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 Fasnall inhibe l'activité normale de la synthase d'acide gras

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Denis
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MessageSujet: Re: Fasnall inhibe l'activité normale de la synthase d'acide gras    Mer 2 Nov 2016 - 15:07

Inflammation is one of the main reasons why people with diabetes experience heart attacks, strokes, kidney problems and other, related complications. Now, in a surprise finding, researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis have identified a possible trigger of chronic inflammation.

Too much fat in the diet promotes insulin resistance by spurring chronic inflammation. But the researchers discovered, in mice, that when certain immune cells can't manufacture fat, the mice don't develop diabetes and inflammation, even when consuming a high-fat diet.

The study is available Nov. 2 as an advance online publication from the journal Nature.

"The number of people with diabetes has quadrupled worldwide over the last 20 years," said senior investigator Clay F. Semenkovich, the Irene E. and Michael M. Karl Professor and director of the Division of Endocrinology, Metabolism & Lipid Research at the School of Medicine. "We have made modest progress in making it less likely for some people with diabetes to have heart attacks and strokes. However, those receiving optimal therapy are still much more likely to die from complications driven by chronic inflammation that is, at least in part, generated by these immune cells.

"But by blocking the production of fat inside these cells, it may be possible to prevent inflammation in people with diabetes and even in other conditions, such as arthritis and cancer, in which chronic inflammation plays a role. This could have a profound impact on health."

Semenkovich's team made genetically altered mice that could not make the enzyme for fatty acid synthase (FAS) in immune cells called macrophages. Without the enzyme, it was impossible for the mice to synthesize fatty acids, a normal part of cell metabolism.

"We were surprised to find that the mice were protected from diet-induced diabetes," said first author Xiaochao Wei, PhD, an instructor of medicine. "They did not develop the insulin resistance and diabetes that normally would have been induced by a high-fat diet."

Through a series of experiments in the animals and in cell cultures, the researchers, including Douglas F. Covey, PhD, a professor of developmental biology and biochemistry, and Daniel S. Ory, MD, a professor of medicine and of cell biology and physiology, found that if macrophages could not synthesize fat from within, the external membranes of those cells could not respond to fat from outside the cells. That prevented the cells from contributing to inflammation.

But eliminating inflammation altogether is not the answer to preventing diabetic complications because inflammation is also vital for clearing infectious pathogens from the body and helps wounds heal. Still, Semenkovich said the new findings may have profound clinical implications.

"An inhibitor of fatty acid synthase actually is now in clinical trials as a potential cancer treatment," he explained. "And other drugs have been developed to inhibit fatty acid synthase in diabetes, too. One possibility that our work suggests is that altering the lipid content in the cell membrane may help block cancer metastases and complications of diabetes."

Drugs currently in use to block fatty acid synthase, as well as other developing strategies, potentially could allow for chronic inflammation to be blocked, without completely eliminating the ability of macrophages to fight infection.

The researchers also plan to take a look at existing drug compounds that change the lipid composition in cells. Such medications failed in clinical trials, but they may have an effect on the membranes of macrophages and therefore may lower the risk of diabetes complications, Semenkovich said.

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L'inflammation est l'une des principales raisons pour lesquelles les personnes atteintes de diabète souffrent de crises cardiaques, d'accidents vasculaires cérébraux, de problèmes rénaux et d'autres complications connexes. Maintenant, dans une découverte surprise, les chercheurs de l'Université de Washington School of Medicine à St. Louis ont identifié un déclencheur possible de l'inflammation chronique.

Trop de graisse dans l'alimentation favorise la résistance à l'insuline en stimulant l'inflammation chronique. Mais les chercheurs ont découvert, chez la souris, que lorsque certaines cellules immunitaires ne peuvent pas fabriquer de graisse, les souris ne développent pas de diabète et d'inflammation, même en consommant un régime alimentaire riche en gras.

L'étude est disponible le 2 novembre comme une publication en ligne avancée de la revue Nature.

"Le nombre de personnes atteintes de diabète a quadruplé dans le monde entier au cours des 20 dernières années", a déclaré l'investigateur principal Clay F. Semenkovich, l'Irene E. et Michael M. Karl Professeur et directeur de la Division d'Endocrinologie, Metabolism & Lipid Research à l'école De la médecine. «Nous avons fait des progrès modestes en le rendant moins probable pour certaines personnes atteintes de diabète d'avoir des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux.Cependant, ceux qui reçoivent une thérapie optimale sont encore beaucoup plus susceptibles de mourir de complications entraînées par une inflammation chronique qui est, Générés par ces cellules immunitaires.

"Mais en bloquant la production de graisse à l'intérieur de ces cellules, il peut être possible de prévenir l'inflammation chez les personnes atteintes de diabète et même dans d'autres conditions, comme l'arthrite et le cancer, dans lequel l'inflammation chronique joue un rôle."

