Viatmine A ATRA

Scientists suggest vitamin A may have a role to play in tackling the commonest form of pancreatic cancer.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the most common type of malignancy of the pancreas, is extremely aggressive and very difficult to treat. Many scientists are currently investigating the genetic mutations and biochemical signalling pathways that enable cancer cells to spread to other parts of the body.

In a new study published in Nature Communications, researchers from Imperial College London have taken a different approach using cells in the lab. They have investigated how mechanical changes in a group of cells residing in the immediate environment of the tumour, called stellate cells, affect the progression of PDAC.

Dr Armando del Rio Hernandez, from the Department of Bioengineering at Imperial, said: "The survival rate of pancreatic cancer has remained relatively unchanged during the last 40 years, despite advances in conventional therapies targeting cancer cells. We've changed the focus from cancer cells to the cells that surround the tumour. We've combined traditional approaches to cancer biology with understanding the mechanics behind the progression of tumours. This could meet a pressing unmet clinical need in the UK and worldwide."

In a healthy pancreas, stellate cells exist in a dormant state, storing abundant supplies of vitamin A. However, as PDAC progresses, these stellate cells are activated in response to signals from the tumour, and lose their vitamin A content.

Activated stellate cells form a dense connective tissue around the tumour, which is used by cancer cells to spread to other parts of the body. The tissue also limits the ability of cancer-fighting drugs to reach the tumour.

In the new study, the researchers observed that it was possible to switch off pancreatic stellate cells, potentially preventing the formation of the tissue around the tumour, through a process involving vitamin A.

In a healthy body, vitamin A is converted into All-Trans-Retinoic Acid (ATRA), which helps regulate multiple functions including normal growth and development. When the researchers induced this process in cells in the laboratory, ATRA switched off the forces that the stellate cells used to remodel their environment. This reduced fibrosis and also produced an environment where it would be more difficult for a pancreatic tumour to spread.

The researchers caution that the study only looked at the behaviour of cells in the laboratory and they do not have evidence that patients would benefit from taking supplements of vitamin A. Further testing is needed including clinical trials. However, they believe their new insights into the mechanisms of PDAC will help scientists to explore new possibilities for tackling the disease.

Mr Antonios Chronopoulos, a postgraduate from the Department of Bioengineering at Imperial and co-author of the study, added: "Other research groups in the past have explored the idea of destroying the fibrotic tissue and stellate cells altogether to weaken the tumour. Our approach is much more subtle. Instead of destroying them, we simply want to revert chronically activated stellate cells to a dormant state in an attempt to reduce fibrosis and reprogram the tumour microenvironment to a healthy state, thus suppressing the signals that spur cancer growth."

The result from this study builds on work carried out by Dr del Rio Hernandez's team. In July 2016, his group published results in the journal Scientific Reports that showed the effects of ATRA on the mechanical activation of a protein called transforming growth factor-B (TGF-B). This protein can contribute to fibrosis, inflammation, and proliferation of cancer cells and is normally stored in a latent form within the stroma. The team found ATRA also hampers the ability of pancreatic stellate cells to mechanically activate TGF-B in the stroma so that there is no fibrosis and inflammation, which could inhibit the cancer from spreading.


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Les scientifiques suggèrent que la vitamine A peut avoir un rôle à jouer dans la lutte contre la forme la plus fréquente du cancer du pancréas.

L'adénocarcinome pancréatique canalaire (PDAC), le type le plus commun de cancer du pancréas, est extrêmement agressif et très difficile à traiter. De nombreux scientifiques étudient actuellement les mutations génétiques et des voies de signalisation biochimiques qui permettent aux cellules cancéreuses de se propager à d'autres parties du corps.

Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Communications, les chercheurs de l'Imperial College de Londres ont adopté une approche différente en utilisant des cellules en laboratoire. Ils ont étudié comment les changements mécaniques dans un groupe de cellules résidant dans l'environnement immédiat de la tumeur, des cellules appelées étoilées, affectent la progression du PDAC.

