pas procéder à activer les cellules T.




"Pour montrer la pertinence d'éteindre les cellules dendritiques dans la réponse de l'organisme contre les tumeurs, nous avons étudié un modèle de souris de mélanome », a déclaré le Dr Matthew M. Halpert, un instructeur en immunologie et le premier auteur de l'article. "Nous avons testé deux types de cellules dendritiques: les cellules dendritiques normales exprimant le CTLA-4 et des cellules dendritiques traitées par la protéine siARN CTLA-4, une stratégie qui diminue considérablement la production de CTLA-4 Un groupe de souris a reçu des cellules de mélanome et d'un vaccin contre.la tumeur faite avec des cellules dendritiques normales. un second groupe de souris a reçu des cellules de mélanome et un vaccin préparé avec des cellules dendritiques qui produisent de petites quantités de CTLA-4. Les souris ayant reçu des cellules dendritiques normales, qui produisent CTLA-4, ont été incapables de ralentir la croissance de la tumeur. D'autre part, les souris traitées avec des cellules dendritiques qui produisent peu de CTLA-4 ont été capables de développer une réponse immunitaire de la croissance tumorale nettement limitée. Ces résultats suggèrent que l'amorçage d'une réponse immunitaire contre le mélanome, en l'absence de CTLA-4 déclenche une réaction qui permet de contrôler la croissance tumorale dans ce modèle de souris. "




Ces résultats ont encouragé les chercheurs Baylor à suggérer que les stratégies qui combinent prendre soin de CTLA-4, ou le blocage avec ipilimumab, avec des vaccins spécifiques de tumeurs, dont beaucoup existent déjà dans un cadre expérimental, peuvent entraîner de meilleures réponses immunitaires qui peuvent contrôler la croissance tumorale .

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Lun 9 Nov 2015 - 15:03

Cancer : des bactéries pour renforcer une immunothérapie

Des chercheurs français ont identifié des bactéries intestinales qui améliorent la réponse à l'immunothérapie et diminuent un effet secondaire du traitement, la colite inflammatoire. Des applications sont envisagées pour reconstituer une flore intestinale qui favorise l’effet antitumoral de l’immunothérapie.

« Certaines bactéries naturellement présentes dans la flore intestinale sont en train de devenir des piliers du succès d’une immunothérapie en oncologie clinique », commente le professeur Laurence Zitvogel, directrice du laboratoire Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer (institut Gustave roussy, Inserm, université Paris-Sud) et co-auteur d'une récente publication parue dans Science.

Le rôle de deux bactéries de la flore intestinale dans l’augmentation de l’efficacité d’une immunothérapie par anticorps anti-CTLA4 (Ipilimumab) et dans l’amélioration de certains effets secondaires vient d’être démontré par l’équipe du professeur Laurence Zitvogel, secondée par les équipes du docteur Mathias Chamaillard, de l’Institut Pasteur de Lille, du docteur Ivo Gomperts Boneca, de l’Institut Pasteur de Paris, et du docteur Patricia Lepage, de l’Inra.

Les chercheurs ont montré que lorsque la flore intestinale était dépourvue des deux bactéries identifiées, soit chez des souris sans germe soit après traitement antibiotique à large spectre et traitées avec l’Ipilimumab, le médicament n’était plus efficace contre la tumeur. La colonisation de la flore intestinale par l’une ou l’autre de ces bactéries est nécessaire et suffisante pour restaurer l’effet de l’anticorps monoclonal et améliorer la symptomatologie de la colite inflammatoire chez ces souris.

Des bactéries de la flore intestinale comme médicaments

La pertinence de ces informations a aussi été recherchée chez l’homme avec succès. Les équipes du professeur Caroline Robert, chef du service de dermatologie à Gustave Roussy, et du professeur Franck Carbonnel, chef du service de gastro-entérologie à l’hôpital Bicêtre, AP-HP, ont débuté un essai clinique afin de démontrer la pertinence de ces informations chez des patients souffrant de mélanome.

Ainsi, l’analyse de la flore intestinale de patients souffrant d’un mélanome métastatique après traitement à l’Ipilimumab a permis de montrer l’importance de ces bactéries immunogènes dans la sensibilité au traitement et la diminution tumorale. Ces résultats suggèrent l’intérêt de considérer les bactéries immunogènes comme des traitements adjuvants en oncologie.

« En parallèle de nos travaux, une équipe américaine est arrivée aux mêmes conclusions sur le rôle d’autres bactéries dans l’efficacité de l’anticorps anti-PD1, le nivolumab », ajoute le professeur Laurence Zitvogel qui précise que ces travaux montrent que le microbiote dicte la réponse thérapeutique, ce qui ouvre des perspectives intéressantes de traitement. Ainsi, on pourrait proposer à des patients dont la flore intestinale est peu favorable, une composition bactérienne compensatrice par des prébiotiques, par des bactéries immunogènes issues de la flore intestinale, ou bien encore par une transplantation fécale. Mais il existe actuellement en France un flou réglementaire quant à la transformation des flores intestinales en médicaments qui pourraient devenir des adjuvants thérapeutiques en oncologie avec l’aide des législateurs et des agences réglementaires.

Ces travaux de recherche ont été menés conjointement par des chercheurs français de Gustave Roussy, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et Paris, de l’AP-HP et de l’université Paris-Sud, en collaboration avec une équipe de l’Inra (Institut national de la recherche agronomique). Ils ont principalement été soutenus financièrement par la Fondation ARC pour la recherche contre le cancer.

vidéo cancer du sein précoce 15 minutes sur les stages du tratitement :
ww.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/cancer-cancer-bacteries-renforcer-immunotherapie-60409/

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Ven 6 Nov 2015 - 19:16

Why some patients respond well to immunotherapy and others do not is unclear, but two new studies now provide evidence that the gut microbiome can play a role. In one case, Marie Vetizou et al. studied the efficacy of the immunotherapy agent anti-CTLA4 9D9 Ab (ipilimumab) against established sarcomas in mice under specific pathogen-free (SPF) and germ-free (GF) conditions, finding that ipilimumab treated SPF but not GF mice.

As well, the authors found that antibiotics compromised the antitumor effects of ipilimumab. Analyzing ribosomal RNA of feces revealed that a single injection of ipilimumab significantly affected the microbiome, causing a decrease of the species Bacteroidales and Burkholderiales. Replenishing the lost microbes in germ-free and antibiotic-treated mice restored the anti-cancer effects of ipilimumab treatment. To test these results in clinical practice, the researchers took fecal samples from of 25 individuals with metastatic melanoma, categorizing samples based on the presence of Bacteroidales.

The team then transplanted the fecal samples into germ-free mice, and two weeks later, treated them with ipilimumab. Tumors growing in mice that had been transplanted with feces from patients with a higher percentage of B. fragilis responded better to the treatment than their counterparts.

A similar relationship between gut microbiome composition and response to anti-cancer treatment was found by Ayelet Sivan and colleagues. To understand any effects of the microbiota on treatment of anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies for melanoma, the authors studied two groups of mice: Jackson Laboratory (JAX) and Taconic Farms (TAC) mice, each of which is known to harbor unique sets of gut microbes. They noted tumor-specific T cell responses in the TAC mice that resulted in more aggressive tumor growth, as well as more CD8+ T cell accumulation within the tumors. Fecal transplants from JAX to TAC mice slowed the tumor growth in TAC mice, and these transplants -- in combination with PD-L1 antibodies -- further improved tumor control.

A closer look at the JAX microbiome revealed a 400-fold abundance of Bifidobacterium, which showed a positive association with anti-tumor T cell responses. Genome-wide transcriptional profiling of mice harboring this bacteria showed upregulation of several genes that are critical for anti-tumor responses. Collectively, these two studies demonstrate that the gut microbiome could play an important role in facilitating immunotherapy for cancer.

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On se sait pas pourquoi certains patients réagissent bien à l'immunothérapie et d'autres ne le font pas, mais deux nouvelles études fournissent maintenant des preuves que le microbiome intestinal peut jouer un rôle. Dans un cas, Marie Vetizou et al. a étudié l'efficacité de l'agent de l'immunothérapie anti-CTLA4 9D9 Ab (ipilimumab) contre les sarcomes établis chez la souris sous conditions d'être exemptes de pathogènes (SPF) et exemptes de germes (GF), et a constaté que l'ipilimumab traité FPS mais pas des souris GF.

En outre, les auteurs ont constaté que les antibiotiques compromet les effets antitumoraux de l'ipilimumab. L'analyse de l'ARN ribosomique des matières fécales a révélé qu'une seule injection de ipilimumab a significativement affecté le microbiome, ce qui provoque une diminution des espèces Bacteroidales burkholderiales. Reconstituant les microbes perdues chez les souris sans germes et traités aux antibiotiques restaure les effets anti-cancer du traitement ipilimumab. Pour tester ces résultats dans la pratique clinique, les chercheurs ont prélevé des échantillons fécaux de 25 personnes avec un mélanome métastatique, et catégoriser des échantillons en fonction de la présence de Bacteroidales.

L'équipe a ensuite transplanté les échantillons de matières fécales dans des souris sans germes, et deux semaines plus tard, les traitait avec l'ipilimumab. Les tumeurs qui poussaient dans des souris qui avaient été transplantées par les excréments des patients avec un pourcentage plus élevé de B.fragilis par matière fécale ont mieux répondu au traitement que leurs homologues.

Une relation similaire entre la composition du microbiome de l'estomac et la réponse au traitement anti-cancer a été trouvé par Ayelet Sivan et collègues. Pour comprendre les effets de la flore sur le traitement des anti-PD-1 / PD-L1 anticorps monoclonaux pour le mélanome, les auteurs ont étudié deux groupes de souris: les Jackson Laboratory (JAX) et les Taconic Farms (TAC), dont chacune est connue pour abriter des ensembles uniques de microbes intestinaux. Ils ont noté les réponses de cellules T spécifiques de la tumeur chez les souris TAC qui a abouti à la croissance des tumeurs plus agressives, ainsi que plus T CD8 + celllulaires accumulés dans les tumeurs. Les Transplantations fécales de souris de JAX à TAC a ralenti la croissance tumorale chez la souris TAC, et ces greffes - en combinaison avec des anticorps PD-L1 - a amélioré le contrôle de la tumeur.

A regarder de plus près le microbiome JAX révélé une abondance de 400 fois plus de Bifidobacterium, qui a montré une association positive avec les réponses des lymphocytes T anti-tumorales. L'échelle du génome de profilage transcriptionnel de cette bactérie hébergé par des souris a montré une régulation à la hausse de plusieurs gènes qui sont essentiels pour réponses anti-tumorales. Collectivement, ces deux études démontrent que le microbiome intestinal pourrait jouer un rôle important dans la facilitation de l'immunothérapie du cancer.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Mer 15 Juil 2015 - 13:54

In recent years, researchers have hotly pursued immunotherapy, a promising form of treatment that relies on harnessing and training the body's own immune system to better fight cancer and infection. Now, results of a study led by Johns Hopkins investigators suggests that a device composed of a magnetic column paired with custom-made magnetic nanoparticles may hold a key to bringing immunotherapy into widespread and successful clinical use. A summary of the research, conducted in mouse and human cells, appears online July 14 in the journal ACS Nano.

The Johns Hopkins team focused on training and rapidly multiplying immune system white blood cells known as T cells because of their potential as an effective weapon against cancer, according to Jonathan Schneck, M.D., Ph.D., a professor of pathology, medicine and oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine's Institute for Cell Engineering. "The challenge has been to train these cells efficiently enough, and get them to divide fast enough, that we could use them as the basis of a therapy for cancer patients. We've taken a big step toward solving that problem," he says.

In a bid to simplify and streamline immune cellular therapies, Schneck, Karlo Perica, a recent M.D./Ph.D. graduate who worked in Schneck's lab, and others worked with artificial white blood cells. These so-called artificial antigen-presenting cells (aAPCs) were pioneered by Schneck's lab and have shown promise in activating laboratory animals' immune systems to attack cancer cells.

To do that, Perica explains, the aAPCs must interact with naive T cells already present in the body, awaiting instructions about which specific invader to target and battle. The aAPCs bind to specialized receptors on the T cells' surfaces and "present" them with distinctive proteins called antigens. This process activates the T cells to ward off a virus, bacteria or tumor, as well as to make more T cells.

In a previous study in mice, Schneck's team found that naive T-cells activated more effectively when multiple aAPCs bound to different receptors on the cells, and then were exposed to a magnetic field. The magnets brought the aAPCs and their receptors closer together, priming the T cells both to battle the target cancer and divide to form more activated cells.

But naive T cells are as rare in the blood as a "needle in a haystack," Perica says. Because the ultimate goal is to harvest a patient's T cells from a blood sample, then train them and expand their numbers before putting them back into the patient, Schneck's research team looked to magnets as a potential way to separate the naive T cells from others in the blood.

The team mixed blood plasma from mice and, separately, humans with magnetic aAPCs bearing antigens from tumors. They then ran the plasma through a magnetic column. The tumor-fighting T cells bound to aAPCs and stuck to the sides of the column, while other cells washed straight through and were discarded. The magnetic field of the column activated the T cells, which were then washed off into a nourishing broth, or culture, to grow and divide. After one week, their numbers had expanded by an estimated 5,000 to 10,000 times. Because numbers of these cells could be expanded quickly enough to be therapeutically useful, the approach could open the door to individualized immunotherapy treatments that rely on a patient's own cells, says Perica.

Schneck says that the use of naive T cells could make the new technique useful for more patients than another immunotherapy now being tested, which relies on other white blood cells called tumor-infiltrating lymphocytes. Those cells are already "trained" to fight cancer, and researchers have shown some success isolating some of the cells from tumors, inducing them to divide, and then transferring them back into patients. But, Schneck says, not all patients are eligible for this therapy, because not all have tumor-infiltrating lymphocytes. By contrast, all people have naive T cells, so patients with cancer could potentially benefit from the new approach whether or not they have tumor-infiltrating lymphocytes.