L'équipe de Semenkovich a fait des souris génétiquement modifiées qui ne pouvaient pas faire l'enzyme pour la synthase d'acide gras (FAS) (1) dans les cellules immunitaires appelées macrophages. Sans l'enzyme, il était impossible pour les souris de synthétiser les acides gras, une partie normale du métabolisme cellulaire.

"Nous avons été surpris de constater que les souris étaient protégées du diabète induit par l'alimentation", a déclaré le premier auteur Xiaochao Wei, PhD, un instructeur de la médecine. "Ils n'ont pas développé la résistance à l'insuline et le diabète qui aurait normalement été induite par un régime alimentaire riche en matières grasses."

Grâce à une série d'expériences dans les animaux et dans les cultures cellulaires, les chercheurs, y compris Douglas F. Covey, Ph.D., professeur de biologie du développement et de la biochimie, et Daniel S. Ory, MD, un professeur de médecine et de la biologie cellulaire et la physiologie , ont constaté que si les macrophages ne pouvaient pas synthétiser la graisse de l'intérieur, les membranes externes de ces cellules ne pouvaient pas répondre à la graisse de l'extérieur des cellules. Cela a empêché les cellules de contribuer à l'inflammation.

Mais l'élimination de l'inflammation tout à fait n'est pas la réponse à la prévention des complications du diabète parce que l'inflammation est également vital pour la compensation des agents pathogènes infectieux de l'organisme et aide à guérir les blessures. Pourtant, Semenkovich dit les nouvelles découvertes peuvent avoir des implications cliniques profondes.

"Un inhibiteur de la synthase des acides gras est actuellement en essais cliniques comme un traitement potentiel du cancer", a-t-il expliqué. "Et d'autres médicaments ont été développés pour inhiber la  synthase de l'acide gras  dans le diabète, aussi. Une possibilité que notre travail suggère est que la modification de la teneur en lipides dans la membrane cellulaire peut aider à bloquer les métastases cancéreuses et les complications du diabète.

Les médicaments actuellement utilisés pour bloquer la synthase des acides gras, ainsi que d'autres stratégies de développement, pourraient permettre de bloquer l'inflammation chronique, sans éliminer complètement la capacité des macrophages à combattre l'infection.

Les chercheurs envisagent également d'examiner les composés médicamenteux existants qui modifient la composition lipidique des cellules. Ces médicaments ont échoué dans les essais cliniques, mais ils peuvent avoir un effet sur les membranes des macrophages et donc peut réduire le risque de complications du diabète, dit Semenkovich


1 L'acide gras synthase (FAS, de l'anglais fatty acid synthase) est une enzyme, codée chez l'Humain par le gène FASN, ou un système d'enzymes qui réalise la biosynthèse des acides gras linéaires saturés par des condensations de Claisen successives d'unités malonyl-CoA sur de l'acétyl-CoA jusqu'à obtention de l'acide palmitique

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Denis
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MessageSujet: Re: Fasnall inhibe l'activité normale de la synthase d'acide gras    Ven 3 Juin 2016 - 19:06

A promising new compound appears to impede a process that fuels breast cancer in mice, a discovery that could have implications in the treatment of a host of cancers.

On top of short-circuiting the proliferation of cancer cells, a new agent that the researchers called Fasnall also contributed to the death of existing cancer cells, according to scientists from The Ohio State University and Duke University.

The mice injected with Fasnall survived for an average of 63 days, more than double the lifespan of the mice in the control group. After three weeks, tumors in the mice that received Fasnall were about two-thirds the size of those in the control group, the researchers report in a study published in the journal Cell Chemical Biology.

When researchers tried Fasnall alongside the chemotherapy drug carboplatin, they saw tumors shrink and survival increase more than with either agent by itself.

The study focused on mice with HER2-positive breast cancer, which is responsible for about one in five breast cancer diagnoses in women. But because of the critical role of an enzyme called fatty acid synthase in a variety of cancers, this work could have much broader implications, said Ohio State's Jesse Kwiek, an associate professor of microbiology and microbial infection and immunity.

The discovery, five years in the making, was speedy by drug development standards, he said.

"We started with an idea and got it to work in a mouse in a relatively short amount of time," Kwiek said.

"It's a promising starting point."

He and Duke's Timothy Haystead, a cancer biologist who co-led the study, are seeking a patent.

Fasnall inhibits the normal activity of fatty acid synthase, which regulates cell growth and proliferation.

"Tumor cells are quite dependent on that enzyme as a fuel source for survival," Haystead said. "If you nail this target, you're selectively striking the tumor rather than normal cells. And not only do you starve the tumor cell of its energy source, but also trigger changes that convince the cell to essentially kill itself."