Le dr Armando del Rio Hernandez, du Département de Bioengineering à l'Imperial, a déclaré: "Le taux de cancer du pancréas de survie est demeurée relativement inchangée au cours des 40 dernières années, en dépit des avancées dans les thérapies conventionnelles ciblant les cellules cancéreuses Nous avons changé le focus des cellules du cancer aux cellules qui entourent la tumeur. Nous avons combiné les approches traditionnelles de la biologie du cancer pour comprendre la mécanique derrière la progression des tumeurs. Cela pourrait répondre à un besoin clinique non satisfait pressant au Royaume-Uni et dans le monde ".

Dans un pancréas sain, les cellules étoilées existent dans un état dormant, stockant d'abondantes réserves de vitamine A. Cependant, comme le PDAC progresse, ces cellules étoilées sont activées en réponse aux signaux provenant de la tumeur, et perdent leur teneur en vitamine A.

Les cellules étoilées activées forment un tissu conjonctif dense autour de la tumeur, qui est utilisé par les cellules cancéreuses pour se propager à d'autres parties du corps. Le tissu limite également la capacité des médicaments contre le cancer pour atteindre la tumeur.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont observé qu'il était possible d'éteindre les cellules étoilées du pancréas, ce qui pourrait empêcher la formation du tissu autour de la tumeur, à travers un processus impliquant la vitamine A.

Dans un corps sain, la vitamine A est transformée en All-Trans-acide rétinoïque (ATRA), qui aide à réguler plusieurs fonctions, y compris la croissance et le développement normal. Lorsque les chercheurs ont induit ce processus dans des cellules en laboratoire, ATRA a éteint les forces que les cellules étoilées utilisent pour remodeler leur environnement. Ceci a réduit la fibrose et a également produit un environnement où il serait plus difficile pour une tumeur du pancréas de se propager.

Les chercheurs soulignent que l'étude a seulement regardé le comportement des cellules en laboratoire et ils n'ont pas la preuve que les patients pourraient bénéficier de la prise de suppléments de vitamine A. D'autres tests sont nécessaires, y compris les essais cliniques. Cependant, ils croient que leurs nouvelles connaissances sur les mécanismes de PDAC aideront les scientifiques à explorer de nouvelles possibilités de lutte contre la maladie.

M. Antonios Chronopoulos a ajouté: «D'autres groupes de recherche dans le passé ont exploré l'idée de détruire les cellules des tissus et étoilées fibrotiques tout à fait pour affaiblir la tumeur Notre approche est beaucoup plus subtile au lieu de les détruire, nous voulons simplement faire revenir les cellules étoilées d'un stade chroniquement activées à un état dormant dans une tentative de réduire la fibrose et de reprogrammer le microenvironnement de la tumeur à un état sain, supprimant ainsi les signaux qui stimulent la croissance du cancer ».

Le résultat de cette étude se fonde sur les travaux menés par l'équipe du Dr del Rio Hernandez. En Juillet 2016, son groupe a publié des résultats dans la revue Scientific Reports qui a montré les effets de l'ATRA sur l'activation mécanique d'une protéine appelée facteur de transformation-B de croissance (TGF-B). Cette protéine peut contribuer à une fibrose, à l'inflammation et à la prolifération des cellules cancéreuses et elle est normalement stocké sous une forme latente dans le stroma. L'équipe a constaté que ATRA entrave également la capacité des cellules étoilées du pancréas pour activer mécaniquement TGF-B dans le stroma de sorte qu'il n'y aura pas de fibrose ni d' l'inflammation, ce qui pourrait empêcher le cancer de se propager.

Targeted cancer therapies work by blocking a single oncogenic pathway to halt tumor growth. But because cancerous tumors have the unique ability to activate alternative pathways, they are often able to evade these therapies -- and regrow. Moreover, tumors contain a small portion of cancer stem cells that are believed to be responsible for tumor initiation, metastasis and drug resistance. Thus, eradicating cancer stem cells may be critical for achieving long-lasting remission, but there are no drugs available that specifically attack cancer stem cells.