"The aAPCs and magnetic column together provide the foundation for simplifying and streamlining the process of generating tumor-specific T cells for use in immunotherapy," says Juan Carlos Varela, M.D., Ph.D., a former member of Schneck's laboratory who is now an assistant professor at the Medical University of South Carolina.

The researchers found that the technique also worked with a mixture of aAPCs bearing multiple antigens, which they say could help combat the problem of tumors mutating to evade the body's defenses. "We get multiple shots on the goal," Schneck says.

While the team initially tested the new method only on cancer antigens, Schneck says it could also potentially work for therapies against chronic infectious diseases, such as HIV. He says that if further testing goes well, clinical trials of the technique could begin within a year and a half.

Other authors on the study are Joan Glick Bieler, Christian Schutz, Jacqueline Douglass, Andrew Skora, Yen Ling Chiu, Mathias Oelke, Kenneth Kinzler, Shibin Zhou and Bert Vogelstein, all of The Johns Hopkins University.

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Au cours des dernières années, les chercheurs ont vivement poursuivi l'immunothérapie, une forme prometteuse de traitement qui repose sur la mobilisation et le propre système immunitaire du corps pour mieux lutter contre le cancer et les infections. Maintenant, les résultats d'une étude menée par des chercheurs de Johns Hopkins suggère que un dispositif composé d'une colonne magnétique couplée à des nanoparticules magnétiques sur mesure peut détenir la clé pour l'introduction du procédé pour l'utilisation clinique et réussie. Un résumé de l'étude, menée chez la souris et les cellules humaines, apparaît en ligne le 14 Juillet dans la revue ACS Nano.

L'équipe de Johns Hopkins a focussé sur la formation et la multiplication des cellules appelées globules blancs en raison de leur potentiel comme une arme efficace contre le cancer T, selon Jonathan Schneck «Le défi a été de former ces cellules de manière suffisamment efficace, et les amener à se diviser assez vite, pour que nous puissions les utiliser comme base d'une thérapie pour les patients atteints de cancer. Nous avons fait un grand pas vers la résolution de ce problème," dit-il .

Dans le but de simplifier et de rationaliser les thérapies cellulaires immunitaires, Schneck et Karlo Perica, un récent MD / Ph.D. et d'autres diplômés ont travaillé dans le laboratoire de Schneck, ils ont travaillé avec des globules blancs artificiels. Ces cellules dites artificielles présentent l'antigène (aPCS) ont été mis au point par le laboratoire de Schneck et ont montré des résultats prometteurs dans l'activation du système immunitaire des animaux de laboratoire pour d'attaquer les cellules cancéreuses.

Pour ce faire, explique Perica, les aPCS doivent interagir avec les cellules T naïves déjà présents dans le corps, en attendant des instructions sur ce quel envahisseur spécifique il y a à cibler et pour quelle bataille. Les aPCS se lient à des récepteurs spécialisés sur les surfaces des cellules T et les «présentent» à des protéines appelées antigènes distinctifs. Ce processus active les cellules T pour conjurer un virus, des bactéries ou des tumeurs, ainsi que pour faire plus de cellules T.

Dans une précédente étude chez la souris, l'équipe de Schneck a constaté que les cellules T naïves étaient activés plus efficacement lorsque plusieurs aPCS se lient à différents récepteurs sur les cellules et sont exposés alors à un champ magnétique. Les aimants ont amené les aPCS et leurs récepteurs à se rapprocher plus près, amorçant des lymphocytes T à la fois pour combattre le cancer de la cible et se diviser pour former plus de cellules actives.

Mais les cellules T naïves sont aussi rares dans le sang qu'une "aiguille dans une botte de foin», dit Perica. Parce que le but ultime est de récolter les cellules T d'un patient à partir d'un échantillon de sang, puis de les former et de développer leur nombre avant de les remettre dans le patient, l'équipe de recherche de Schneck semblait voir les aimants comme un moyen potentiel pour séparer les cellules T naïves des autres dans le sang.

L'équipe a mélangé du plasma sanguin des souris et après celui d'humain avec les aimants portant des antigènes de tumeurs. Ils ont ensuite fait passer le plasma à travers une colonne magnétique. Les cellules T qui luttent contre les celules cancéreuses se liaient avec les aPCS et collaient sur les côtés de la colonne, tandis que d'autres cellules passaient directement à travers et disparaissaient. Le champ magnétique de la colonne activait les cellules T, qui étaient ensuite lavées dans un bouillon nutritif, ou de la culture, et pouvait croître et de se diviser. Après une semaine, leur nombre avait augmenté par d'environ 5000 à 10 000 fois. Parce que nombre de ces cellules pourraient être élargis assez rapidement pour être thérapeutiquement utiles, l'approche pourrait ouvrir la voie à des traitements d'immunothérapie individualisée qui reposent sur les propres cellules du patient, dit Perica.

Schneck dit que l'utilisation de cellules T naïves pourrait représenter une nouvelle technique utile pour plus de patients que l'autre immunothérapie actuellement à l'essai, qui repose sur d'autres globules blancs appelés lymphocytes infiltrant les tumeurs. Ces cellules sont déjà «formés» pour lutter contre le cancer, et les chercheurs ont montré un certain succès pour isoler certaines cellules de tumeurs, en les incitant à se diviser, puis de les transférer de nouveau dans les patients. Mais, Schneck dit, tous les patients ne sont pas admissibles à cette thérapie, parce que pas tous n'ont pas des lymphocytes infiltrant les tumeurs. En revanche, toutes les personnes ont des cellules T naïves, ainsi les patients atteints de cancer pourraient potentiellement bénéficier de la nouvelle approche même s'ils n'ont pas de lymphocytes infiltrant les tumeurs.

"Les aPCS et la colonne magnétique fournissent ensemble la fondation pour la simplification et la rationalisation du processus de génération de cellules T spécifiques de la tumeur pour une utilisation en immunothérapie», explique Juan Carlos Varela, MD, Ph.D., un ancien membre du laboratoire de Schneck qui est maintenant professeur adjoint à l'Université médicale de Caroline du Sud.

Les chercheurs ont découvert que la technique a également fonctionné avec un mélange de aPCS portant de multiples antigènes, dont ils disent qu'elle pourrait aider à combattre le problème des mutations des tumeurs pour échapper aux défenses de l'organisme. «Nous recevons de multiples coups de feu sur l'objectif», explique Schneck.

Alors que l'équipe d'abord testé la nouvelle méthode uniquement sur les antigènes du cancer, Schneck dit qu'il pourrait aussi éventuellement travailler pour des thérapies contre les maladies infectieuses chroniques, telles que le VIH. Il dit que si d'autres tests se passe bien, les essais cliniques de la technique pourraient commencer dans un an et demi.



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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Mar 2 Juin 2015 - 10:01

In the phase III trial CheckMate 067, the combination of nivolumab with ipilimumab shows, "better efficacy but more toxicity," Gonzalez says, suggesting that the combination might be most appropriate for patients whose melanomas do not over-express the protein PDL1, which can be targeted by other drugs. "Maybe PDL1-negative patients will benefit most from the combination, whereas PDL1-positive patients could use a drug targeting that protein with equal efficacy and less toxicity," Gonzalez says. Full results were presented in a plenary session this morning.

Results of the KEYNOTE-002 clinical trial show that not only does the immune therapy drug pembrolizumab improve survival of patients with metastatic melanoma over the use of chemotherapy alone, but that its benefit is not limited to patients whose cancers over-express the PDL1 protein.

In the current trial, of 179 patients who received chemotherapy alone, the disease of 16 percent remained controlled at 6 months. Of 361 patients who received pembrolizumab, 36 percent remained progression-free at 6 months (more than double the percentage of chemotherapy alone). The median duration of response for patients on chemotherapy alone was 37 weeks; the duration of the response in patients who took pembrolizumab was not reached during the time of the study.

There are two major players in the ability of melanomas to evade the body's immune system, the "don't attack" protein PDL1 on the tumors and the corresponding PD1 receptors on the immune system's T-cells. Pembrolizumab works by blocking these T-cel PD1 receptors, thereby disallowing interaction between PDL1 and PD1 and leaving the immune system primed to attack tumor tissue.

Pembrolizumab was approved in 2014 under the FDA Fast Track Development Program for the treatment of metastatic melanoma that had progressed after treatment with the first-line immune therapy drug ipilimumab and, if BRAF mutant, also a BRAF inhibitor.

"In metastatic melanoma, all patients and not just those who are PD-L-1 positive may benefit from pembro," says Rene Gonzalez,

Prembrolizumab is currently being tested in more than 30 clinical trials for cancers including renal cell carcinoma (KEYNOTE-029), head and neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-055), esophageal carcinoma (KEYNOTE-028), non-small cell lung cancer (KEYNOTE-024), urothelial cancer (KEYNOTE-052 and KEYNOTE-045), and others.

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Dans le test de phase III CheckMate 067, la combinaison de nivolumab avec ipilimumab montre  "une meilleure efficacité mais plus la toxicité», dit Gonzalez, ce qui suggère que la combinaison pourrait être plus approprié pour les patients dont les mélanomes n'exprime pas trop la protéine PDL1, qui peuvent être ciblés par d'autres médicaments. "Peut-être que les patients PDL1-négatif bénéficieront plus de la combinaison, alors que les patients PDL1-positifs pourraient utiliser un médicament ciblant cette protéine avec une égale efficacité et moins de toxicité», dit Gonzalez. Les résultats complets ont été présentés en séance plénière ce matin.

Les résultats des essais cliniques keynote-002 montrent que que non seulement le médicament de thérapie immunitaire pembrolizumab améliore la survie des patients atteints de mélanome métastatique avec l'utilisation de la chimiothérapie seule, mais que son bénéfice ne se limite pas aux patients dont les cancers surexpriment la protéine PDL1.

Dans le test en cours, de 179 patients qui ont reçu la chimiothérapie seule, la maladie de 16 pour cent des patients est resté contrôlée à 6 mois. De 361 patients qui ont reçu pembrolizumab, 36 pour cent est resté sans progression à 6 mois (plus du double du pourcentage de la chimiothérapie seule). La durée médiane de la réponse pour les patients sous chimiothérapie seule était de 37 semaines; la durée de la réponse chez les patients qui ont pris pembrolizumab n'a pas été atteinte au cours de la durée de l'étude.

Il y a deux principaux acteurs de la capacité des mélanomes à attaquer pour se soustraire au système immunitaire de l'organisme, la protéine PDL1 sur les tumeurs et PD1 sur les récepteurs correspondants sur les cellules T du système immunitaire. Pembrolizumab agit en bloquant les récepteurs PD1 des t-cels, interdisant de ce fait l'interaction entre PDL1 et PD1 et laissant le système immunitaire amorcée pour attaquer les tissus tumoraux.

Pembrolizumab a été approuvé en 2014 dans le cadre du Programme de développement Fast Track de la FDA pour le traitement du mélanome métastatique qui avait progressé après traitement avec le traitement de première ligne immunitaire avec médicament ipilimumab et si mutant BRAF, également un inhibiteur de BRAF.

"Dans le mélanome métastatique, tous les patients, et pas seulement ceux qui sont PD-L-1 positifs peuvent bénéficier de pembro," dit René Gonzalez,

Prembrolizumab est actuellement testé dans plus de 30 essais cliniques pour les cancers, y compris le carcinome à cellules rénales (KEYNOTE-029) , la tête et le le carcinome spinocellulaire (KEYNOTE-055), cancer de l'œsophage (KEYNOTE-028), cancer non à petites cellules du ( DISCOURS-024), le cancer urothélial (KEYNOTE-052 et Keynote-045)   , et d'autres.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Ven 15 Mai 2015 - 16:23

The problem with traditional cancer treatments is that their effects don't always last: Stop the therapy and the disease may return. That's why antibody therapy -- which not only kills tumors, but also appears to train the body's own defenses to recognize them -- has such promise. New research at Rockefeller University, published May 11 in Cell, shows how this happens, with the destruction of tumor cells prompting a patient's immune system to form immunological memory that can suppress the same tumor should it try to return.

"Our experiments using lymphoma, a type of blood cell cancer, uncovered a two-step process that revolves around two receptors found on different types of immune cells, linking those cells to antibodies. In this way, these so-called Fc receptors act as crucial intermediaries," says Jeffrey Ravetch, Theresa and Eugene M. Lang Professor and head of the Leonard Wagner Laboratory of Molecular Genetics and Immunology.

"These findings suggests ways current anticancer antibody treatments might be improved, as well as combined with other immune system stimulating therapies to help cancer patients," Ravetch says.

Antibody-based therapies, in which patients receive immune proteins that target specific proteins, called antigens, produced by their tumors, have been available for about two decades. Previous work in the lab has shown that these antitumor antibodies bind to Fc receptors on activated immune cells, prompting those immune cells to kill the tumor. However, it was unknown which Fc receptor was involved, or how the tumor killing led the immune system to generate memory T cells against these same antigens, in case the tumor producing them should return.

Ravetch and first author David DiLillo, a postdoc in the lab, broke down the process by injecting lymphoma cells that expressed the antigen CD20 into mice with immune systems engineered to contain human Fc receptors. When these mice received antibodies that targeted CD20, they all survived. Three months later, most of the same mice survived being challenged again with the same lymphoma or a different one that also expressed CD20. Mice not treated with antibodies, or those that received non-CD20 lymphoma the second time around, did not fare well.

Different types of immune cells can express different Fc receptors. So, based on the cells Ravetch and DiLillo thought were involved, they looked to the Fc receptors expressed by cytotoxic, or cell killing, immune cells, that carried out the initial attack on tumors, and the Fc receptors found on dendritic cells, which are crucial to formation of memory T cells.

To test the involvement of these receptors, the researchers altered the therapeutic antibodies delivered to the lymphoma-infected mice so as to change their affinity for these Fc receptors. Then, they looked for changes in the survival rate of the mice after the first challenge with lymphoma, and then again after a second.

