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 TGF-ß

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Denis
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MessageSujet: Re: TGF-ß   Ven 1 Mai 2015 - 7:27

Weill Cornell Medical College researchers have shown for the first time that a gene previously implicated in blood vessel formation during embryonic development and tumor growth also induces immune suppression during tumor development. This finding, published April 29 in Nature Communications, opens the door for new therapeutic approaches and vaccine development in treating patients with melanoma and other advanced-staged cancers.

Two decades ago, researchers discovered that a gene called Inhibitor of Differentiation 1 (Id1), which is normally found in the embryo, was also present in cancer patients and contributing to tumor progression. The present study reveals another way that Id1 works, hijacking a normal pathway in immune cell development and interfering with the entire immune system, starting in the bone marrow. Without competent immune cells, the body can't fight off tumors, and instead, cancer is allowed to grow, spread and thrive.

"Targeting Id1 offers the potential to restore overall immune function," said senior author Dr. David Lyden, the Stavros S. Niarchos Professor in Pediatric Cardiology and a professor of pediatrics in the Department of Pediatrics at Weill Cornell Medical College. "When the immune system is functioning, treatment options are more plentiful. Given the increased incidence and death rates tied to advanced stage metastatic cancers, there is also an increased urgency to understand how pro-metastatic, immunosuppressive mechanisms, like those driven by Id1, work."

The investigators discovered that a tumor-secreted protein called transforming growth factor beta (TGFβ) promotes the activation of Id1. The gene then sets off a chain reaction that redirects immune cells down a new pathway that churns out immature suppressor cells, extinguishing the immune system's ability to mount an effective defense and allowing cancer to grow and spread unabated.

"Normally, the bone marrow produces, among other immune cell types, dendritic cells, which are capable of stopping the spread and growth of tumors," said first author Dr. Marianna Papaspyridonos, who was a Fulbright Cancer Research Fellow at Cornell University in Dr. Lyden's lab. "But when TGFβ is released by the tumor and Id1 is upregulated, the normal generation of dendritic cells is interrupted, and instead another subset of immune cells, which suppresses the immune system, is formed."

Those immune cells, called myeloid-derived suppressor cells, allow cancer to more readily grow and spread. The researchers validated this finding in advanced melanoma patients, who have increased TGFβ plasma levels and higher levels of Id1 in myeloid peripheral blood cells.

Targeting Id1 might provide a three-pronged therapeutic approach, which would first reduce the metastatic potential of the tumor itself, then reduce the tumor's ability to form new blood vessels, a process called vasculogenesis, and finally restore the patient's systemic immune function.

"With this approach, immune cells will recognize a tumor as foreign and attack it," said Dr. Lyden, who also has appointments in the Sandra and Edward Meyer Cancer Center and the Gale and Ira Drukier Institute for Children's Health at Weill Cornell Medical College. "This will improve vaccine development, lead to better treatment outcomes and ultimately benefit cancer patients."

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Des chercheurs ont montré pour la première fois qu'un gène précédemment vu comme impliqué dans la formation des vaisseaux sanguins durant le développement embryonnaire et la croissance tumorale induit également la suppression immunitaire au cours du développement de la tumeur. Ce constat, publié le 29 Avril dans Nature Communications, ouvre la porte à de nouvelles approches thérapeutiques et au développement de vaccins dans le traitement de patients atteints de mélanome et d'autres cancers avancés.

Il ya deux décennies, les chercheurs ont découvert qu'un gène appelé inhibiteur de la différenciation 1 (Id1), qui se trouve normalement dans l'embryon, était également présent chez les patients cancéreux et contribuait à la progression tumorale. La présente étude révèle une autre façon que fonctionne Id1, détournant une voie normale dans le développement des cellules immunitaires et comment il interfére avec le système immunitaire entier, à partir de la moelle osseuse. Sans les cellules immunitaires compétentes, le corps ne peut pas lutter contre les tumeurs, et à la place, le cancer est autorisé à se développer, se propager.

