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 L'enzyme ICMT

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Denis
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Date d'inscription : 23/02/2005

MessageSujet: Re: L'enzyme ICMT   Jeu 2 Juin 2016 - 20:00

Mise à jour, l'article date de 2015
 
The RAS oncogene is the most frequently mutated gene in human cancers, and this activated Ras oncoprotein has been shown to be required for both cancer initiation and maintenance. Great strides have been made in understanding Ras signaling in cancer since the discovery of its involvement in human cancers in 1982, with numerous Ras effector pathways and modes of Ras regulation having been identified as contributing to Ras-driven oncogenesis. However, there has been limited success in developing strategies for therapeutically targeting Ras-driven oncogenesis. One effort that has gained popularity in recent years is the inhibition of Ras effector signaling. The Ral ( Ras-like) small GTPases, discovered shortly after Ras in an attempt to identify RAS-related genes, are activated downstream of Ras by Ral guanine nucleotide exchange factors (RalGEFs). The Ral family members have since emerged as critical regulators of key cellular processes and, importantly, have been characterized as playing a role in tumorigenesis and invasion of multiple cancer types. Interestingly, divergent roles for RalA and RalB are often observed in within a cancer. Due to the high affinity of Ral for GTP, which activates Ral upon binding, the Ral GTPase family cannot be targeted directly. Therefore, indirect inhibition of Ral must be considered for targeting Ral-dependent phenotypes in Ras-driven cancers. This could be achieved through inhibition of Ral association with the plasma membrane, which is thought to be required for its activation and subsequent signaling. Alternatively, downstream effectors of Ral with validated roles in cancer could be inhibited.

Posttranslational processing of the CAAX motif located on the C-termini of Ral GTPases, among other proteins, has been considered essential for their proper subcellular localization, activation, and function. The first and essential step of this process is prenylation by GGTase. Prenylation signals for further CAAX processing by the enzymes RCE1 and ICMT, which are under consideration as therapeutic targets. We determined that the modifications regulated by these enzymes have distinct roles and consequences for Ral GTPases. We found that both RalA and RalB require RCE1 for association with the plasma membrane, and that the absence of RCE1 caused a sustained activation of both RalA and RalB. In contrast, ICMT deficiency disrupted plasma membrane localization of RalB but not RalA, whereas RalA depended on ICMT for efficient localization to recycling endosomes. Furthermore, ICMT deficiency caused increased stability of RalB protein but not RalA. Lastly, we found that palmitoylation was critical for proper subcellular localization of RalB but not RalA. In summary, we identified isoform-specific consequences of CAAX modifications that could be contributing to the divergent localization and activities of the Ral proteins.

In order to address inhibiting Ral effectors, we sought to determine the effect of inhibiting TBK1, a kinase that is a validated effector of RalB, in pancreatic ductal adenocarcinoma, a disease characterized by greater than 90% of cases containing a K-Ras mutation. We found that a novel small molecule inhibitor of TBK1, while effective at inhibiting signaling, had a minimal effect on pancreatic cancer cell proliferation in vitro and in vivo. However, when combined with inhibition of ERK1/2, we found a synergistic proliferation defect and induction of apoptosis. This suggests combination approaches with TBK1 inhibitors may provide therapeutic benefit in the treatment of K-Ras-driven pancreatic cancer. Overall, this work provides further insight into strategies for targeting Ral for the treatment of cancer.

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L'oncogène RAS est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains, et l'oncoprotéine RAS activée a été démontré comme  étant nécessaires pour l'initiation du cancer et de sa maintenance. De grands progrès ont été réalisés dans la compréhension de la signalisation Ras dans le cancer depuis la découverte de son implication dans les cancers humains en 1982, avec de nombreuses voies et modes de régulation qui ont été identifiées comme contribuant à l'oncogenèse. Cependant, il y a eu un succès limité dans l'élaboration de stratégies pour le ciblage thérapeutique de oncogenèse développée par Ras. Un effort qui a gagné en popularité au cours des dernières années est l'inhibition de la signalisation de Ras effecteur. Les Ral (Ras-like) sont de petites GTPases, découverts peu après Ras dans une tentative d'identifier les gènes liés à la RAS, ils sont activées en aval de Ras par des facteurs d'échange guanine nucléotidiques Ral (RalGEFs). Les membres de la famille Ral ont depuis émergé comme des régulateurs critiques de processus cellulaires clés et, surtout, ont été caractérisées comme jouant un rôle dans la tumorigenèse et l'invasion de plusieurs types de cancer. Fait intéressant, les rôles divergents pour RalA et RalB sont souvent observées à l'intérieur d'un cancer. En raison de la forte affinité du Ral pour GTP qui active Ral sur la liaison, la famille Ral GTPase ne peut pas être ciblé directement. Par conséquent, l'inhibition indirecte de Ral doit être considéré pour le ciblage des phénotypes Ral-dépendants dans les cancers entrainés par Ras. Ceci pourrait être réalisé par l'inhibition de l'association Ral avec la membrane plasmique, que l'on pense être requis pour l'activation et la signalisation subséquente. Alternativement, les effecteurs en aval de Ral avec des rôles validés dans le cancer pourraient être inhibés.