Now a research team led by investigators in the Cancer Research Institute at Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), has identified an inhibitor of the Pin1 enzyme that can address both of these challenges in acute promyelocytic leukemia (APL) and triple negative breast cancer.

Their surprising discovery demonstrates that the vitamin A derivative ATRA (all-trans retinoic acid), a treatment for APL that is considered to be the first example of modern targeted cancer therapy, can block multiple cancer-driving pathways and, at the same time, eliminate cancer stem cells by degrading the Pin1 enzyme. Reported online in Nature Medicine, these novel findings suggest a promising new way to fight cancer -- particularly cancers that are aggressive or drug resistant.

"Pin1 changes protein shape through proline-directed phosphorylation, which is a major control mechanism for disease," explains co-senior author Kun Ping Lu, MD, PhD, Director of Translational Therapeutics in the Cancer Research Institute at BIDMC and Professor of Medicine at Harvard Medical School who co-discovered the enzyme in 1996. "Pin1 is a common key regulator in many types of cancer, and as a result, can control over 50 oncogenes and tumor suppressors, many of which are known to also control cancer stem cells."

Until now, agents that inhibit Pin1 have been developed mainly through rational drug design. Although these inhibitors have proven to be active against Pin1 in the test tube, when they are tested in vitro in a cell model or in vivo in a living animal they are unable to efficiently enter cells to successfully inhibit Pin1 function.

In this new work, co-senior author Xiao Zhen Zhou, MD, an investigator in BIDMC's Division of Translational Therapeutics and Assistant Professor at Harvard Medical School, decided to take a different approach to identify Pin1 inhibitors: She developed a mechanism-based high throughput screen to identify compounds that were targeting active Pin1.

"We had previously identified Pin1 substrate-mimicking peptide inhibitors," explains Zhou. "We therefore used these as a probe in a competition binding assay and screened approximately 8,200 chemical compounds, including both approved drugs and other known bioactive compounds." To increase screening success, Zhou chose a probe that specifically binds to the Pin1 enzyme active site very tightly, an approach that is not commonly used for this kind of screen.

"Initially, it appeared that the screening results had no positive hits, so we had to manually sift through them looking for the one that would bind to Pin1. We eventually spotted cis retinoic acid, which has the same chemical formula as all-trans retinoic acid [ATRA], but with a different chemical structure." It turned out, Zhou explains, that Pin1 prefers binding to ATRA and cis retinoic acid needs to convert ATRA in order to bind Pin1.

ATRA was first discovered for the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) in 1987. "Before tamoxifen or other targeted drugs, there was ATRA," says Lu. It was originally thought that ATRA was successfully treating APL by inducing cell differentiation, causing cancer cells to change into normal cells by activating the cellular retinoic acid receptors. But as these new findings reveal, although this differentiation activity is obvious, it is not the mechanism that is actually behind ATRA's successful outcomes in treating APL.

"While it has been previously shown that ATRA's ability to degrade the leukemia-causing fusion oncogene PML-RAR causes ATRA to stop the leukemia stem cells that drive APL, the underlying mechanism has remained elusive," says Lu. "Our new high throughput drug screening has revealed the ATRA drug target, unexpectedly showing that ATRA directly binds, inhibits and ultimately degrades active Pin1 selectively in cancer cells. The Pin1-ATRA complex structure suggests that ATRA is trapped in the Pin1 active site by mimicking an unreleasable enzyme substrate. Importantly, ATRA-induced Pin1 ablation degrades the fusion oncogene PML-RAR and treats APL in cell and animal models as well as in human patients.