Scientists exploring opportunities to close the doors on cancer growth have known for some time that many solid tumors depend on fatty acid synthase. Most other cells in the body are either less reliant on the enzyme, or don't need it at all, reducing the chances that harmful side effects would overshadow benefits.

All of that makes for an obvious, but thus far tricky, target for cancer fighters in the lab.

"It's always this balance where you try to identify molecules that are more important to the malignancy than to the host," Kwiek said. "You're looking for these little tweaks -- little advantages."

In this case, that means interrupting fatty acid synthesis, effectively robbing the cancer of a molecule it needs in order to grow.

"Fasnall inhibits the ability of this enzyme to make palmitic acid, a molecule important for many cellular processes," Kwiek said.

And when the enzyme isn't doing its normal job, it appears to be diverted elsewhere -- to a place where it has the added benefit of provoking the programmed death of cancer cells.

Before the mouse study, the research team sifted through a pool of 3,400 molecules looking for one that was efficient at knocking out fatty acid synthase in pig mammary glands without causing much residual harm. They first narrowed the field to about 1,300, then to 13 strong contenders.

Then the researchers examined each of the 13 finalists' activity within a cell. Fasnall rose to the top. Not only did it inhibit the tumor-fueling activity, it didn't take much of the compound for that to happen, which lowered the chances it would be toxic to the mice.

The discovery stemmed from an effort to look for novel treatments for cancer and HIV. Fatty acid synthase, disrupted by Fasnall, plays a role in both. The research team has not yet published results on their HIV work.

"Cancer is uncontrolled cell division, and fatty acid synthase helps make the raw materials that make the cells divide," Kwiek said.

The mice in the study showed no signs of major side effects, such as weight gain or loss or significant changes in liver enzymes, he said.

It appears the dose could be increased from the amount used in this research and that could produce more dramatic results, Kwiek said.

Fasnall needs more testing in animals before it can be employed in human studies, the researchers said. Other fatty acid inhibitors are under review, but thus far none has made it to market and none operates in precisely the way Fasnall does, Kwiek said.

The mechanism by which it works is less likely to run up against drug resistance in the cancer cells than some other approaches, Haystead said.

Its potential as one element of a cancer treatment cocktail is attractive, because it's possible Fasnall would offset the need for high doses of potent treatments that come with serious side effects, Haystead said.

"There are a huge gamut of implications and some may be better than others. Our job now is to sort of move this molecule down the clinical path," he said.

The researchers caution that this is the first, albeit big, step in a process that would take years if all goes well.

"This is just a mouse model of a single cancer," Kwiek said.

The research was supported by National Institutes of Health and Pelotonia.

Other Ohio State researchers who worked on the study were Manjusha Kulkarni and Annette N. Ratcliff. Duke's team included Yazan Alwarawrah, Philip Hughes, David Loiselle, David Carlson, and Laura Dubois. David Darr, Jamie Jordan, Jessie Xiong and Lucas Hunter of the University of North Carolina also contributed.

---

Un nouveau composé prometteur semble entraver un processus qui alimente le cancer du sein  chez la souris, une découverte qui pourrait avoir des implications dans le traitement d'une multitude de cancers.

En plus de court-circuiter la prolifération des cellules cancéreuses, un nouvel agent que les chercheurs ont appelé Fasnall a également contribué à la mort des cellules cancéreuses existantes, selon les scientifiques de l'Ohio State University et de l'Université Duke.

Les souris injectées avec Fasnall ont survécu pendant une moyenne de 63 jours, et ont plus que doubler la durée de vie des souris dans le groupe témoin. Après trois semaines, les tumeurs chez les souris qui ont reçu Fasnall étaient environ les deux tiers de la taille de ceux du groupe de contrôle, les chercheurs rapportent dans une étude publiée dans la revue Cell Biology chimique.

Lorsque les chercheurs ont essayé Fasnall aux côtés du médicament de chimiothérapie carboplatine, ils ont vu que les tumeurs rétrécissent et que la survie augmentent plus qu'avec l'agent lui-même.

L'étude a porté sur des souris atteintes du cancer du HER2-positif, qui est responsable d'environ un cancer sur cinq diagnostiqués dans les cancer du sein chez les femmes. Mais en raison du rôle critique d'une enzyme appelée synthase d'acide gras dans une variété de cancers, ce travail pourrait avoir des implications beaucoup plus larges, a déclaré Jesse Kwiek Ohio State, professeur agrégé de microbiologie et de l'infection microbienne et l'immunité.

La fabrication à cinq ans de la découverte a été rapide par rapports aux normes de développement de médicaments, dit-il.