«Cibler Id1 offre le potentiel de restaurer la fonction immunitaire globale," a déclaré l'auteur principal, le Dr David Lyden, "Lorsque le système immunitaire fonctionne, les options de traitement sont plus abondantes. Compte tenu de l'incidence et de mortalité accrues liées à des cancers métastatiques de stade avancé, il y a aussi une urgence accrue de comprendre comment les mécanismes immunosuppresseurs pro-métastatique, comme ceux conduits par Id1, travaillent. "

Les chercheurs ont découvert qu'une protéine sécrétée par la tumeur appelée facteur de croissance transformant bêta (TGFß) favorise l'activation des Id1. Le gène déclenche alors une réaction en chaîne qui redirige les cellules immunitaires vers une nouvelle voie qui débite des cellules suppressives immatures, mettant fin à la capacité de monter une défense efficace du système immunitaire et  permettant au cancer de croître et de se propager sans relâche.

"Normalement, la moelle osseuse produit, entre autres types de cellules immunitaires, les cellules dendritiques, qui sont capables de stopper la propagation et la croissance de tumeurs", a déclaré le premier auteur de l'étude, le Dr Marianna Papaspyridonos, qui était chargé de recherche sur le cancer Fulbright à l'Université Cornell Dr . laboratoire de Lyden. "Mais quand TGFß est libéré par la tumeur et Id1 est régulée à la hausse, la génération de cellules dendritiques normale est interrompue, et à la place un autre sous-ensemble de cellules du système immunitaire est formé qui supprime le système immunitaire."

Ces cellules immunitaires, appelées cellules suppressives dérivées de myéloïdes, permettent au cancer de se développer et de se propager plus facilement. Les chercheurs ont validé cette constatation dans patients atteints de mélanome avancé, qui ont des niveaux de plasma TGFß et des niveaux plus élevés de Id1 dans les cellules myéloïdes périphériques sanguins.

Le ciblage Id1 pourrait fournir une approche thérapeutique à trois volets, qui serait d'abord de réduire le potentiel métastatique de la tumeur elle-même, puis de réduire la capacité de la tumeur à former de nouveaux vaisseaux sanguins, un processus appelé vasculogenèse, et enfin restaurer la fonction immunitaire systémique du patient.

«Avec cette approche, les cellules immunitaires vont reconnaître une tumeur comme étrangère et l'attaquer", a déclaré le Dr Lyden, "Cela permettra d'améliorer le développement de vaccins, de meilleurs résultats de traitement et, finalement sera bénéfique pour les patients atteints de cancer."

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MessageSujet: Re: TGF-ß   Sam 25 Aoû 2012 - 12:41



Aug. 24, 2012 — Researchers headed by Maria Macias an ICREA researcher at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) and Joan Massagué, a Howard Hughes Medical Institute investigator at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York, have identified a new molecular mechanism that plays a crucial role in the control of the activation of certain genes associated with cancer.

Les chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme moléculaire qui joue un rôle crucial dans le contrôle de l'activation de certains gènes associés avec le cancer.

Through detailed structural and biochemical studies, the researchers identified a key domain present in a family of proteins called Smads, whose binding determines whether the transcription of genes controlled by the TGF-beta and BMP signaling cascades will be bound by activators or labeled for degradation. These processes are critical to the correct development and maintenance of tissues and organisms.

Grâce à des études détaillées structurales et biochimiques, les chercheurs ont identifié un domaine clé présent dans une famille de protéines appelées Smad, dont la liaison détermine si la transcription de gènes contrôlée par les cascades de signalisation TGF-bêta et BMP seront liés à des activateurs ou étiquetés pour la dégradation. Ces processus sont essentiels pour le bon développement et l'entretien des tissus et des organismes.

When looking at inhibitory Smads , the researchers found that the specific domain binds directly and constitutively to their targets. This is in contrast to what happens with receptor-activated Smads, where the proteins must first undergo processing by phosphorylation -- a chemical change whereby the proteins are first activated and then labeled for degradation after completing their transcriptional function. The study appears online August 23 in the journal Structure.

Lorsque l'on regarde l'inhibition de Smad, les chercheurs ont constaté que le domaine spécifique se lie directement et de façon constitutive à leurs cibles. Ceci est en contraste avec ce qui se passe avec les récepteurs activés de Smad, où les protéines doivent d'abord subir un traitement par phosphorylation - un changement chimique par lequel les protéines sont d'abord activés, puis étiqueté pour la dégradation après avoir compléter leur fonction transcriptionnelle. L'étude est publiée en ligne Août 23

Smads are key proteins in the signaling pathways of the hormones TGF-beta and BMP, which are known to participate in the control of stem cell pluripotency and differentiation and in the development and maintenance of metazoan organisms. In this study, the researchers looked at the interactions of Smad7 -- a protein inhibitor of TGF-beta signaling -- with molecules implicated in the cascade, including three ubiquitin ligases and YAP, a transcription coactivator. They identified the domains in the four proteins that interact with the same region of Smad7 and quantified these interactions in terms of affinity values.