Le traitement post-traductionnelle du motif CAAX situé sur la C-terminales des Ral GTPases, entre autres protéines, a été considéré comme essentiel pour leur localisation subcellulaire, l'activation et le bon fonctionnement. La première étape essentielle de ce processus est prénylation par GGTase. Les signaux de prénylation pour un traitement ultérieur de CAAX par les enzymes RCE1 et ICMT, qui sont à l'étude en tant que cibles thérapeutiques. Nous avons déterminé que les modifications réglementées par ces enzymes ont des rôles distincts et les conséquences pour Ral GTPases. Nous avons trouvé que les deux RalA et RalB exigent RCE1 pour une association avec la membrane plasmique, et que l'absence de RCE1 a provoqué une activation soutenue des deux RalA et RalB. En revanche, un déficit ICMT a perturbé la localisation de la membrane plasmatique de RalB mais pas RalA, alors que RalA dépendait de ICMT pour une localisation efficace endosomes de recyclage. En outre, la carence en ICMT a provoqué une stabilité accrue de la protéine RalB mais pas RalA. Enfin, nous avons constaté que la palmitoylation était critique pour la localisation subcellulaire correcte de RalB mais pas RalA. En résumé, nous avons identifié des conséquences spécifiques isoformes de modifications CAAX qui pourraient contribuer à la localisation divergentes et les activités des protéines Ral.

Afin de répondre à l'inhibition des effecteurs Ral, nous avons cherché à déterminer l'effet de l'inhibition de TBK1, une kinase qui est un effecteur validé de RalB en adénocarcinome canalaire du pancréas, une maladie caractérisée par plus de 90% des cas contenant une mutation K-Ras. Nous avons constaté que un inhibiteur de petite molécule roman de TBK1, tout en étant efficace pour inhiber la signalisation, a eu un effet minime sur la prolifération pancréatique  des cellules cancéreuses in vitro et in vivo. Cependant, lorsqu'il est combiné avec l'inhibition de ERK1 / 2, nous avons trouvé un défaut de prolifération synergique et l'induction de l'apoptose. Cela suggère la combinaison des approches avec des inhibiteurs de TBK1 peuvent fournir un bénéfice thérapeutique dans le traitement du cancer du entrainé par K-Ras. Dans l'ensemble, ce travail permet de mieux comprendre les stratégies de ciblage Ral pour le traitement du cancer.

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Denis
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MessageSujet: L'enzyme ICMT   Dim 24 Aoû 2008 - 11:04

(Aug. 24, 2008) — A discovery by a research team with the Sahlgrenska Academy at Gothenburg University in Sweden may lead to new treatments for blood cancer and other diseases. By stopping the production of a specific enzyme, ICMT, researchers were able to alleviate disease symptoms in mice with blood cancer.

Les chercheurs ont découvert qu'en bloquant l'enzyme ICMT ils osnt capables d'alléger les symptômes de la maldie de souris avec le cancer du

In many forms of cancer, the growth of tumors and their ability to spread are stimulated by a mutated gene that codes for a so-called RAS protein. This has led to intensive research into how to block the activity of these proteins.

Dans plusieurs formes de cancer, la croissance des tumeurs et leur capacité de se répandre dépend d'un gène muté qui produit une forme de protéine nommé RAS. Cela a donné lieu a beaucoup de recherches pour savoir comment bloquer RAS.

“RAS proteins exist in all cells, anchored to the inside of the cell membrane, where they regulate cell growth and cell division. The enzyme we are studying helps RAS proteins get anchored to the cell membrane. By blocking this enzyme, we were able to inhibit the binding of RAS proteins to cell membranes and greatly improve the disease symptoms in mice with blood cancer,” says Associate Professor Martin Bergö, who directs research at the Wallberg? Laboratory at the Sahlgrenska Academy.

La protéine RAS existe dans toutes les cellules et vit sur la paroi intérieur de la cellule d'où elle contrôle la croissance et la division de la cellule. L,enzyme dont il est question dans cette étude aide RAS à se tenir à la paroi intérieur de la cellule. En inhibant l'enzyme on est capable de contrer ce lien de laq protéine RAS à la cellule et donc de diminuer les symptômes de la maladie.

The research team has developed a genetically modified mouse that produces a mutated and constantly active RAS protein in its bone marrow, where new blood cells are generated. These mice develop a form of leukemia that is similar to a number of forms of blood cancer in humans. The pathogenic bone marrow cells divide uncontrollably, and the normal control of cell growth cannot turn them off. In these mice, the production of the enzyme called ICMT can also be stopped.

“When we inhibited the production of the enzyme, the development of blood cancer declined, and the uncontrolled growth of bone marrow cells was blocked. Another discovery was that normal bone marrow cells were not significantly affected by the ICMT enzyme. The means that future drugs for inhibiting ICMT could specifically target the pathogenic cells and leave normal cells intact. A drub that blocks this enzyme could be an effective future cancer treatment,” says Martin Bergö.


quand nous bloquons la production de l'enzyme, la production de celllules cancéreuses sanguines décline et le développement des cellules de la moelle osseuse est arrêtée. De plus, quand le développement de médicament pour cibler cet enzyme sera accompli, ces médicaments n'affecteront pas les cellules saines.
The research team also demonstrated that mice with an aggressive form of lung cancer lived longer and developed considerably smaller tumors when the ICMT enzyme was blocked. But even though the study strongly indicates that ICMT can be an effective target for cancer treatment, the findings now need to be corroborated by other mice with blood cancer and lung cancer, and drugs to inhibit the enzyme need to be produced and tested.


Dernière édition par Denis le Jeu 2 Juin 2016 - 20:04, édité 1 fois
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