When they dissected this process, they found two steps: One Fc receptor, known as FcRIIIA, found on a Pac-Man-like immune cell known as a macrophage, responds to the antibodies, and prompts the macrophage to engulf and destroy the antibody-laden tumor cell. These same antibodies, still attached to tumor antigens, activate a second receptor, FcRIIA, on dendritic cells, which use the antigen to prime T cells. The result was the generation of a T cell memory response that protected the mice against future tumors expressing CD20.

"By engineering the antibodies so as to increase their affinity for both FcRIIIA and FcRIIA, we were able to optimize both steps in this process," DiLillo says. "Current antibody therapies are only engineered to improve the immediate killing of tumor cells, but not the formation of immunological memory. We are proposing that an ideal antibody therapy would be engineered to take full advantage of both steps."

It is important to note that the immunological memory at the center of this study had a significant limitation: It protects only against tumors that express the specific antigen targeted by the antibodies that are administered.

"Because cancer can be highly unpredictable, and can reoccur in altered forms, we think an important next step may be boosting the antitumor immunity by combining antibody therapy with other, new immunological therapies that can, for example, enhance T cell responses," Ravetch says.

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Le problème avec les traitements du cancer traditionnels est que leurs effets ne durent pas toujours: Arrêtez le traitement et la maladie peut revenir. Voilà pourquoi la thérapie des anticorps - qui non seulement tue les tumeurs, mais aussi semble former les défenses propres à l'organisme pour les reconnaître - détient une telle promesse. De nouvelles recherches à l'Université Rockefeller, publiée le 11 mai à Cell, montre comment cela se passe, avec la destruction des cellules tumorales incitant le système immunitaire d'un patient à former une mémoire immunologique qui peut supprimer la même tumeur si elle devrait essayer de revenir.

"Nos expériences utilisant un lymphome, un type de cancer des cellules du , nous ont fait découvrir un processus en deux étapes qui tourne autour de deux récepteurs trouvés sur les différents types de cellules immunitaires, reliant ces cellules à des anticorps. De cette façon, ces récepteurs Fc agissent comme intermédiaires cruciaux ", dit Jeffrey Ravetch, Thérèse et Eugene M. Lang Professeur et chef du Laboratoire Wagner Leonard de génétique moléculaire et de l'immunologie.

«Ces résultats suggèrent des façons d'améliorer les traitements d'anticorps anticancéreux actuels, ainsi que combiner avec d'autres thérapies de stimulation du système immunitaire pour aider les patients atteints de cancer», dit Ravetch.

Les thérapies à base d'anticorps, dans lequel les patients reçoivent des protéines immunitaires qui ciblent les protéines spécifiques, appelées antigènes, fabriqués par leurs tumeurs, sont disponibles depuis environ deux décennies. Les travaux antérieurs dans le laboratoire ont montré que ces anticorps antitumoraux se lient aux récepteurs Fc sur les cellules immunitaires activées, ce qui incite ces cellules immunitaires à tuer la tumeur. Cependant, ce qui était inconnu c'est quels récepteur Fc étaient impliqués, ou comment tuer la tumeur a conduit le système immunitaire à produire des cellules T mémoire contre ces mêmes antigènes, au cas où la tumeur les produisant devraient revenir.

Ravetch et le premier auteur David DiLillo, un postdoc dans le laboratoire, a percé le mystère en injectant des cellules de lymphome qui expriment l'antigène CD20 à des souris dont le système immunitaire avait été conçu pour contenir des récepteurs Fc humains. Lorsque ces souris ont reçu des anticorps qui ciblent CD20, elles ont tous survécu. Trois mois plus tard, la plupart des mêmes souris ont survécu étant confronté à nouveau avec le même lymphome ou un autre qui exprime le même CD20. Les souris non traitées par des anticorps, ou ceux qui ont reçu le lymphome non-CD20 la deuxième fois, ne réussissent pas aussi bien.

Les différents types de cellules immunitaires peuvent exprimer différents récepteurs Fc. Donc, sur la base des cellules que Ravetch et DiLillo pensaient étaient impliquées, ils se tournaient vers les récepteurs Fc exprimés par le cytotoxique, ou les cellules immunitaires, tueuses de cellules, qui ont effectué l'attaque initiale sur les tumeurs et les récepteurs Fc trouvés sur les cellules dendritiques, qui sont essentielle à la formation de cellules T mémoires.

Pour tester l'implication de ces récepteurs, les chercheurs ont modifié les anticorps thérapeutiques livrés à des souris infectées de lymphome de manière à changer leur affinité pour ces récepteurs Fc. Puis, ils ont regardé des changements dans le taux de survie des souris après le premier test avec un lymphome, et puis de nouveau avec un second.

Quand ils disséqués ce processus, ils ont trouvé deux étapes: 1) Le récepteur Fc, connus sous le nom FcRIIIA, trouvé sur une cellule immunitaire Pac-Man-like, connu comme un macrophage, répond aux anticorps, et invite les macrophages à engloutir et à détruire la cellule cancéreuse marque de l'anticorps. 2) Ces mêmes anticorps, encore attachés à des antigènes tumoraux, activent un deuxième récepteur, FcRIIA, sur les cellules dendritiques, qui utilisent l'antigène pour mettre en éveil des cellules T. Le résultat a été la production d'une réponse de la mémoire des cellules T qui va protéger les souris contre des celleules cancéreuses futures exprimant CD20.

"En orchestrant les anticorps de façon à augmenter leur affinité pour les deux FcRIIIA et FcRIIA, nous avons pu optimiser les étapes de ce processus," dit DiLillo. "Les thérapies d'anticorps actuelles sont seulement conçues pour améliorer la mise à mort immédiate des cellules tumorales, mais pas la formation de la mémoire immunologique. Nous disons qu'une thérapie par anticorps idéal serait conçu pour profiter pleinement de ces deux étapes."

Il est important de noter que la mémoire immunologique au centre de cette étude avait une limitation importante: elle ne protège que contre des tumeurs qui expriment l'antigène ciblé spécifique par les anticorps qui sont administrés.

"Parce que le cancer peut être très imprévisible et peut se reproduire dans des formes altérées, nous pensons que la prochaine étape importante pourra être de stimuler l'immunité antitumorale en combinant la thérapie anticorps avec d'autres, de nouvelles thérapies immunologiques qui peuvent, par exemple, améliorer les réponses des lymphocytes T," dit Ravetch.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Sam 4 Avr 2015 - 14:45

Spreading the success of cancer immunotherapy beyond those patients currently enjoying powerful, long-term responses to treatment requires greater understanding of the immune response to tumors, two leaders in the field note in a review in the April 3 Science.

"Identifying in advance who will benefit from treatment and developing combination therapies to improve and expand on current results will require us to decipher the dynamics of human immune response to tumors and their surrounding microenvironment," said co-author Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Immune checkpoint blockade, the unleashing of immune response against cancer by blocking molecules on T cells that shut down those attacking cells, produces durable results and long-term survival in a substantial fraction of patients with some cancers. For example, 22 percent of advanced melanoma patients treated with ipilimumab (Yervoy®), the first checkpoint inhibitor, live for four years or longer. Right now there's no way to identify those most likely to benefit.

Ipilimumab and a second group of drugs that thwart a different brake on the immune system both set off a complicated cascade of events, said co-author Jim Allison, Ph.D., chair of Immunology at MD Anderson, who pioneered checkpoint blockade as a cancer therapy.

"We know the constantly evolving nature of immune responses makes it highly unlikely that a single biomarker could predict a patient's response to one of these drugs," Allison said. The goal should be to develop biomarker panels to help cultivate combination therapies and then examine tumor tissues for changes in those biomarkers to increase treatment impact.

Allison is executive director and Sharma scientific director of the immunotherapy platform for MD Anderson's Moon Shots Program. The program is designed to accelerate the conversion of scientific discoveries into clinical advances that significantly reduce cancer deaths. The platform has conducted immune monitoring analysis of tumor tissues in more than 50 MD Anderson clinical trials in the past two-plus years.

Barriers to T cell activation and attack

Targeted cancer therapies, designed to hit specific mutations on a cancer cell, come with ready-made predictive biomarkers. Patients whose tumors have the mutation receive the targeted therapy. In contrast, immune checkpoint blockade doesn't directly target tumors. It treats the immune system, freeing it to find and kill cells bearing recognized tumor antigens.

Immune response, the authors note, particularly regulation of T cells, consists of opposing pathways both to stimulate immune response and to inhibit it. Ipilimumab blocks a molecule on T cells called CTLA-4, which is turned on by the same binding molecules, or ligands, that stimulate a T cell response. CTLA-4's job is to block runaway immune response.

Once a T cell attack is launched, the review notes, it then faces a variety of barriers and defenses mounted by the tumor cells, supportive tissue, regulatory T cells and other inhibitory cells, as well as chemical signaling agents in the tumor microenvironment.

PD-1 checkpoint blockade

One such barrier is a target for the second type of checkpoint blockade. T cells have another checkpoint, called PD-1. PD-1 is turned on by two ligands, one of which, PD-L1, is found on tumors and other cells in the tumor microenvironment, including blood vessels and supportive tissue. PD-L1 provides these cells with a direct off switch for activated T cells.

Two antibodies to thwart PD-1, nivolumab (Opdivo®) and pembrolizumab (Keytruda®) have been approved for advanced melanoma and nivolumab recently was approved for advanced non-small cell lung cancer. Both drugs are also in clinical trials against a variety of cancers.

Early work indicated that expression of PD-L1 in a patient's tumors could be a precise predictive biomarker for treating patients with drugs that block either PD-1 or PD-L1. The review notes that an initial clinical trial for melanoma reported a 37 percent overall response rate for patients treated with nivolumab whose tumors expressed PD-L1 and zero responses for those lacking it.

Other phase I and II clinical trials demonstrated higher response rates for those with PD-L1 expression, ranging from 43-46 percent of patients, yet also showed significant response rates among those without PD-L1 expression, ranging from 11 to 17 percent. This complex twist would exclude patients who might otherwise benefit if PD-L1 expression dictates treatment.

"On the basis of data reported so far, it seems fair to conclude that PD-L1 expression in tumor tissues shouldn't be used as a predictive biomarker for selection or exclusion of patients for treatment with anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies," Sharma and Allison note.

Monitoring multiple components in the microenvironment

More immune checkpoints and stimulatory molecules have been identified on T cells, presenting new potential targets for therapy. And the potential combinations of checkpoint blockade with surgery, radiation, chemotherapy, hormonal therapy and targeted agents are legion.

Efficiently sorting this out, Sharma and Allison note, will require monitoring of multiple immunologic biomarkers in tumors and related tissues before, during and after treatment.

The authors note a useful distinction might be made between tumor microenvironments that are "hot" or inflamed by immune response with abundant presence of immunologic markers, including PD-L1; and those that are "cold" with fewer or virtually no signs of immune response.

"Hot" environments will lend themselves more to PD-1 or PD-L1 blockade, while CTLA-4 and combinations therapies can work better in the "cold" environment, in part by turning it hot.

Another important research avenue is genetic analysis of mutations in tumors that might, cumulatively, make them more vulnerable to checkpoint blockade. Researchers analyzing melanoma tumors treated with ipilimumab have found that tumors with higher numbers of mutations -- mutational load -- correlate with better clinical response to the drug, possibly by creating new antigens on tumors for T cells to recognize and attack.

Specificity, adaptability and memory increase curative possibilities

The immune system's ability to launch specific T cell attacks against tumor cells, then adapt that attack as cancer cells change, and to remember all of the target antigens provide an opportunity to monitor multiple components with therapeutic potential over time, the review notes.

"(These attributes) make it essential to expand our efforts to find rational combinations to unleash antitumor immune responses that will benefit cancer patients. Properly done, it seems likely that cures for many types of cancer will soon become a reality," the review concludes.

Research was funded by the Stand Up to Cancer Immunotherapy Dream Team grant, Prostate Cancer Foundation Challenge Grant in Immunology, the National Cancer Institute of the National Institutes of Health (CA1633793-01) and the Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).

Sharma and Allison are founders and advisors for Jounce Therapeutics. Sharma is a consultant to Bristol-Myers Squibb, Amgen and GlaxoSmithKline. Allison is an inventor of immunotherapy intellectual property owned by the University of California, Berkeley, and licensed to Bristol-Myers Squibb and has received royalties. These relationships are managed in accordance with MD Anderson's conflict-of-interest policies.

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Répandre le succès de l'immunothérapie du cancer au-delà de ces patients qui profitent actuellement d'une puissante réponses à long terme au traitement nécessite une meilleure compréhension de la réponse immunitaire aux tumeurs, deux leaders dans le domaine le notent dans le numéro du 3 Avril de Science.

"Identifier à l'avance qui va bénéficier d'un traitement et développer des thérapies combinées pour améliorer et étendre les résultats actuels nous obligera à déchiffrer la dynamique de la réponse immunitaire humaine à des tumeurs et à leur microenvironnement environnant», a déclaré le co-auteur Padmanee Sharma, MD.

Le blocage du point de contrôle du système immunitaire qui produit le déchaînement de la réponse immunitaire contre le cancer, en bloquant les molécules sur les cellules T ce qui arrêtent les cellules attaquantes, produit des résultats durables et de la survie à long terme dans une fraction substantielle de patients atteints de certains cancers. Par exemple, 22 pour cent des patients atteints de mélanome avancé traités par l'ipilimumab (Yervoy®), le premier inhibiteur de point de contrôle, ont survécus pendant quatre ans ou plus. Actuellement, il n'y a aucun moyen d'identifier les personnes les plus susceptibles de bénéficier du médicament.

L'ipilimumab et un second groupe de médicaments qui contrecarrent un frein différent sur le système immunitaire à la fois qui déclenche une cascade complexe d'événements, a déclaré le co-auteur Jim Allison, Ph.D., président d'immunologie au MD Anderson, pionnier de blocus comme un poste de contrôle le traitement du cancer.