"APL develops when two tumor suppressors fuse together to become an oncogene," adds co-author Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Director of the Cancer Center at BIDMC whose own pioneering work revealed the molecular underpinnings of APL and led to its cure. "These new findings demonstrate that by inhibiting Pin1, you can degrade this fusion oncogene, thereby stopping cancer stem cells from replicating. This is a critically important discovery that will impact the treatment of other forms of cancer, since Pin1 inhibition is also affecting other key oncogenes."

To that end, the authors also tested ATRA in triple-negative breast cancer, one of the most aggressive types of breast cancer. They discovered that ATRA-induced Pin1 ablation also potently inhibits triple-negative breast cancer growth in human cells and in animal models by simultaneously turning off many oncogenes and turning on many tumor suppressors.

These new results, say the authors, provide a rationale for developing longer half-life ATRA or more potent and specific Pin1-targeted ATRA variants for cancer treatment.

"The current ATRA drug has a very short half life of only 45 minutes in humans," explains Lu. "We think that a more potent Pin1 inhibitor will be able to target many 'dream targets,' that are not currently druggable. ATRA appears to be well tolerated with minimal side effects and offers a promising new approach for targeting a Pin1-dependent common oncogenic mechanism in numerous cancer-driving pathways in cancer and cancer stem cells. This is especially critical for treating aggressive or drug-resistant cancers."

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Les thérapies ciblées du cancer agissent en bloquant une seule voie oncogénique pour stopper la croissance tumorale. Mais parce que les tumeurs cancéreuses ont la capacité unique d'activer des voies alternatives, ils sont souvent en mesure de se soustraire à ces thérapies - et les repousser. De plus, les tumeurs contiennent une petite partie des cellules souches cancéreuses que l'on pense être responsable de l'initiation de la tumeur, les métastases et la résistance aux médicaments. Ainsi, l'éradication de cellules souches du cancer peut être essentiel pour obtenir une rémission de longue durée, mais il n'y a pas de médicaments disponibles qui attaquent spécifiquement les cellules souches du cancer.

Maintenant, une équipe de recherche dirigée par des chercheurs de l'Institut de recherche sur le cancer au Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), a identifié un inhibiteur de l'enzyme Pin1 qui peut répondre à ces deux défis dans la leucémie promyélocytaire aiguë (APL) et le cancer du sein triple négatif.

Leur découverte surprenante démontre que la vitamine A ATRA dérivé (all-trans acide rétinoïque), un traitement pour APL qui est considéré comme le premier exemple de thérapie moderne ciblée du cancer, peut bloquer de multiples voies de cancer de conduite et, en même temps, éliminer les cellules souches cancéreuses par l'enzyme dégradant Pin1. Rapporté en ligne dans Nature Medicine, ces nouveaux résultats suggèrent une nouvelle voie prometteuse pour lutter contre le cancer - en particulier les cancers qui sont agressifs ou résistante aux médicaments.

"Pin1 change de forme des protéines par la proline dirigée par la phosphorylation, qui est un mécanisme de contrôle important pour la maladie», explique co-auteur principal Kun Ping Lu, MD, PhD, directeur de thérapeutique translationnelle à l'Institut de recherche sur le cancer au BIDMC et professeur de médecine à Harvard Medical School qui a co-découvert l'enzyme en 1996. "Pin1 est un régulateur clé commun dans de nombreux types de cancer, et, par conséquent, peut contrôler plus de 50 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur, dont beaucoup sont connus pour contrôler également les cellules souches du cancer ».

Jusqu'à présent, les agents qui inhibent Pin1 ont été développés principalement par une conception rationnelle de médicaments. Bien que ces inhibiteurs se soient avérés être actifs contre Pin1 dans le tube à essai, lorsqu'ils sont testés in vitro dans un modèle cellulaire ou in vivo dans un animal vivant, ils sont incapables de pénétrer efficacement les cellules avec succès pour inhiber la fonction Pin1.