Les Smads sont des protéines clés dans les voies de signalisation des hormones TGF-bêta et BMP, qui sont connues pour participer au contrôle de la pluripotence des cellules souches et leur différenciation dans le développement et la maintenance des organismes pluricellulaires. Dans cette étude, les chercheurs ont étudié les interactions de Smad7 - un inhibiteur de la protéine de signalisation TGF-bêta - avec des molécules impliquées dans la cascade, dont trois ligases ubiquitins, YAP, un coactivateur de transcription. Ils ont identifié les domaines dans les quatre protéines qui interagissent avec la même région de Smad7 et quantifier ces interactions en termes de valeurs d'affinité.

Previous work by the groups on a similar type of protein, called receptor-activated Smads, has shown that in order for transcription to take place, these Smads undergo the process of phosphorylation. In this study, which focuses on inhibitory Smads, the researchers found that this step of molecular processing was not necessary and that the four proteins bind constitutively and directly to the targets.

Les travaux antérieurs de groupes sur un même type de protéine, appelée récepteur activé par les Smad, a montré que, pour que la transcription ait lieu, ces Smad doivent subir le processus de phosphorylation. Dans cette étude, qui se concentre sur les inhibiteurs de Smad, les chercheurs ont constaté que cette étape de la transformation moléculaire n'était pas nécessaire et que les quatre protéines se lient de façon constitutive et directement aux objectifs.

The TGF-beta pathway is tightly regulated. Its regulation includes a feedback process whereby the two sets of Smads play complementary roles in the same signaling cascade, as they can either inhibit or trigger gene transcription, depending on cell type and the physiological needs of the tissue or organism. As with most biological processes, achieving a fine balance between the two is key, since uncontrolled gene transcription is a hallmark of serious diseases such as cancer. This latest discovery helps to shed light on how organisms achieve this balance.

La voie de signalisation TGF-bêta est strictement réglementée. Sa règlementation prévoit un processus de rétroaction par lequel les deux ensembles de Smad jouent des rôles complémentaires dans la cascade de signalisation, car ils peuvent inhiber ou déclencher la transcription du gène, selon le type de cellule et les besoins physiologiques du tissu ou un organisme. Comme avec la plupart des processus biologiques, la réalisation d'un équilibre entre les deux est essentielle, car la transcription du gène incontrôlée est une caractéristique des maladies graves comme le cancer. Cette dernière découverte permet de faire la lumière sur la façon dont les organismes atteignent cet équilibre.

(...)

"Detailed information on the structures of molecules involved in fundamental processes, such as that provided by this study, can tell us where to look to take to control when things go wrong."

Des informations détaillées sur la structures des molécules impliquées dans les processus fondamentaux comme ceux fournis dans cette étude peuvent nous dire ou regarder pour prendre le contrôle quand les choses tournent mal.

voir ici aussi

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MessageSujet: TGF-b   Mer 3 Sep 2008 - 12:30

(Sep. 3, 2008) — A research team at the Ludwig Institute and Uppsala University has discovered an entirely new signal path for a growth factor that is of crucial importance for the survival and growth of cancer cells. This discovery, published in the September 2 issue of Nature Cell Biology, opens up an entirely new landscape for research on breast and prostate cancer, among other types.

Une équipe de recherche a découvert un tout nouveau chemin pour un signal du facteur de croissance qui est d'une importance crucial pour la survie des celllules cancéreuses. Cette découverte ouvre un nouveau champs de recherche pour le cancer du et de la entre autres.

Our cells’ ability to understand signals from various growth factors is critical for normal fetal development. The aggressiveness and capacity for survival in cancer cells are also governed by a number of growth factors, with transforming growth factor b (TGF-b) playing a prominent role. In the present study, researchers at the Ludwig Institute for Cancer Research and the Department of Genetics and Pathology, Uppsala University, have identified an entirely new signal path that is regulated by TGF-b.