«Nous savons que l'évolution constante des réponses immunitaires rend très peu probable qu'un seul biomarqueur pourrait prédire la réponse d'un patient à l'un de ces médicaments", a déclaré Allison. L'objectif devrait être de développer des groupes de biomarqueurs pour aider à cultiver des thérapies combinées et ensuite examiner les changements dans les tissus tumoraux pour des changements dans ces biomarqueurs pour accroitre l'impact du traitement.

Allison est directeur exécutif et Sharma directeur scientifique de la plate-forme d'immunothérapie pour le Programme Shots Lune de MD Anderson. Le programme est conçu pour accélérer la conversion des découvertes scientifiques en avancées cliniques qui réduisent considérablement les décès par cancer. La plate-forme a effectué l'analyse de surveillance immunitaire des tissus tumoraux dans plus de 50 essais cliniques dans les deux dernières années et plus.

Les obstacles à l'activation des cellules T et l'attaque

Les thérapies ciblées du cancer, conçues pour frapper des mutations spécifiques sur une cellule cancéreuse, viennent avec des biomarqueurs prédictifs. Les patients dont les tumeurs présentent la mutation reçoivent la thérapie ciblée. En revanche, le blocus du checkpoint ne vise pas directement les tumeurs. On traite le système immunitaire, le libérant pour trouver et de tuer des cellules portant des antigènes tumoraux reconnus.

La réponse immunitaire, notent les auteurs, en particulier la régulation des cellules T, se compose de deux voies opposées pour stimuler la réponse immunitaire ou au contraire l'inhiber. L' ipilimumab bloque une molécule sur les lymphocytes T appelée CTLA-4, qui est activé par les mêmes molécules de liaison ou ligands, qui stimulent une réponse des cellules T. Le travail de CTLA-4 est de bloquer la réponse trop emballée du immunitaire.

Une fois que l'attaque des lymphocytes T est lancé, elle fait face à une série d'obstacles et les défenses montées par les cellules tumorales, le tissu de soutien, les cellules T régulatrices et d'autres cellules inhibitrices, ainsi que des agents de signalisation chimiques dans le microenvironnement de la tumeur.

PD-1 checkpoint blocus

Une telle barrière est une cible pour le second type de blocage de point de contrôle. Les cellules T ont un autre point de contrôle, appelée PD-1. PD-1 est activée par deux ligands, dont l'un, PD-L1, l'on trouve sur les tumeurs et d'autres cellules dans le microenvironnement de la tumeur, y compris les vaisseaux sanguins et des tissus de soutien. PD-L1 fournit ces cellules avec un interrupteur directe pour les cellules T activées.

Deux anticorps pour contrecarrer PD-1, Nivolumab (Opdivo®) et Lambrolizumab (Keytruda®) ont été approuvés pour un mélanome avancé et Nivolumab récemment été approuvé pour Cancer du non à petites cellules avancé. Les deux médicaments sont également dans des essais cliniques contre une variété de cancers.

Les premiers travaux ont indiqué que l'expression de PD-L1 dans les tumeurs d'un patient pourrait être un biomarqueur prédictif précis pour le traitement des patients avec des médicaments qui bloquent soit PD-1 ou PD-L1. La revue note que l'essai clinique initial pour le mélanome a rapporté un taux de réponse global de 37 pour cent pour les patients traités avec Nivolumab dont les tumeurs expriment PD-L1 et zéro réponses pour ceux qui ne l'ont pas.

Autre phase I et II des essais cliniques ont montré des taux de réponse élevés pour ceux avec l'expression PD-L1, allant de 43 à 46 pour cent des patients, mais ont aussi montré des taux de réponse importants parmi ceux sans expression PD-L1, allant de 11 à 17 pour cent.

"Sur la base des données communiquées à ce jour, il semble juste de conclure que l'expression PD-L1 dans les tissus tumoraux ne devrait pas être utilisé comme un biomarqueur prédictif pour la sélection ou l'exclusion des patients pour le traitement avec des anticorps anti-PD-1 ou anti-PD -L1, notent Sharma et Allison.

Surveillance de plusieurs composants dans le microenvironnement

Plus les points de contrôle et des molécules stimulatrices immunitaires ont été identifiés sur les cellules T, présentant de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Et les combinaisons potentielles du "blocage du checkpoint" avec la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l'hormonothérapie et les agents ciblés sont légion.

Trier efficacement tout cela nécessitera une surveillance de plusieurs biomarqueurs immunologiques dans les tumeurs et les tissus adjacents avant, pendant et après le traitement.

Les auteurs notent une distinction utile peut être faite entre les micro-environnements tumoraux qui sont «chaud» ou enflammé par la réponse immunitaire avec présence abondante de marqueurs immunologiques, y compris PD-L1; et ceux qui sont "à froid" avec peu ou pratiquement pas de signes de la réponse immunitaire.

LEs Environnements "chaud" se prêteront plus au blocus de PD-1 ou de PD-L1 , tandis que CTLA-4 et les combinaisons de thérapies peuvent mieux travailler dans l'environnement "à froid", en partie en le réchauffant.

Un autre axe de recherche important est l'analyse génétique des mutations dans les tumeurs ce qui pourraient cumulativement les rendre plus vulnérables aux blocage du checkpoint. Les chercheurs qui analysent des tumeurs de mélanome traités par l'ipilimumab ont constaté que les tumeurs avec des nombres plus élevés de mutations, chargée de mutations, sont en corrélation avec une meilleure réponse clinique au médicament, possiblement en créant de nouveaux antigènes sur des tumeurs de cellules T pour les reconnaître et les attaquer.

Spécificité, adaptabilité et capacité d'augmenter les possibilités curatives de mémoire

La capacité du système immunitaire de lancer des attaques de cellules T spécifiques contre les cellules tumorales, puis d'adapter cette attaque contre celles des cellules cancéreuses qui changent aussi, et de se souvenir de tous les antigènes cibles en même temps fournit l'opportunité de surveiller plusieurs composantes ayant un potentiel thérapeutique dans le temps, note la revue.

Ces attributs rendent essentiel d'élargir nos efforts pour trouver des combinaisons rationnelles afin de libérer des réponses immunitaires antitumorales dont bénéficieront les patients du cancer. Pour peu que nous fassion bien ces combinaisons, il semble probable que des remèdes pour de nombreux types de cancer seront bientôt devenir une réalité," conclut l'article.





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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Lun 16 Mar 2015 - 15:04

Les résultats prometteurs de deux essais cliniques montrent que des médicaments capables d’activer le système immunitaire augmentent de façon spectaculaire la survie de patients atteints de certains cancers métastatiques.

Même si, chaque jour, des millions de cellules anormales potentiellement cancéreuses se forment spontanément en nous, la très grande majorité de ces cellules mutantes ne parviennent jamais à évoluer en cancer mature.

Protection naturelle

Le système immunitaire joue un rôle de premier plan dans cette protection anticancer, soit en maintenant les cellules précancéreuses dans un état latent et inoffensif, soit en les éliminant directement grâce à l’action des lymphocytes T «tueurs». Pour pouvoir progresser, le cancer doit donc abso­lument jouer à «cache-cache» avec le système immunitaire, c’est-à-dire développer la capacité de demeurer incognito pour éviter d’être détruit dès son apparition.

Parmi les nombreux subterfuges utilisés par les cellules cancéreu­ses pour échapper à nos défenses, une stratégie couramment utilisée est de tout simplement se «déguiser» en cellule normale.

Le mécanisme est très élégant: pour reconnaître les cellules normales et éviter de les attaquer sans raison, les cellules immunitaires tueuses possèdent une sorte d’antenne (appelée PD-1) qui va inter­agir spécifiquement avec une protéine présente à la surface de nos cellules. Cette interaction envoie alors le signal à la cellule tueuse qu’elle est en présence d’une cellule «amie», ce qui freine la réponse immunitaire et empêche sa destruction.

Les cellules cancéreuses parviennent à tirer profit de ce frein immunitaire pour se rendre invisibles: elles surexpriment à leur surface la protéine reconnue par l’antenne PD-1 des cellules tueuses, ce qui les rend en apparence norma­les et leur permet d’éviter d’être attaquées. Empêcher cette mascarade pourrait donc rendre les cellules cancéreuses très vulnérables à l’action du système immunitaire et ainsi permettre d’enrayer leur progression.

Démasquer le cancer

Des progrès considérables ont été réalisés dans la découverte de médicaments destinés à «réveiller» le système immunitaire pour lui permettre de combattre le cancer.

Cette stratégie, appelée immunothérapie, est particulièrement prometteuse dans le cas d’anticorps qui neutralisent la fonction de l’antenne PD-1. En bloquant ce récepteur, ces anticorps empêchent les cellules cancéreuses de se déguiser en cellules normales, ce qui permet au système immunitaire de réagir à leur présence et de déclencher une riposte appropriée.

Découvertes prometteuses

Les conclusions de deux essais cliniques de phase III réalisés avec un de ces anticorps ont récemment été publiées et les résultats sont fort prometteurs.

Dans la première étude, des patients atteints d’un mélanome malin métastatique ont été traités soit avec la chimiothérapie standard (dacarbazine), soit avec le nivolumab, un anticorps anti PD-1. Les patients traités avec l’anticorps répon­dent beaucoup mieux à ce médicament qu’à la chimiothérapie (40% vs 14%) et voient leur survie à un an augmenter considérablement (73% vs 42%)1.

Les résultats de l’autre étude sont encore plus spectaculaires: chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin qui ne répondaient plus à aucun traitement, 87% ont répondu favorablement à l’anticorps et vu leur survie à 24 semaines augmenter du même coup2. L’utilisation de ce médicament à des stades plus précoces pourrait donc représenter une avancée majeure dans le traitement des lymphomes hodgkiniens.

Beaucoup de travail reste à faire, mais en visant à améliorer nos défen­ses naturelles face au cancer plutôt qu’en cherchant à tout prix à détruire les cellules cancéreuses à l’aide de poisons très toxiques, l’immunothérapie pourrait représenter un tournant dans le traitement de cette maladie.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Mer 17 Déc 2014 - 13:46

Promising treatments known as biologics are on the market and under development for many serious illnesses such as cancer, but some of them come with high risks, even lethal ones. Now scientists have produced a novel class of molecules that could be as effective but without the dangerous side effects. They report their work on these compounds, which they tested on prostate cancer cells, in ACS' Journal of the American Chemical Society.


David A. Spiegel and colleagues explain that biologics are protein-based therapies that have revolutionized cancer treatment over the past decade. These compounds work by latching onto malignant cells and then triggering the immune system to destroy them -- an approach known as immunotherapy. More than 400 kinds are currently undergoing testing in clinical trials. Although they're very effective at clearing out cancer cells, biologics have serious drawbacks -- including potentially fatal allergic reactions -- that are mainly due to their relatively large size. Spiegel's team wanted to develop an alternative that would be just as effective but without the risks.

The researchers produced a set of molecules that they call synthetic antibody mimics, or SyAMs. These molecules act like biologics by sparking an immune response but are far smaller. In lab tests, a subgroup called SyAM-Ps worked well against prostate cancer cells. Because of their small size, the researchers suggest that SyAMs could avoid many of the pitfalls that have plagued biologics. The compounds could represent an entirely new direction in immunotherapy for treating cancer and other diseases, the researchers conclude.

The authors acknowledge funding from the National Institutes of Health and Bristol-Myers Squibb.



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Des traitements prometteurs appelés produits biologiques sont sur le marché et en cours de développement pour de nombreuses maladies graves telles que le cancer, mais certains d'entre eux viennent avec des risques élevés, même mortels. Maintenant les scientifiques ont produit une nouvelle classe de molécules qui pourraient être aussi efficaces, mais sans les effets secondaires dangereux. Ils signalent leur travail sur ces molécules, dont ils testés sur les cellules cancéreuses de la prostate, dans ACS 'Journal de l'American Chemical Society.


David A. Spiegel et ses collègues expliquent que les produits biologiques sont des thérapies à base de protéines qui ont révolutionné le traitement du cancer au cours de la dernière décennie. Ces composés fonctionnent par encliquetage sur des cellules malignes ce qui déclenche alors le système immunitaire pour détruire ces cellules - une approche appelée immunothérapie. Plus de 400 sortes de molécules sont actuellement testées dans des essais cliniques. Même s'ils sont très efficaces pour effacer les cellules cancéreuses, les produits biologiques ont de graves inconvénients - y compris des réactions allergiques potentiellement mortelles - principalement en raison de leur taille relativement importante. L'équipe de Spiegel voulait développer une alternative qui serait tout aussi efficace mais sans les risques.

Les chercheurs ont produit un ensemble de molécules qu'ils appellent imitateurs d'anticorps synthétiques, ou SyAMs. Ces molécules agissent comme des produits biologiques en suscitant une réponse immunitaire, mais ils sont beaucoup plus faibles. Dans les tests de laboratoire, un sous-groupe appelé SyAM-Ps a bien fonctionné contre les cellules cancéreuses de la . En raison de leur petite taille, les chercheurs suggèrent que SyAMs pourrait éviter les nombreux pièges qui ont frappé biologiques. Les composés pourraient représenter une toute nouvelle direction en immunothérapie pour le traitement du cancer et d'autres maladies, concluent les chercheurs.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Sam 26 Juil 2014 - 19:41

Researchers at Dartmouth-Hitchcock Norris Cotton Cancer Center are exploring ways to wake up the immune system so it recognizes and attacks invading cancer cells. Tumors protect themselves by tricking the immune system into accepting everything as normal, even while cancer cells are dividing and spreading.

One pioneering approach, discussed in a review article published this week in WIRE's Nanomedicine and Nanobiotechnology, uses nanoparticles to jumpstart the body’s ability to fight tumors. Nanoparticles are too small to imagine. One billion could fit on the head of a pin. This makes them stealthy enough to penetrate cancer cells with therapeutic agents such as antibodies, drugs, vaccine type viruses, or even metallic particles. Though small, nanoparticles can pack large payloads of a variety of agents that have different effects that activate and strengthen the body’s immune system response against tumors.