Dans ce nouveau travail, co-auteur principal Xiao Zhen Zhou, MD, un enquêteur de la Division de BIDMC de thérapeutique translationnelle et professeur adjoint à l'École de médecine de Harvard, a décidé de prendre une approche différente pour identifier des inhibiteurs de Pin1: Elle a développé un haut débit à base de tests de mécanisme pour identifier des composés qui ciblent Pin1 actif.

"Nous avions déjà identifié des substrats imitant des peptides inhibiteurs de Pin1 », explique Zhou. "Nous avons donc utilisé ces derniers comme une sonde dans un dosage de liaison de la concurrence et criblé environ 8200 composés chimiques, y compris les médicaments approuvés et d'autres composés bioactifs connus." Pour accroître le succès de dépistage, Zhou a choisi une sonde qui se lie spécifiquement à l'enzyme site actif Pin1 de manière très serré, une approche qui ne est pas couramment utilisé pour ce type de test.

«Au départ, il est apparu que les résultats du dépistage avait malheureusement pas de résultats positifs, nous avons donc dû passer au crible manuellement à travers eux à la recherche de celui qui se lierait à Pin1. Nous avons finalement repéré l'acide rétinoïque cis, qui a la même formule chimique que l'acide tout-trans rétinoïque [ATRA], mais avec une structure chimique différente. " Il se est avéré, Zhou explique que Pin1 préfère se lier à l'ATRA et l'acide rétinoïque cis doit convertir ATRA afin de se lier à Pin1.

ATRA a été découvert pour le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) en 1987. «Avant le tamoxifène ou d'autres médicaments ciblés, il y avait ATRA», dit Lu. on a d'abord pensé que l'ATRA a traité avec succès l'APL par induction de la différenciation cellulaire, ce qui incite des cellules cancéreuses à se transformer en cellules normales en activant les récepteurs d'acide rétinoïque. Mais comme ces nouveaux résultats révèlent, bien que cette activité de différenciation est évidente, ce ne est pas le mécanisme qui se cache derrière les bons résultats dans le traitement de l'APL.

"Même s'il a déjà été montré que la capacité de l'ATRA à dégrader la fusion oncogène de la leucémie causant PML-RAR fait que ATRA   arrête les cellules souches de la leucémie qui animent APL, le mécanisme sous-jacent est resté inaccessible", dit Lu. «Notre nouveau criblage à haut débit du médicament a révélé  la cible de médicament ATRA, montrant de manière inattendue que l'ATRA se lie directement, inhibe et finalement dégrade le Pin1 actif sélectivement dans les cellules cancéreuses. La structure complexe Pin1-ATRA suggère que l'ATRA est piégé dans le site actif Pin1 en imitant un substrat enzymatique non libérable. Fait important, l'ATRA induit par ablation que Pin1 dégrade l'oncogène de fusion PML-RAR et traite APL dans des modèles cellulaires et animaux ainsi que chez les patients humains.

"L'APL se développe quand deux suppresseurs de tumeurs fusionnent pour devenir un oncogène," ajoute le co-auteur Pier Paolo Pandolfi, dont le travail de pionnier a révélé les fondements moléculaires de l'APL et a conduit à sa guérison. "Ces nouveaux résultats démontrent qu'en inhibant Pin1, vous pouvez dégrader cette fusion oncogène, arrêtant ainsi les cellules souches cancéreuses de se reproduire. C'est une découverte d'une importance cruciale qui aura un impact sur le traitement d'autres formes de cancer, car l'inhibition Pin1 affecte également d'autres clés oncogènes ".

À cette fin, les auteurs ont également testé l'ATRA dans le cancer du sein triple négatif, l'un des types les plus agressives de cancer du sein. Ils ont découvert que ATRA induit par ablation Pin1 et inhibe aussi puissamment la croissance du cancer du triple négatif dans les cellules humaines et dans des modèles d'animaux en fermant simultanément de nombreux oncogenes et en activant  plusieurs suppresseurs de tumeurs.