La capacité des cellules à comprendre les signaux de différents facteurs de croissance est critique pour le développement fétal. L'agressivité et la capacité de survie dans les cellules cancéreuses sont aussi régies par un plusieurs facteurs de croissance, avec le (tgf-b) jouant un rôle prédominant.
Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié un nouveau signal qui est régulé par TGF-ß.


“This discovery is of tremendous importance for our ability to identify what signal paths TGF-b uses to inhibit the growth of cells, or to stimulate the ability of cancer cells to survive and metastasize,” says Marene Landström, who directed the study.

"Cette découverte est d'une énorme importance pour notre capacité à identifier lequel des chemins que les signaux de TGF-ß empruntent pour inhiber la croissance des cellules, ou pour stimuler la capacité des cellules cancéreuses à survivre et se métastaser" dit MArene Landstom

TGF-b conveys its signal to the inside of the cell via receptors bound to the cell membrane in a way that is similar in the great majority of animals. Just over ten years ago, scientists discovered so-called Smad proteins, which serve as unique messengers for the active TGF-b signal. These proteins are activated when phosphate groups bind to them in a manner that is dependent on enzyme activity (of serine-threonine kinases) in the TGF-ß receptors.

TGF-ß envoie son signal dans la cellule via des récepteurs liés à la membrane de la cellule d'une manière similaire pour la grande majorité des animaux. Voici à peine 10 ans, on a découvert des protéines appelées Smad qui servent de messagers uniquement pour TGF-ß. Ces protéines sont actives quand le groupe des phosphates se lie à eux de la manière qui est dépendante d'une enzyme dans les récepteurs de TGF-ß.

The new signal path that the research team has now identified is regulated quite independently of this serine-threonine kinase activity, which makes the discovery published in the article extremely interesting. The study shows that the receptors are used instead to activate another enzyme, TRAF6, which binds to the complex of receptors. TRAF6 is a so-called ubiquitin-ligase, which, when activated, places short little protein chains on itself and other proteins. TRAF6 therefore functions as a switch that can determine what signals should be turned on in the cell. TRAF6 is used by TGF- to be specifically able to activate a kinase called TAK1, which subsequently activates other so-called stress-activated kinases, leading to cell death.

L'étude montre que les récepteurs sont utlisés pour activer une autre enzyme, la TRAF6, qui se lie au complexe de récepteurs. TRAF6 est appelé aussi ubiquitin-ligase qui lorsqu'il est activé place de petites chaines de protéines sur elle-même et sur d'autres protéines. TRAF6 dès lors fonctionne comme une switch qui peut déterminer quel signal peut être mit à "on" dans la cellule. TRAF6 est utilisé par TGF-ß pour activer une kinase appelée TAK1 laquelle active d'autres kinases d'activités de stress qui conduisent à la mort de la cellule.

“The discovery that TGF- makes use of TRAF6 to activate signal paths in cells opens up an entirely new landscape for future research. The makes it possible to develop new treatment strategies for advanced cancers that are dependent on TGF-ß , for example in advanced cases of breast and prostate cancer.”

"La découverte que TGF-ß utilise TRAF6 pour activer des signaux dans la cellule ouvre un champs de recherche. De nouveaux traitements sont rendus possible pour les cancers avancés qui sont dépendants de TGF par exemple les cas de cancers avancés du sein ou de la prostate.


Dernière édition par Denis le Dim 26 Aoû 2012 - 12:19, édité 1 fois
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MessageSujet: TGF-ß   Dim 16 Avr 2006 - 17:28

Les chercheurs de l'université Vanderbilt à Nashville ont découverts une protéine qu pourrait avoir une signification importante pour presque 75% des poumons non à petites cellules, le cancer du poumon le plus commun. En étudiant le tissu du cancer du poumon de 46 patients, les chercheurs ont trouvé la protéine manquante ou presque dans 77% des cas. En utilisant des souris, ils ont trouvé que lorsqu'ils restorent la protéine, la tumeur ralentit sa progression. Cette protéine clé est appelé récepteur de type 2 de transformation pour les facteur-B ou tgf-b.


Dernière édition par Denis le Sam 25 Aoû 2012 - 14:16, édité 1 fois
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MessageSujet: Re: TGF-ß   Aujourd'hui à 18:22

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