There is an expanding array of nanoparticle types being developed and tested for cancer therapy. They are primarily being used to package and deliver the current generation of cancer cell killing drugs and progress is being made in that effort.

“ Our lab’s approach differs from most in that we use nanoparticles to stimulate the immune system to attack tumors and there are a variety of potential ways that can be done,” said Steve Fiering, PhD, Norris Cotton Cancer Center researcher and professor of Microbiology and Immunology, and of Genetics at the Geisel School of Medicine at Dartmouth. “Perhaps the most exciting potential of nanoparticles is that although very small, they can combine multiple therapeutic agents.”

The immune therapy methods limit a tumor’s ability to trick the immune system. It helps it to recognize the threat and equip it to effectively attack the tumor with more “soldier” cells. These approaches are still early in development in the laboratory or clinical trials.

“Now that efforts to stimulate anti-tumor immune responses are moving from the lab to the clinic, the potential for nanoparticles to be utilized to improve an immune-based therapy approach is attracting a lot of attention from both scientists and clinicians. And clinical usage does not appear too distant,” said Fiering.

Fiering is testing the use of heat in combination with nanoparticles. An inactive metallic nanoparticle containing iron, silver, or gold is absorbed by a cancer cell. Then the nanoparticle is activated using magnetic energy, infrared light, or radio waves. The interaction creates heat that kills cancer cells. The heat, when precisely applied, can prompt the immune system to kill cancer cells that have not been heated. The key to this approach is minimizing healthy tissue damage while maximizing cancerous tumor destruction of the sort that improves recognition of the tumor by the immune system.

Fiering cautions that there is a great deal of research and many technical variables that should be explored to find the most effective ways to use nanoparticles to heat tumors and stimulate anti-tumor immunity.

According to Fiering, this approach is far from new, “The use of heat to treat cancer was first recorded by ancient Egyptians. But has reemerged with high tech modern systems as a contributor to the new paradigm of fighting cancer with the patients’ own immune system.”

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Des chercheurs étudient les moyens de réveiller le système immunitaire afin qu'il reconnaisse et attaque l'invasion des cellules cancéreuses. Les tumeurs se protégent en incitant le système immunitaire à accepter tout comme normale, alors même que les cellules cancéreuses se divisent et se propagent.

Une approche novatrice, discuté dans un article de revue publiée cette semaine dans la nanomédecine et la nanobiotechnologie de FIL, utilise des nanoparticules pour relancer la capacité de l'organisme à combattre les tumeurs.

On ne peut pas imaginer la petitesse des nanoparticules. Un milliard pourrait tenir sur la tête d'une épingle. Cela les rend assez furtives pour pénétrer dans les cellules cancéreuses avec des agents thérapeutiques tels que des anticorps, des médicaments, des virus de type de vaccin, ou même des particules métalliques. Malgré leur petite taille, les nanoparticules peuvent emballer de grosses charges utiles d'une variété d'agents qui ont des effets différents qui activent et renforcent la réponse du système immunitaire de l'organisme contre les tumeurs.

Il y a un éventail croissant de types de nanoparticules étant développées et testées pour le traitement du cancer. Elles sont principalement utilisées pour emballer et livrer la génération actuelle de médicaments tuant les cellules du cancer.

"L'approche de notre laboratoire diffère de la plupart des autres parce que nous utilisons des nanoparticules pour stimuler le système immunitaire à attaquer les tumeurs et il ya une variété de façons possibles qui peut être employées dan ce but", a déclaré Steve Fiering. "Peut-être le potentiel le plus excitant des nanoparticules est que, bien que très petites, elles peuvent combiner plusieurs agents thérapeutiques."

Les méthodes de thérapie immunitaire limitent la capacité d'une tumeur à tromper le système immunitaire. Il aide à reconnaître la menace et à l'équiper pour attaquer efficacement la tumeur avec plusieurs cellules "soldats". Ces approches sont encore au commencement dans le développement en laboratoire ou dans les essais cliniques.

"Maintenant que les efforts visant à stimuler des réponses immunitaires anti-tumorales se déplacent du laboratoire à la clinique, le potentiel pour les nanoparticules pour être utilisées pour améliorer une approche thérapeutique du système immunitaire a attirer beaucoup d'attention de la part des scientifiques et des cliniciens et l'utilisation clinique ne semble pas trop lointaine ", a déclaré Fiering.

Fiering teste l'utilisation de la chaleur en combinaison avec des nanoparticules. Une nanoparticule métallique inactif contenant du fer, de l'argent, ou d'or est absorbé par une cellule cancéreuse. Ensuite, la nanoparticule est activé à l'aide de l'énergie magnétique, de la lumière infrarouge ou des ondes radio. L'interaction crée de la chaleur qui détruit les cellules cancéreuses. La chaleur, lorsqu'il est appliquée avec précision, peut inciter le système immunitaire à tuer les cellules cancéreuses qui n'ont pas été chauffés. La clé de cette approche est de minimiser les dommages des tissus sains tout en maximisant la destruction de la tumeur cancéreuse de sorte que ça améliore la reconnaissance de la tumeur par le système immunitaire.

Fiering avertit qu'il ya un grand nombre de recherches et de nombreuses variables techniques qui devraient être explorées pour trouver les moyens les plus efficaces d'utiliser des nanoparticules pour chauffer les tumeurs et de stimuler l'immunité anti-tumorale.

Selon Fiering, cette approche est loin d'être nouvelle, «L'utilisation de la chaleur pour traiter le cancer a été enregistrée par les anciens Egyptiens. Mais a refait surface avec les systèmes modernes de haute technologie en tant que contributeur au nouveau paradigme de la lutte contre le cancer avec le propre système immunitaire du patient ".

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Sam 19 Juil 2014 - 12:25

Yale Cancer Center researchers used a new molecular analysis tool to accurately detect the level of an important target for immunotherapy in early-stage breast cancers. The diagnostic test, using RNAScope, measures the amount of PD-L1 (programmed death ligand 1) mRNA in routine formalin-fixed cancer tissues and is devoid of many of the technical issues that plague antibody-based detection methods that have yielded conflicting results in the past. PD-L1 is the target of several novel immune stimulatory therapies in clinical trials. The findings were published in the Journal of Clinical Cancer Research in May.

PD-L1 is a protein that plays an important role in suppressing immune response, and in cancer, it may allow tumors to evade immune attack. The study demonstrated that about 60 percent of early-stage breast cancers have PD-L1 expression, and a subset of these cancers also have large numbers of tumor infiltrating lymphocytes. High levels of lymphocytes and PD-L1 predicted for better survival, suggesting a beneficial role for the immune system in at least partially controlling these cancers.

"This is exciting because these findings provide the rationale to test PD-L1 targeted therapies in breast cancer with the hope of further improving cure rates in early stage breast cancer," said Lajos Pusztai, MD, DPhil, professor of Medical Oncology and chief of Breast Medical Oncology at Smilow Cancer Hospital, Yale Cancer Center, and an author on the study. "Patients with many tumor infiltrating lymphocytes and high PD-L1 expression may be the ideal candidates for these therapies."

The in situ mRNA detection method used in the study, eliminates many of the technical problems that older immunohistochemistry assays had, Pusztai added.


---

Les chercheurs de Yale Cancer Center ont utilisé un nouvel outil d'analyse moléculaire pour détecter avec précision le niveau d'une cible importante pour l'immunothérapie des cancers du à un stade précoce.

Le test de diagnostic, utilisant RNAScope, mesure la quantité de PD-L1 (programmé ligand de mort 1) dans les tissus cancéreux fixés au formol de routine et est dépourvu de la plupart des problèmes techniques qui affectent les méthodes de détection à base d'anticorps qui ont donné des résultats contradictoires dans le passé.

PD-L1 est la cible de plusieurs nouvelles thérapies de stimulation immunitaire dans les essais cliniques. Les résultats ont été publiés dans le Journal of Clinical Cancer Research en mai.

PD-L1 est une protéine qui joue un rôle important dans la suppression de la réponse immunitaire, et dans le cancer, il peut permettre à des tumeurs d'échapper aux attaques immunitaires. L'étude a montré que 60 pour cent des cancers du sein à un stade précoce ont une expression de PD-L1, et un sous-ensemble de ces cancers ont également un grand nombre de lymphocytes infiltrant les tumeurs. Des niveaux élevés de lymphocytes et de PD-L1 qui pourraient avoir une meilleure survie, suggèrent un rôle bénéfique pour le système immunitaire en controlant au moins en partie ces cancers.

"C'est excitant parce que ces résultats fournissent la justification de tester des thérapies ciblées sur PD-L1 dans le cancer du sein avec l'espoir d'améliorer encore les taux de guérison du cancer du sein à un stade précoce», a déclaré Lajos Pusztai, MD, Ph.D., professeur d'oncologie médicale et chef de sein d'oncologie médicale à l'hôpital Smilow cancer, Yale Cancer Center, et auteur de l'étude. «Les patients avec de nombreux lymphocytes infiltrant la tumeur et une expression élevée PD-L1 peuvent être des candidats idéaux pour ces thérapies."

La méthode de détection de l'ARNm in situ utilisé dans l'étude, élimine la plupart des problèmes techniques que des tests immunohistochimiques plus agés ont.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Lun 2 Juin 2014 - 14:49

The first long-term follow-up results from a phase 1b immunotherapy trial combining drugs for advanced melanoma patients has shown encouraging results -- long-lasting with high survival rates -- researchers report. First author Mario Sznol, M.D., professor of medical oncology at Yale Cancer Center, is presenting the updated data at the 2014 annual conference of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago.

Sznol, clinical research leader of the melanoma research program at Yale Cancer Center, was the senior author on the original study of combination immunotherapy that was first published in the New England Journal of Medicine and presented at ASCO in 2013. Jedd Wolchok, M.D., of Memorial Sloan Kettering Cancer Center was first author of the earlier study, and senior author of this updated research.

The trial evaluated the safety and activity of the combination regimen of nivolumab (anti-PD-1), an investigational PD-1 immune checkpoint inhibitor, and ipilimumab (anti-CTLA-4; Yervoy), given either concurrently or sequentially, to patients with advanced melanoma whose disease progressed after prior treatment. The one-year overall survival rate was 94% and the two-year rate was 88%.

"The treatment of advanced melanoma has changed dramatically in the last few years, but there continues to be a need to increase the number of patients who experience a long-term survival benefit," Sznol said. "While these are phase 1b data, the duration of response and one- and two-year survival rates observed with the combination regimen of nivolumab and Yervoy are very encouraging and support the rationale for the ongoing, late-stage trials of this combination regimen."

CTLA-4 and PD-1 are targets for cancer immunotherapy because they are shut down the immune system's ability to respond to attack tumors. Antibodies blocking CTLA-4 and PD-1 enable a strong immune response against cancer by removing the brakes from the immune system. Nivolumab targets the PD-1 receptor on the surface of T-cells, and ipilimumab targets CTLA-4 receptors. Both are manufactured by Bristol-Myers Squibb, which sponsored the study with Ono Pharmaceutical Company, Ltd.

---



Les premiers suivi des résultats à long terme d'un essai d'immunothérapie de phase 1b combinant des médicaments pour les patients atteints de mélanome avancé a montré des résultats encourageants - à long terme avec des taux de survie élevés.

Le Premier auteur Mario Sznol, MD et professeur d'oncologie médicale à Yale Cancer Center, présente les données mises à jour lors de la conférence annuelle 2014 de l'American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) à Chicago.

Sznol, leader de la recherche clinique du programme de recherche sur le mélanome à Yale Cancer Center, a été l'auteur principal de l'étude originale de combinaison immunothérapie qui a été publiée dans la revue New England Journal of Medicine et présentée à l'ASCO en 2013. Jedd Wolchok a été auteur principal de cette mise à jour.

Le test a évalué l'innocuité et l'activité du régime de combinaison de nivolumab (anti-PD-1 ), un inhibiteur de PD-1 et de l'ipilimumab ( anti-CTLA-4 : Yervoy ), étant donné simultanément ou successivement, à des patients avec un mélanome avancé et dont la maladie a progressé après un traitement préalable. Le taux de survie globale d'un an était de 94 % et le taux de deux ans était de 88%.

"Le traitement du mélanome avancé a considérablement changé au cours des dernières années, mais il continue d'être nécessaire d'augmenter la survie à long terme pour plus de patients", a déclaré Sznol." Bien que ce soient des données de phase 1b, la durée de la réponse, les taux de survie à deux ans observés avec le traitement d'association de nivolumab et Yervoy sont très encourageants et soutiennent la justification de la continuation des procès en cours, pour tester cette association thérapeutique. "

Le CTLA-4 et le PD- 1 sont des cibles pour l'immunothérapie du cancer, car ils arrêtent la capacité du système immunitaire à répondre à l'attaque des tumeurs. Des anticorps bloquants CTLA-4 et PD-1 permettent une forte réponse immunitaire contre le cancer en retirant les freins du système immunitaire. Nivolumab cible le récepteur PD-1 sur la surface des cellules T, et ipilimumab cible les récepteurs de CTLA-4. Les deux sont fabriqués par Bristol-Myers Squibb , qui a parrainé l'étude avec Ono Pharmaceutical Company Ltd,

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Sam 31 Mai 2014 - 13:11

A multi-center phase I study using an investigational drug for advanced bladder cancer patients who did not respond to other treatments has shown promising results in patients with certain tumor types, researchers report. Yale Cancer Center played a key role in the study, the results of which will be presented Saturday, May 31 at the 2014 annual conference of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago.

The trial included 68 people with previously treated advanced bladder cancer, including 30 patients identified as PD-L1 positive. PD-L1 is a protein expressed by many tumor types that can render the cancer invulnerable to immune attack. The patients in the study were treated with MPDL3280A, a drug being developed by Genentech, a member of the Roche group.