Ces nouveaux résultats, disent les auteurs, fournissent une justification pour le développement de ATRA avec de plus longues demi-vies ou des ATRA plus puissants ou des variantes de ATRA plus spécifiques ciblant  Pin1  pour le traitement du cancer.

"Le médicament actuelle ATRA a une demi-vie très courte de seulement 45 minutes chez les humains», explique Lu. "Nous pensons qu'un inhibiteur de Pin1 plus puissant sera en mesure de cibler de nombreuses cibles idéales qui ne sont pas actuellement "druggable" (médicamentables) . ATRA semble être bien toléré avec des effets secondaires minimes et offre une nouvelle approche prometteuse pour cibler l'oncogène Pin1 mécanisme commun dans de nombreuses voies de cancer prévalant dans les cellules cancéreuses et de souches du cancer. Cela est particulièrement important pour traiter les cancers agressifs ou résistants aux médicaments ".

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ATRA is a form of vitamin A that is often part of the initial (induction) treatment of APL. It is often given along with chemo. It can also be given with arsenic trioxide for the initial treatment of APL, in which case no regular chemo drugs are given. If ATRA is part of the initial treatment for APL, it is often used for some time after to help keep the leukemia from coming back. For the consolidation phase of treatment, it may be used with chemo, with arsenic trioxide, or with both chemo and arsenic trioxide. For longer-term maintenance, ATRA might be used by itself or along with chemo.

ATRA can have side effects similar to those seen if you take too much vitamin A. Symptoms can include headache, fever, dry skin and mouth, skin rash, swollen feet, sores in the mouth or throat, itching, and irritated eyes. It can also cause blood lipid levels (like cholesterol and triglycerides) to go up. Often blood liver tests become abnormal. These side effects often go away when the drug is stopped.

ATRA is a form of vitamin A that is often part of the initial (induction) treatment of APL. It is often given along with chemo. It can also be given with arsenic trioxide for the initial treatment of APL, in which case no regular chemo drugs are given. If ATRA is part of the initial treatment for APL, it is often used for some time after to help keep the leukemia from coming back. For the consolidation phase of treatment, it may be used with chemo, with arsenic trioxide, or with both chemo and arsenic trioxide. For longer-term maintenance, ATRA might be used by itself or along with chemo.

ATRA can have side effects similar to those seen if you take too much vitamin A. Symptoms can include headache, fever, dry skin and mouth, skin rash, swollen feet, sores in the mouth or throat, itching, and irritated eyes. It can also cause blood lipid levels (like cholesterol and triglycerides) to go up. Often blood liver tests become abnormal. These side effects often go away when the drug is stopped.

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ATRA est une forme de vitamine A qui est souvent une partie du traitement initial de l'APL. Il est souvent donné avec la chimiothérapie. Il peut également être administré avec le trioxyde d'arsenic pour le traitement initial de l'APL, auquel cas aucun médicament régulier de chimio sont donnés. Si ATRA fait partie du traitement initial pour APL, il est souvent utilisé pendant un certain temps après pour aider à empêcher la leucémie de revenir. Pour la phase de consolidation du traitement, il peut être utilisé avec des chimio, avec le trioxyde d'arsenic, ou à la fois la chimio et de trioxyde d'arsenic. Pour l'entretien à long terme, ATRA peut être utilisé seul ou conjointement avec la chimiothérapie.

ATRA peut avoir des effets secondaires similaires à ceux observés si vous prenez trop de vitamine A. Les symptômes peuvent inclure des maux de tête, la fièvre, la peau sèche et de la bouche, des éruptions cutanées, gonflement des pieds, des plaies dans la bouche ou de la gorge, des démangeaisons et des yeux irrités. Il peut également faire augmenter des niveaux de lipides dans le sang (comme le cholestérol et les triglycérides). Souvent, les tests de foie de sang deviennent anormales. Ces effets secondaires disparaissent souvent lorsque le médicament est arrêté.