At six weeks, the objective response rate (ORR) was 43%; at 12 weeks, the ORR was 52% in patients with PD-L1-positive tumors. A complete response -- one showing no evidence of tumors -- was seen in 7% of PD-L1 patients. In patients with PD-L1-negative tumors, the response rate was 11%.

The results in advanced bladder cancer patients "point to a new era in cancer treatment for a disease that has not seen a major advancement since the introduction of cisplatin-based combination therapy in the 1980s," said the study's senior author Daniel P. Petrylak, M.D., professor of medicine and urology at Yale Cancer Center and Yale School of Medicine. "We look forward to opening the phase II trial at Yale in June to confirm these findings."

Yale Cancer Center enrolled 12 of the 68 patients on the trial at Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven.


Une étude d'un médicament expérimental pour les patients atteints de cancer avancé de la , impliquant plusieurs centres anti-cancer, qui n'ont pas répondu à d'autres traitements a montré des résultats prometteurs chez les patients atteints de certains types de tumeurs. Le centre Yale a joué un rôle clé dans l'étude et les résultats seront présentés le samedi 31 mai à la conférence annuelle 2014 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO ) à Chicago.

L'essai comprenait 68 personnes atteintes d'un cancer avancé de la vessie et précédemment traitées, y compris les 30 patients identifiés comme testant positif à PD-L1. Le PD-L1 est une protéine exprimée par de nombreuses types de tumeurs qui peuvent rendre le cancer invulnérable à l'attaque immunitaire. Les patients de l'étude ont été traités avec MPDL3280A, un médicament développé par Genentech, un membre du groupe Roche.

Au bout de six semaines, le taux de réponse objective ( ORR ) était de 43%; à 12 semaines, l'ORR était de 52 % chez les patients atteints de tumeurs PD-L1 positifs. Une réponse complète - une montrant aucun signe de tumeurs - a été observée dans 7 % des patients PD-L1. Chez les patients atteints de tumeurs PD- L1- négatifs, le taux de réponse était de 11%.

Les résultats pour les patients atteints de cancer de la vessie «indique peut-être une nouvelle ère dans le traitement du cancer pour une maladie qui n'a pas vu un progrès majeur depuis l'introduction de la thérapie combinée à base de cisplatine dans les années 1980 », a déclaré l'auteur principal de l'étude Daniel P. Petrylak , MD , professeur de médecine et de l'urologie à Yale Cancer Center et Yale School of Medicine . " Nous nous réjouissons de l'ouverture de l' essai de phase II à Yale en Juin pour confirmer ces résultats."

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Mer 8 Jan 2014 - 10:06

Gustave Roussy au 49ème congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO, Chicago, USA, 31 mai – 4 juin 2013).

CANCER DE LA – IMMUNOTHERAPIE UN ESSAI DE PHASE I REVELE LE BENEFICE D’UN ANTICORPS MONOCLONAL, LE LAMBROLIZUMAB, DANS LE TRAITEMENT DES MELANOMES AVANCES

Le Dr Caroline Robert, dermatologue et cancérologue et chef du service de Dermatologie à Gustave Roussy (Villejuif), est l’auteur principal associée avec l’Américain Omid Hamid (Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles) d’une publication majeure à paraître le 2 juin dans la re vue New England Journal of Medicine, qui porte sur les résultats très encourageants obtenus avec une nouvelle molécule d’immunothérapie, le lambrolizumab, chez les patients atteints d’un mélanome métastatique. Ces résultats ont été présentés en se
ssion orale au 49ème congrès de l’ASCO.

L’immunothérapie, une avancée majeure dans le traitement des mélanomes avancés «Depuis quelques années, le traitement du mélanome métastatique bénéficie de très importants progrès thérapeutiques. L'immunothérapie est la première stratégie qui a démontré une réelle efficacité à ce stade de la maladie. Nous disposons depuis deux ans de l'anticorps anti-CTLA4 et aujourd'hui, les anticorps anti-PD-1 sont en développement accéléré», explique le Dr Robert. Cette nouvelle stratégie d'immunothérapie bloque un frein physiologique du système immunitaire. Plus précisément, les anti-PD-1 (pour Programmed
cell Death1) se fixent sur le récepteur PD-1 présent à la surface de certains globules blancs, les lymphocytes T activés, qui constitue un « verrou » à la réponse immune dirigée contre les cellules tumorales. Les anti-PD-1 avaient fait la Une au dernier congrès de l’ASCO en tant que nouveaux agents prometteurs. L’essai thérapeutique de phase I présenté cette année, qui a permis d’évaluer un anticorps monoclonal développé par Merck, le lambrolizumab, chez 135 patients atteints de mélanome métastatique (prétraités ou non avec un anticorps anti-CTLA4), confirme ces promesses. Une régression tumorale durable et un profil de tox
icité acceptable

Dans cette étude, à laquelle le Service de Dermatologie et le Service des innovations
thérapeutiques précoces (SITEP) de Gustave Roussy ont largement participé, les patients ont
reçu en intraveineux différents dosages de lambrolizumab, toutes les deux ou trois semaines.
Des réponses thérapeutiques objectives ont été enregistrées chez 38 % des patients,
prétraités ou non avec l’anti-CTLA4. «La majorité des réponses observées sont durables et
letraitement est le plus souvent bien toléré», note le Dr Robert. Cette étude démontre que le lambrolizumab permet une régression tumorale durable avec un taux de réponse élevé et un profil de toxicité acceptable chez des patients atteints de mélanome avancé. Ces résultats encouragent à accélérer son développement clinique chez ces patients et également chez ceux qui présentent d’autres types de cancers. . L’autorité sanitaire américaine (FDA) vient d’ailleurs d’accorder à cet anticorps le statut de « traitement novateur », qui pourrait faciliter son arrivée sur le marché


On notera que les résultats obtenus lors d'un autre essai de phase I avec un autre anticorpsanti-PD-1, le nivolumab, combiné avec un anti-CTLA-4, l’ipilimumab, sont également
extrêmement prometteurs, avec une régression tumorale importante obtenue chez environ un tiers des patients. Suite à cet essai conduit par l’Américain Jedd Wolchok (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York), un essai de phase III devrait débuter rapidement.
Pourquoi l’immunothérapie ? Le système immunitaire est très impliqué dans le développement ou le rejet des mélanomes. Les traitements reposant sur l'immunothérapie ont pour but de rompre la tolérance de l'organisme vis à vis du mélanome et de favoriser la destruction de la tumeur par les cellules du système immunitaire. Le groupe Mélanome dirigé par le Dr Caroline Robert
Une équipe de sept chercheurs est dirigée par le Dr Caroline Robert et le Dr Stephan Vagner au sein de l’unité mixte de recherche « Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies
moléculaires en thérapeutique anticancéreuse » (UMR981 : Gustave Roussy – INSERM –Université Paris-XI).

L’unité résulte de la fusion de plusieurs unités de recherche translationnelle de Gustave
Roussy. Son objectif est l’identification de prédicteurs moléculaires et de nouvelles cibles
thérapeutiques. Elle travaille en étroite collaboration avec le département d’oncologie médicale de l’Institut, ce qui permet de valider les prédicteurs et nouvelles cibles dans le cadre d’essais thérapeutiques. Au sein de l’UMR 981, les objectifs du groupe Mélanome sont
l’identification des mécanismes de résistance aux traitements du mélanome, la mise en évidence de biomarqueurs d’efficacité et de résistance vis-à-vis des thérapeutiques, et la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques.En recherche clinique, plusieurs essais thérapeutiques sont réalisés aux différents stades évolutifs du mélanome. De nouveaux agents anti-cancéreux sont testés : thérapies moléculaires ciblées, agents anti-angiogéniques, nouveaux agents cytotoxiques et immunothérapies

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Ven 13 Sep 2013 - 12:44

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de l'Université de Californie, dirigés par de Pierre Bruhns et Clifford A. Lowell, ont identifié le groupe de cellules du système immunitaire qui joue un rôle-clé dans l'efficacité thérapeutique des immunothérapies en matière de cancer du sein.

Ces travaux ont notamment permis de montrer chez l'animal que l’action des neutrophiles (les globules blancs les plus répandus) suffit, dans les cancers du et de la , pour éliminer les cellules malignes.

Cette découverte est importante car environ 30 % des cancers du sein peuvent faire l'objet d'un traitement immunothérapeutique par injection d’anticorps.

Les chercheurs ont également montré que la réduction de la tumeur ne se produisait pas sur des sujets présentant une absence ou un déficit sévère de neutrophiles. Ces recherches ont enfin montré sur la souris que l'action thérapeutique anticancéreuse d'une immunothérapie pouvait être rétablie après injection de neutrophiles provenant de souris normales.

Ces découvertes, transposées à l'homme, devraient permettre de disposer à terme de nouveaux traitements immunothérapeutiques plus efficaces contre un grand nombre de cancers.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Jeu 5 Sep 2013 - 14:59

Sep. 5, 2013 — The immune system is normally known for protecting the body from illness. But a subset of immune cells appear to be doing more harm than good.

A new study from researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center found that these cells, called myeloid derived suppressor cells, provide a niche where the cancer stem cells survive.

Cancer stem cells are thought to be resistant to current chemotherapy and radiation treatments, and researchers believe that killing the cancer stem cells is crucial for eliminating cancer.

At the same time that these immune cells help the cancer, they also are suppressing the immune system.

"This cell and its mechanisms are not good for your body and it helps the cancer by allowing the stem cells to thrive. If we can identify a therapy that targets this, we take away the immune suppression and the support for cancer stem cells. Essentially, we kill two birds with one stone," says senior study author Weiping Zou, M.D., Ph.D., Charles B. de Nancrede Professor of surgery, immunology and biology at the University of Michigan Medical School.

The researchers believe the immune cells give the cancer cells their "stemness" -- those properties that allow the cells to be so lethal -- and that without this immune cell, the cancer stem cells may not efficiently progress.

The study, which was led by Tracy X. Cui, Ph.D., and Ilona Kryczek, Ph.D., looked at cells from the most common and lethal type of ovarian cancer, a disease in which patients often become resistant to chemotherapy, causing the cancer to return.

Targeting the immune system for cancer treatment, called immunotherapy, has been well-received with many potential therapeutics currently being tested in clinical trials for a variety of cancer types. The U-M team is a worldwide leader in the field of tumor immunology.

---



5 septembre 2013 - Le système immunitaire est normalement connue pour protéger le corps contre la maladie. Mais un sous-ensemble de cellules immunitaires semble faire plus de mal que de bien.

Une nouvelle étude de chercheurs de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center constate que des cellules, appelées cellules suppressives dérivées de myéloïde, fournissent un créneau où les cellules souches du cancer survivent.

Les cellules souches cancéreuses sont sensés être résistantes à la chimiothérapie actuelle et aux traitements de radiothérapie, les chercheurs croient que tuer les cellules souches cancéreuses est essentielle pour éliminer le cancer.

En même temps que ces cellules immunitaires aident le cancer, elles suppriment le système immunitaire.

"Cette cellule et ses mécanismes ne sont pas bonnes pour votre corps et aide le cancer en permettant aux cellules souches de prospérer. Si nous pouvons identifier une thérapie qui vise cela, on enlève la suppression immunitaire et le support pour les cellules souches cancéreuses. Essentiellement , on tue deux oiseaux avec une pierre ", explique l'auteur principal de l'étude Weiping Zou.

Les chercheurs pensent que les cellules immunitaires donnent aux cellules cancéreuses leur "caractère souche" - les propriétés qui permettent aux cellules d'être si mortelles - et que, sans cette cellule immunitaire, les cellules souches du cancer ne peuvent progresser efficacement.

L'étude, qui a été dirigée par Tracy X. Cui, Ph.D., et Ilona Kryczek, Ph.D., a étudié les cellules du type le plus commun et mortel du cancer de l'ovaire.

Ciblant le système immunitaire pour le traitement du cancer, appelée immunothérapie, l'étude a été bien accueillie avec de nombreux agents thérapeutiques potentiels actuellement testé dans des essais cliniques pour une variété de types de cancer. L'équipe de MU est un leader mondial dans le domaine de l'immunologie tumorale.




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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Ven 14 Juin 2013 - 9:46

Antibody-mediated blockade of the programmed death 1 protein (PD-1) and its ligand (PD-L1) resulted in potent and durable tumor regression and prolonged stabilization of disease in patients with advanced solid tumors, according to early data on these drugs presented at the 2013 ASCO Annual Meeting. While these investigations are phase I studies, the promising findings earned a slot for the investigators at the first Annual Meeting press briefing, where they were peppered with questions by journalists.

L'arrêt par un anticorps de la protéine PD-1 et son ligand PD-L1 a résulté en une régression puissante et durable et une régression de la maladie chez les patients avec des tumeurs solides avancées, selon des données sur ce médicament présenté à l'asco 2013.Même si le médicament est seulement en phase I, les découvertes prometteuses méritent d'être représentées à l'asco.

The anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies potentiate immune responses by blocking the interaction between the PD-1 protein, a T-cell co-inhibitory receptor, and one of its ligands, PD-L1—critical players in the ability of tumor cells to evade the host’s immune system (see sidebar on page 11). The anti-PD-L1 antibody MPDL3280A yielded impressive single-agent activity against a variety of solid tumors. The anti-PD-1 antibody nivolumab (BMS-936558) was part of a two-pronged immunologic strategy, paired with ipilimumab.

Les anticorps anti PD-1 et anti-PD-L1 permettent les réponses immunitaires en bloquant l'interaction entre la protéine PD-1 et le récepteur co-inhibiteur T-cell et un de ses ligands PD-L1 ce sont des joueurs importants dans la capacité des cellules cancéreuses d'échapper au système immunitaire. Lanticorps anti-PD-L1 MPDL3280A a une activité impressionnante contre une variété de tumeurs solides. L'anticorps anti-PD-1 nivolumab BMS-936558 faisait partie d'une attaque à deux nivaux avec ipililumab

Dual Immunomodulation in Melanoma

Concurrent treatment with nivolumab plus ipilimumab, which targets the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), led to objective responses in 40% of patients with previously treated stage III or IV melanoma, reported Jedd D. Wolchok, MD, PhD, Associate Attending Physician at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and Associate Member of the Ludwig Institute for Cancer Research in New York.1

Un traitement concurent avec nivolumab et ipilimimab qui cible l'antigène CTLA-4 a conduit à des réponses objectives de l'ordre de 40% dans des mélanomes de stages III et IV

“What was unique in our experience was that most responding patients had rapid and deep regression by the time of the first CT scan,” Dr. Wolchok announced.