Alternative Inhibition Strategy For Treating Acute Promyleocytic Leukemia
Science Daily — The acid form of vitamin A (retinoic acid; RA) is used to treat a type of leukemia known as acute promyleocytic leukemia (APL). It works by binding to its receptors (retinoic acid receptors, RARs) and driving the leukemic cells to mature and die, rather than remain blocked at a highly proliferative immature stage of development.

La forme acide de la vitamine A (l'acide rétinoïc :RA) est utilisé pour traiter une forme de leucémie connue comme la leucémie promyleocytique aigüe (? " acute promyleocytic leukemeia" ) ou APL. Elle fonctionne en se liant aux récepteurs (récepteurs d'Acide rétinoïc ou "RARs") et cela conduit les cellules à veillir et à mourir, au lieu de rester bloqué et à un stage de haute prolifération et d'immaturité.



Researchers from the Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle have now shown that a protein complex known as CaMKII inhibits RAR activity and that CaMKII inhibitors drive leukemic cells to mature and die, thereby identifying a potential alternative treatment for individuals with RA-sensitive APL.

Les chercheurs ont montré qu'une protéine complexe connu sous le sigle CaMKII inhibe l'Activité de RAR et cette CaMKII arrive à amener les cellules à maturité pour qu'elles meurent, devenant ainsi un traitement alternatif pour ceux qui ont l'APL sensible à l'acide rétinoïc.

In the study, which appears online on April 12 in advance of publication in the May print issue of the Journal of Clinical Investigation, Steven Collins and colleagues show that in human myeloid leukemia cell lines the CaMKII CaMKII-gamma interacts with RAR and inhibits its function by phosphorylating RAR-alpha, thereby enhancing the interaction between RAR-alpha and transcriptional corepressors.

Dans l'étude à paraitre en ligne le 12 avril Steven Collins et ses collègues montre que dans les types de cellules de leucémie humaine myéloïde les protéines CamKII et CaMKII-gamma interagissent avec RAR en inhibant sa fonction par phosphorylisation de RAR-alpha, augmentant de ce fait les interactions entre RAR-alpha et les "corepressors transcriptionnels" (?)

Furthermore, an inhibitor of CaMKs, KN62, induced myeloid leukemia cell lines to mature, leading the authors to suggest that CaMKII-gamma might provide a new target for the treatment of individuals with RA-sensitive myeloid leukemias.

En plus, un inhibiteur de CaMKs, KN62, induit les cellules de la leucémie myéloïde à veillir et conduisent les auteurs à suggérer que CaMKII-gamma pourrait être une nouvelle cible pour les traitements individuels de leucémie myéloïde sensible à l'acide retinoïc.


Je ne suis pas trop sûr d'avoir bien compris ce qu'ils veulent dire. J'essaye de reprendre.

-Une forme de la vitamine A est utilisée pour traiter la leucémie APL
-Une protéine complexe CaMKII fait le même travail.
-Ces mêmes protéines agiraient dans la leucémie myéloïde en se liant aux récepteurs d'acide retinoïc (le bout après je me perds sur la signification)
-Après ça un inhibiteur de CaMKII (la protéine qui se lie aux récepteurs rars de la cellules) induirait les cellules à veillir et à mourir. Les chercheurs veulent cibler CaMKII pour combattre la forme leucémie myéloïde sensible à acide retinoïc.

Pss beaucoup mieux comme explication, enfin je voulais m'essayer. Si quelque'un passe par là et comprend mieux que moi je laisse le texte en anglais

La phosphorylation en gros c'est l'ajout d'un phosphate à une molécule qui peut être organique et vivante comme une cellule.

Citation :

Phosphorylation is the addition of a phosphate (PO4) group to a protein or a small molecule or "the introduction of a phosphate group into an organic molecule." Its prominent role in biochemistry is the subject of a very large body of research (as of January 2006, the Medline database returns over 120,000 articles on the subject, largely on protein phosphorylation).

http://www.answers.com/topic/phosphorylation