Ce qui a été unique dans notre expérience a été que les patients qui répondaient le mieux a été rapide et que la régression a été profonde dans le temps.

The agents were given concurrently or in sequence in varying doses. Of 86 patients, 52 received concurrent therapy for four cycles, then nivolumab every 3 weeks for four cycles; at week 24, patients received concurrent treatment every 3 months. Sequential treatment involved administration of nivolumab alone to patients who had previously received ipilimumab.

Responses were observed in 40% of patients in the concurrent group, including tumor reductions ≥ 80% in 31% of patients. The most active regimen was ipilimumab at 3 mg/kg plus nivolumab at 1 mg/kg, which produced responses in 53%. The inclusion of patients with delayed responses and stable disease increased the clinical benefit rate to 65%, Dr. Wolchok reported. “The majority of patients had a decrease in tumor burden, with a surprisingly high number showing more than 80% regression,” he commented.

Des réponses ont été observé dans 40% des patients dans le groupe, ce qui inclus des réductions de tumeurs égales ou supérieures à 80% dans 31 % des patients. Le régime le plus actif a été ipilimumab  + nivolumab qui a produit des réponses à 53% L'inclusion des patients avec des réponses de délais et de stabilisation de maladies accroit le taux de bénéfices à 65%. La majorité des patientes on eu une décroissance de la tumeur avec un grand nombre avec une régression de plus de 80% 

Activity was less robust in the sequential group, in which 38% patients treated with 1 mg/kg of nivolumab had ≥ 50% tumor shrinkage, but no responses were observed with 3 mg/kg. “Responses were noted even in patients with previous progression on ipilimumab, which tells us that patients can respond to another immune modulator,” he said.

Side effects were manageable and reversible using standard protocol algorithms. Concurrent treatment was associated with a rate of grade 3/4 adverse events of 53%, primarily immune-related inflammation. About 13% of patients had asymptomatic laboratory abnormalities.

New Perspective on Melanoma Therapy

Dr. Wolchok told The ASCO Post that the findings “do change the way we think about melanoma treatment,” in that this concurrent immune strategy produces a “more predictable onset of action with more straightforward kinetics” than are typically seen with immunotherapeutic approaches. “The rapidity of response with this combination reminds us of the kinetics we are accustomed to seeing with BRAF inhibitors, so if the combination becomes FDA-approved, this would change how we think about things. If responses can be achieved in a short period, with the kind of durability we see with immune therapies, this regimen would be advantageous.”

Le docteur Wolchok a dit que les découvertes changent la manière de penser au sujet du traitement du mélanome en ce que cette stratègie immunitaire produit une action plus prédictible et plus directes qui sont couramment vus dans les approches par immunothérapie. La rapidité des réponses nous rappellent ce qu'on a l'habitude de voir avec les inhibiteurs de BRAF, si la combinaison est approuvé par la FDA, cela changera
notre manière de voir les choses. Si les réponses peuvent êtres atteintes dans un court laps de temps, ce régime sera avantgeux.


A phase III trial evaluating concurrent therapy vs either agent alone will be conducted, he said. “This combination is being investigated in non–small cell lung cancer and renal cell cancer, too.”

Un essai de phase III sera fait pour évaluer l'agent seul en compétition avec d'autres thérapies courantes. Cette combinaison est investigée aussi dans le cancer du :poumon:et celui du 


MPDL3280A Robust as Single Agent

When MPDL3280A attaches to the PD-L1 protein, which is frequently overexpressed on cancer cells, the cancer cells can no longer hide and the body’s T cells are able to attack the cancer. Development of MPDL3280A arose from the theory that blocking expression or activity of PD-L1 would restore immune cells’ ability to detect and kill cancer cells.

Quand MPDL3280A s'attache à la protéine PD-L1 qui est fréquemment surexprimée dans les cellules cancéreuses, les cellules cancéreuses ne peuvent se cacher plus longtemps et les cellules T sont capables de les attaquer. Le développement de MPD3280A vient de la théorie que bloquer l'expression de l'activité de PD-L1 rétablirait la capacité des cellules immunitaires de détester et tuer les cellules cancéreuses.

This hypothesis was tested in a multicenter phase I trial of patients with metastatic solid tumors, including cancers of the lung, kidney, colon, stomach, and head and neck, and melanoma. Findings were reported for 171 patients who had received a median of three prior therapies and were given MPDL3280A intravenously every 3 weeks until disease progression.2

Cette hypothèse a été testé dans un essai de phase I chez des patients avec des tumeurs solides, incluant des cancers du estomac mélanome etc

Overall, 29 of 140 (21%) patients responded to MPDL3280A, including 36% of patients whose tumors tested positive for PD-L1 and, somewhat surprisingly, 13% of those who were PD-L1-negative. This response rate may, in fact, be an underestimate, due to additional delayed responses and the immune-related (nontumor) masses sometimes seen with immunotherapy, said Roy Herbst, MD, PhD, Ensign Professor of Medicine and Chief of Medical Oncology at Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.

“Importantly, these responses tended to occur quickly in many cases, and they were also quite durable. I have been impressed by this in our patients here at Yale,” Dr. Herbst told the media.

Responses were observed across tumor types but were greatest for non–small cell lung cancer, renal cancer, and melanomas. At their last assessment, 26 of 29 responders were continuing to respond to treatment after 3 to 15 or more months on study, Dr. Herbst reported.

Enhanced Safety and Efficacy

Although 43% of patients developed grade 3/4 adverse events, most events (all but 13%) were unrelated to treatment. The most common grade 3/4 adverse events were hyperglycemia, fatigue, elevated liver function tests, dyspnea, and hypoxia, each of which occurred in 3% to 5% of patients.

Dr. Herbst explained to The ASCO Post that MPDL3280A was specifically engineered for enhanced safety and efficacy compared to earlier PD-L1 or PD-1 targeted agents. In a study presented at the ASCO Annual Meeting last year, the anti-PD-1 antibody BMS956338 was associated with three treatment-related deaths, including two due to pneumonitis.3

MPDL3280A should not activate antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, which is important because we don’t want to kill T cells, just block the interaction,” Dr. Herbst explained. “We have seen only low-grade pneumonitis with this drug, and no deaths from it. Does that mean this is a better/safer drug [than previous anti-PD-1 antibodies]? No, but it’s consistent with that. So far we are impressed with the safety profile, but further studies are needed.”

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Dernière édition par Denis le Jeu 5 Sep 2013 - 16:38, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Sam 1 Juin 2013 - 12:53

1/06/13

L’immunothérapie pour les cancers : espoirs et limites

En direct du congrès américain du cancer (Asco 2013 à Chicago), Sciences et Avenir témoigne de l'engouement des chercheurs pour une technique potentiellement révolutionnaire: programmer la mort des cellules cancéreuses.

Et pourquoi ne pas programmer à l’avance la mort des cellules cancéreuses ? Tel est le but aujourd’hui recherché par les scientifiques qui sont de plus en plus nombreux à croire à cette voie dite de l’immunothérapie anti-cancer.


Doper les cellules immunitaires pour combattre la tumeur en formation



Cette stratégie astucieuse consiste, chez une personne présentant un cancer, à doper ses propres cellules immunitaires, les lymphocytes, pour que ceux-ci, normalement mobilisés pour lutter contre les agents infectieux et étrangers, détruisent aussi les cellules qui prolifèrent afin de combattre la tumeur en formation.

Encore confidentielle il y a cinq ans, cette approche gagne du terrain. Pour preuve, les nombreux travaux présentés lors du très important congrès américain du cancer (American Scientific of Clinical Oncology) qui se déroule à Chicago et réunit plus de 35000 spécialistes du monde entier.

"YERVOY". Tout a commencé il y a quelques années, avec l’utilisation d’une première molécule, Yervoy (ipilimumab, laboratoires BMS). Utilisée dans des cas de mélanome découverts à des stades évolués et souvent métastastiques, cette molécule avait déjà soulevé de grands espoirs lors de sa commercialisation en 2011.

Cette molécule, un premier anticorps dit monoclonal, avait été conçue pour reconnaître une structure spécifique, l’antigène CTLA-4, présent à la surface des lymphocytes T. Cette substance possède en effet la particularité d’inhiber l’activité des mêmes lymphocytes qui sont donc moins actifs dans leur combat contre les cellules cancéreuses. En bloquant CTLA-4, l’anticorps réactive finalement les lymphocytes, ce qui permet de relancer la destruction des cellules tumorales.

Plusieurs laboratoires se sont engouffrés dans cette voie de recherche


Mais Yervoy n’est pas resté longtemps la seule molécule de cette nouvelle classe thérapeutique. Depuis, plusieurs laboratoires (Genetech, Roche, Merck) se sont engouffrés dans cette voie et ont réussi à identifier deux autres cibles, des protéines, dites PD-1 et PDL-1 ( pour Programmed Death, mort programmée) et respectivement présentes à la surface des lymphocytes et des cellules tumorales. Or, la rencontre de ces deux types de cibles provoque l’affaiblissement des lymphocytes. C’est la raison pour laquelle il faut agir en amont.

Des anticorps anti PD-1 et anti PDL-1 ont donc été mis au point pour agir avant que les deux types cellulaires ne se côtoient. Déjà remarquées lors de l’Asco 2012, ces molécules viennent encore de marquer des points et de confirmer leur potentiel anti-tumoral. Mais cette fois, les chercheurs les ont testées face à d’autres tumeurs que le mélanome. Selon les travaux menés par chacune des équipes, les anti PDL-1, utilisés seuls mais aussi en association avec le Yervoy, ont montré un effet face à des tumeurs dites solides c’est à dire poumon, rein, colon, estomac... Soit une réduction du volume de la tumeur.

"RÉVOLUTIONNAIRE". D’ailleurs le puissant organisme américain, la Federal Drug Administration, ne s’y était pas trompée. En avril dernier, un mois tout juste avant l’Asco, elle avait décerné à l’une de ces molécules, un anti PDL-1, le titre nouveau et flatteur de médicament révolutionnaire « breakthrough drug therapy ».

Un engouement que nuance néanmoins en France l’Institut National du Cancer (Inca) par la voix de sa présidente, Agnés Buzyn et celle de son directeur du pôle Recherche et Innovation, Fabien Calvo. « Ces essais d’immunothérapie ne concernent encore que peu de patients, commentent à l’unisson les deux spécialsites. Ils restent des essais de phase précoce qui tardent à prendre de l’ampleur ».

Autre bémol, leur coût et les conséquences sur les budgets des centres qui les délivrent. En avril dernier, une centaine de cancérologues internationaux emmenés par le Dr Hagop Kantarijian du prestigieux Anderson Cancer Center de Houston (Texas) avait signé dans la revue Blood un article pointant que sur les douze nouveaux anticancéreux homologué en 2012 par la FDA, 11 dépassaient le seuil des 100 000 dollars par an et par patient… Entre augmentation du nombre des cas de cancers et charge économique, l’équation du traitement du cancer sera difficile à résoudre.

À Chicago, Sylvie Riou-Milliot, Sciences et Avenir, 1/06/13



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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Jeu 16 Mai 2013 - 13:52

A phase I expansion study of the investigational drug MPDL3280A— an engineered PD-L1 targeted antibody—shows impressive tumor shrinkage rates in patients with several different cancers—including lung, melanoma, kidney, colorectal, and gastric cancers—that had progressed despite several prior treatments. The results will be presented at the 2013 ASCO Annual Meeting in Chicago.

Une étude de phase I avec le médicament MPDL3280A un anticoprs synthétique qui cible PD-L1 montre des taux de réduction de tumeurs impressionnants chez des patients avec plusieurs types de cancers incluant et autres cancers gastriques qui avaient progressé en dépit de traitements antérieurs. Les résultats seront présentés à l'ASCO 2013 à Chicago.

About MPDL3280A

The new drug was safe and produced durable responses, with nearly all responses still ongoing. Several patients experienced tumor shrinkage within days of starting treatment. Importantly, many patients reported improvement in their cancer-related symptoms, such as no longer requiring oxygen supplementation or decreased need for narcotics to control pain.

Le nouveau médicament est sécuritaire et amène des réponses durables, avec presque toutes les réponses à date étant encore en activité. Plusieurs patients ont expérimenté des des réductioons de tumeurs dans les jours qui ont suivi la prise du médicament. ET plusieurs ont eu des améliorations au niveau de leurs symptômes comme ne plus avoir besoin d'oxygène en supplément ou moins avoir besoin de pilules pour contrôler la douleur.

PD-L1 is a protein frequently overexpressed on the surface of cancer cells that acts as a disguise, allowing cancer cells to hide from the immune system. When MPDL3280A attaches to the PD-L1 protein, the cancer can no longer hide from the patient’s immune system, allowing the body’s T cells to fight the cancer. MPDL3280A was specifically engineered for enhanced safety and efficacy compared to earlier PD-L1 or PD-1 targeted agents.

PD-L1 est une protéine exprimée sur la cellule cancéreuse qui agit comme un déguisement, c,est-à-dire qu'elle permet aux cellules cancéreuses de se cacher du système immunitaire. quand MPDL3280A s'attache à la protéine PD-L1 le cance rne peut plus se cacher du système immunitaire du patient, permettant ainsi aux cellules T du corps de combattre le cancer. MPDL3280A a été effectivement fait pour augmenter la sécurité et l'efficacité comparé aux premiers essais de ce médicament.

“We are impressed with the frequency and duration of the responses in these patients with very difficult-to-treat tumors. So far, almost none of the patients that have had tumor shrinkage have progressed,” said Roy S. Herbst, MD, PhD, Ensign Professor of Medicine at Yale Cancer Center and Chief of Medical Oncology at Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven. “This drug is part of an exciting new generation of drugs that unlock the power of the immune system to attack the cancer.”

Nous sommes impressionnés par la durée et la fréquence des réponses dans ces patients avec des tumeurs très difficiles à traiter. Presqu'aucun patient qui a eu une diminution des tumeurs n'a rechuté. Le médicament fait partie d'une nouvelle génération de médicaments qui libère la puissance du système immunitaire pour attaquer le cancer.

Study Details

Efficacy was evaluated in 140 patients with locally advanced or metastatic solid tumors whose disease had progressed despite prior therapies. Tumor shrinkage was observed in patients with non–small cell lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma, colorectal cancer, and gastric cancer.

L'efficacité a été évalué dans 140 patients avec des tumeurs solides avancées ou des métastases sur lesquels la maldie avaient progressé en dépit de thérapies antérieures. La réduction des tumeurs a été observé chez les patients avec des cancers du poumon, des mélanomes, des cancers du rein, colorectaux, et gastriques.

Overall, 29 out of 140 (21%) patients experienced significant tumor shrinkage and the highest number of therapy responses occurred in patients with lung cancer and melanoma. Therapy responses are still ongoing, with 26 out of 29 responders continuing to respond (time on study of responders = 3–15+ months).

29 des 140 patients ont expérimentés des réduction de tumeurs significatives et le plus haut taux de réponses a été chez les patients avec un mélanome ou un cancer du poumon. Les réponses tiennent toujours pour 26 des 29 patients (temps de l'étude des patients avec un réponse de 3 à 15 mois.)

It is not yet clear how PD-L1 expression affects response to MPDL3280A. Using an investigational diagnostic test, researchers analyzed archived tumor tissue from 103 patients and found that tumor shrinkage occurred in 36% of patients with PD-L1 positive tumors and, surprisingly, also in 13% of patients with PD-L1 negative tumors. The diagnostic test for PD-L1 is still evolving, so currently a negative result on the PD-L1 test could simply mean that tumors have less PD-L1 than the test currently detects.

Le test pour savoir le taux de PD-L1 est encore en évolution aussi les réponses négatives au médicament MPDL3280A peut être dû à une mauvaise évaluation du taux de la protéine.

Next Steps

This study has been expanded to include a larger range of solid tumors and blood cancers, with more than 275 patients currently enrolled. While these early data are encouraging, a randomized trial is needed to confirm the findings. A number of phase II and phase III studies are already planned to confirm the drug’s anticancer activity and further validate the utility of the PD-L1 diagnostic test. Researchers are also looking at ways it could be combined with other anticancer therapies to further boost responses over current standard treatments.

Les chercheurs regardent aussi pour combiner le médicaments avec d'autres thérapies anti-cancer pour encore améliorer la réponse comparé aux traitements standards.

“The fact that this drug was active in such a variety of tumors suggests that PD-L1 is part of a universally or generally important immune mechanism,” said ASCO President-Elect Clifford A. Hudis, MD. “Over the next few years, drugs that target and help activate and direct the immune system will likely take on a growing role in patient care, and it’s particularly exciting to see strong effects in patients whose cancer has progressed despite all other standard therapies.”

C'est particulièrement excitant de voir des effets forts sur des patients dont les tumeurs avaient progressé en dépit des autres thérapies standards.

This study was supported by Genentech, Inc.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Lun 29 Oct 2012 - 17:28

Cellectis gagne 4% à six euros, après avoir présenté une technologie inédite au congrès ESGCT (European Society of Gene and Cell Therapy) de Versailles, qui permet de modifier des cellules du système immunitaire pour qu'elles s'attaquent aux tumeurs cancéreuses.

Ce projet est mené par Andrew Scharenberg, directeur scientifique de Cellectis therapeutics, filiale du groupe Cellectis, médecin spécialisé en immunologie au Children's Hospital de Seattle et professeur de pédiatrie et d'immunologie à l'Université de Washington.

Un cancer se caractérise par la prolifération dans l'organisme de certaines cellules adoptant un comportement anormal. Le système immunitaire, dont le rôle est de défendre l'organisme contre les 'envahisseurs étrangers' (virus, bactéries...), rencontre des difficultés à considérer ces cellules cancéreuses comme hostiles.

Aussi, le spécialiste de l'ingénierie des génomes a annoncé avoir réussi à programmer des cellules du système immunitaire, les cellules T, pour tuer les cellules cancéreuses.

La démarche de Cellectis consiste à isoler les cellules du système immunitaire de patients sains, puis à les programmer génétiquement afin qu'elles s'attaquent aux cellules cancéreuses de patients malades. Les cellules immunitaires ainsi 'armées' pourront être produites de manière industrielle, permettant de traiter un grand nombre de malades et non de cibler un patient en particulier.

'Les résultats présentés par le Dr Andrew Scharenberg au Congrès ESGCT, établissent la preuve de concept de ce protocole, ouvrant des perspectives particulièrement prometteuses pour le traitement de certains cancers, comme le cancer de la , la leucémie , le cancer du non à petites cellules (80% des cas), ou le glioblastome' , ajoute la société de biotechnologies.

La preuve de concept non-clinique est prévue pour la fin de l'année. Les résultats de cette étape seront connus au cours du premier semestre 2013. Le premier essai clinique sur l'homme est quant à lui prévu à la fin de l'année 2014.


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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Ven 5 Oct 2012 - 20:30

» Lors du congrès américain en cancérologie de 2012, de nouvelles avancées thérapeutiques significatives ont pu être montrées.
» Dans le domaine de l’immunothérapie, l’actualité a essentiellement porté sur une nouvelle arme thérapeutique : les anti-PD-1. Le profil de toxicité semble meilleur que l’ipilimumab. Des réponses ont été observées dans tous les paliers de doses.
» Dans le domaine des thérapies ciblées, les résultats d’une étude de phase III (BREAK-3) évaluant un nouvel anti-RAF (dabrafénib) ont également été présentés. L’analyse des résultats permet de mettre en évidence un HR de 0,35 pour la survie sans progression. Cette molécule a également été évaluée chez des patients porteurs de métastases cérébrales dans le cadre d’une étude de phase II avec des taux de contrôle très importants de la maladie cérébrale.
» Les résultats du tramétinib (anti-MEK) ont également été présentés. L’actualité a aussi été marquée par les résultats préliminaires de la combinaison dabrafénib/tramétinib.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Sam 16 Juin 2012 - 8:45

Une collaboration internationale de chercheurs de tout premier plan, constate qu’un patient sur 4 lourdement prétraités pour plusieurs types de cancers, répond de manière significative et durable au traitement par BMS-936558, un anticorps qui bloque spécifiquement PD-1 (pour programmed cell death 1), un récepteur clé capable de bloquer la réponse immunitaire. Les conclusions de cet essai, cofinancé par le laboratoire Bristol-Myers Squibb, viennent d’être publiées dans le New England Journal of Medicine.

L’essai clinique, conçu pour évaluer l'efficacité anti-tumorale et la sécurité du traitement, a été mené auprès de 296 patients atteints de cancer du non à petites cellules, de mélanome ou de cancer du , entre autres. Le Pr J. Scott Antonia, président du Programme d'oncologie thoracique et co-président du Programme d'immunologie au Moffitt Cancer Center, explique que les tumeurs peuvent développer des mécanismes de résistance multiples pour échapper à la réponse du système immunitaire. Les tumeurs peuvent résister en exploitant une variété de voies biochimiques qui mènent à des points de contrôle auxquels les réponses immunitaires qui pourraient aider à détruire les cellules tumorales sont bloquées. PD-1 est l’un de ces « check point ».

Inhiber ces check points : Des approches immunothérapeutiques pour traiter le cancer, sont en cours et en particulier sur des inhibiteurs de ces check points. Il s’agit donc de trouver des biomarqueurs de ces mécanismes de blocage, afin d’identifier les patients dont les tumeurs résistent par ces mécanismes au traitement. Un exemple de traitement de ce type, donné par les auteurs est l'ipilimumab, un inhibiteur d’un point de contrôle d’une voie immunitaire, efficace pour de nombreux patients atteints de mélanome avancé.

36% des patients répondent au traitement : Les participants ont reçu un traitement par anticorps anti-PD-1 à une dose de 0,1 à 10,0 mg par kg de poids corporel toutes les 2 semaines. La réponse a été évaluée après chaque cycle de traitement de 8 semaines. Les patients ont reçu jusqu'à 12 cycles jusqu'à progression de la maladie ou réponse complète. Les résultats suggèrent que les tumeurs exprimant un ligand PD-L1 seraient candidates au traitement par anticorps anti-PD1 ou BMS-936558. En effet, pour les patients atteints de ce type de tumeurs, la réponse au traitement atteint 36%. Le taux de réponse cumulé (toutes doses) atteint ainsi 18% chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, 28% chez les patients atteints de mélanome et 27% chez les patients atteints de cancer du rein. De plus, l'anticorps anti-PD-1 s’avère sûr, efficace et la réponse au traitement est durable (60% des réponses à plus d’1 an).

Cette nouvelle immunothérapie entraîne ainsi des réponses objectives chez environ 1 patient sur 4 à 5 atteints d'un des cancers étudiés et le bilan des événements indésirables ne s'oppose pas, à ce stade à son utilisation clinique.

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MessageSujet: Re: Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.   Dim 3 Juin 2012 - 12:23

Un nouveau médicament réveille nos défenses naturelles contre le cancer

dimanche 03 juin 2012


Face à des mélanomes , des cancers du ou du très avancés, un nouveau composé a réussi à "remobiliser" le système immunitaire pour qu’il s’attaque aux cellules tumorales. Bien que préliminaires, ces données étonnantes présentées lors du congrès américain de l’ASCO 2012 ont été simultanément publiées dans le prestigieux New England Journal of Medicine.

Remobiliser les défenses naturelles de l’organisme contre le cancer
Face aux cellules cancéreuses, nos défenses naturelles envoie les lymphocytes T (les globules blancs qui aident aussi à lutter contre les infections). Mais après un certain temps, ces soldats de notre système immunitaire vont exprimer à leur surface une molécule appelé PD-1. Cette molécule va alors interagir avec une autre molécule trouvée à la surface des cellules cancéreuses appelée PD-L1. Le hic est que la rencontre de ces molécules va rend l'armée des lymphocytes T totalement inutile.

Pour éviter cette démobilisation des lymphocytes T, il faut donc réussir à bloquer ces molécules avant qu’elles puissent se rencontrer. Les chercheurs fondent ainsi beaucoup d’espoirs sur des anticorps dirigés contre PD-1 ou PD-L1. Lors du congrès américain sur le cancer ASCO 2012, une étude a ainsi présenté des résultats inédits concernant un anti-PD1 (baptisé pour l’instant BMS-936558 par le laboratoire Bristol-Myers Squibb)1.

Une efficacité constatée face au mélanome, au cancer du rein et du poumon

Le but est simple : réussir à réactiver le système immunitaire pour qu’il combatte les cellules tumorales. L’étude conduite par le Pr. Suzanne Louise Topalian, professeur de chirurgie et d'oncologie à l'Ecole de Médecine de l’Université Johns Hopkins (Baltimore) a inclus 296 patients atteints de mélanome , de cancer du , de cancer du , de cancer de la et de cancer du qui avaient progressé malgré les thérapies standard.

Les taux de réponse (ou le pourcentage des patients chez lesquels la maladie a régressé de manière complète ou partielle) a été de 28 % chez les patients atteints de mélanome (26/94 patients), de 27 % face au cancer du rein (9/33 patients), et de 18 % face au cancer du poumon (14/76 patients). Le traitement a donc eu un effet bénéfique chez un patient sur 4 à un patient sur 5 et ce, pendant 12 mois ou plus. A l’inverse, aucun effet n’a été constaté pour les 19 patients atteints de cancer colorectal et les 13 patients atteints de cancer de la prostate inclus dans cette étude.

Les résultats positifs pour les trois autres cancers sont néanmoins étonnants pour des patients ayant déjà reçu de très nombreux traitements. Des effets secondaires "sérieux" sont survenus dans 11 % des cas (dont trois décès à cause de la toxicité pulmonaire)4. Cependant, seuls 5 % des patients ont arrêté le traitement à cause des effets secondaires.

Vers un marqueur prédictif d’efficacité ?

Les chercheurs ont analysé des échantillons de tumeurs de 42 patients avant l'initiation du traitement. Ils y ont recherché la présence de la protéine PD-L1 à la surface des cellules tumorales. En corrélant les taux de réponse avec cette donnée, ils ont constaté que plus d’un tiers des patients avec des tumeurs présentant PD-L1 (9/25 patients, 36 %) ont réagi au traitement, contre aucun des 17 patients ne présentant pas PD-L1 à sa surface. La recherche de cette caractéristique sur les tumeurs pourrait donc constituer un marqueur prédictif d’efficacité du traitement anti-PD-1, mais de plus amples études devront le confirmer.

"C'est excitant de voir un tel degré d'activité anti-tumorale pour un seul médicament chez des patients atteints de différents cancers qui avaient progressé malgré les thérapies standards" a déclaré Suzanne Topalian. "Nous avons été particulièrement surpris de constater un effet dans près de 20 % des patients atteints d'un cancer du poumon. Des cancers qui, historiquement, ne répondent pas à des traitements immunitaires. Ces résultats constituent ce qui est probablement, dans cette indication, la plus forte activité anticancéreuse observée à ce jour avec une immunothérapie". Une autre étude également publiée dans le New England Journal of Medicine rapporte des résultats encourageants avec un anti-PD-L1 (blocage au niveau de la tumeur) également développé par Bristol-Myers Squibb5. Cette stratégie d’immuno-oncologie intéresse de nombreux laboratoires qui ont actuellement de nombreux essais en cours.

David Bême



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