"Nous avons commencé avec une idée et nous avons eu à travailler dans une souris en un temps relativement court laps de temps", a déclaré Kwiek.

"C'est un point de départ prometteur."

Lui et Timothy Haystead Duke, un biologiste du cancer qui a co-dirigé l'étude, sont à la recherche d'un brevet.

Fasnall inhibe l'activité normale de la synthase d'acide gras, qui régule la croissance et la prolifération cellulaire.

"Des cellules tumorales sont très dépendants de cette enzyme comme source de combustible pour la survie», dit Haystead. "Si vous atteignez cette cible, vous frappez sélectivement la tumeur plutôt que les cellules normales. Et non seulement vous affamer la cellule tumorale de sa source d'énergie, mais aussi vous déclenchez des changements qui convainquent la cellule de se tuer essentiellement."

Les scientifiques explorent les possibilités de fermer les portes sur la croissance du cancer ont connu depuis un certain temps que de nombreuses tumeurs solides dépendent de synthase d'acide gras. La plupart des autres cellules dans le corps sont soit moins dépendante de l'enzyme, ou ne pas besoin du tout, ce qui réduit les chances que les effets secondaires nocifs seraient éclipser les avantages.

Tout cela fait pour une évidence, mais jusqu'ici difficile, cible pour les combattants du cancer dans le laboratoire.

"C'est toujours cet équilibre où vous essayez d'identifier des molécules qui sont plus importantes pour le cancer qu'à l'hôte», a déclaré Kwiek. "Vous êtes à la recherche de ces petits avantages."

Dans ce cas, cela signifie interrompre la synthèse des acides gras, voler efficacement au cancer une molécule dont il a besoin pour se développer.

"Fasnall inhibe la capacité de cette enzyme pour fabriquer de l'acide palmitique, une molécule importante pour de nombreux processus cellulaires», dit Kwiek.

Et lorsque l'enzyme ne fait pas son travail normal, il semble être détournée ailleurs - à un endroit où il a l'avantage de provoquer la mort programmée des cellules cancéreuses.

Avant l'étude de la souris, l'équipe de recherche a passé au crible un groupe de 3.400 molécules à la recherche de celle qui a été efficace à assommer la synthase des acides gras dans les glandes mammaires de porc sans causer beaucoup de dommages résiduels. Ils ont d'abord restreint le champ à environ 1300, puis à 13 prétendants solides.

Ensuite, les chercheurs ont examiné chacun de l'activité des 13 finalistes dans une cellule. Fasnall est arrivé vers le haut. Non seulement il inhibe l'activité de ravitaillement de la tumeur, mais il n'en a pas fallu beaucoup du composé pour que cela se produise, ce qui réduit les chances qu'il aurait d'être toxique pour les souris.

La découverte découle d'un effort pour trouver de nouveaux traitements pour le cancer et le VIH. L'acide gras synthase, perturbée par Fasnall, joue un rôle dans les deux. L'équipe de recherche n'a pas encore publié les résultats sur leur travail sur le VIH.

«Le cancer est la division cellulaire incontrôlée, et la synthase des acides gras contribue à faire les matières premières qui fond que les cellules se divisent", a déclaré Kwiek.

Les souris dans l'étude n'a montré aucun signe de grands effets secondaires, tels que le gain ou la perte de poids ou des changements significatifs dans les enzymes hépatiques, at-il dit.

Il semble que la dose peut être augmentée de la quantité utilisée dans cette recherche et qui pourrait produire des résultats plus spectaculaires, dit Kwiek.

Fasnall a besoin de plus essais sur les animaux avant de pouvoir être employé dans les études humaines, selon les chercheurs. D'autres inhibiteurs d'acides gras sont à l'étude, mais jusqu'à présent, aucun n'a été commercialisé et aucun ne fonctionne exactement de la façon dont Fasnall le fait, dit Kwiek.

Le mécanisme par lequel il travaille est moins susceptible de se heurter à la résistance aux médicaments dans les cellules cancéreuses que d'autres approches, dit Haystead.

Son potentiel en tant qu'élément d'un cocktail de traitement du cancer est attrayant, car il est possible Fasnall compenserait pour la nécessité de fortes doses de traitements puissants qui viennent avec des effets secondaires graves, dit Haystead.

"Il existe une grande gamme d'implications et certaines peuvent être meilleures que d'autres. Notre travail est maintenant de faire en sorte de placer cette molécule sur le chemin clinique", at-il dit.

Les chercheurs avertissent que c'est la première, quoique grande, étape dans un processus qui prendrait des années si tout va bien.

"Ceci est juste un modèle de souris d'un seul cancer», a déclaré Kwiek.



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MessageSujet: Fasnall inhibe l'activité normale de la synthase d'acide gras    Lun 8 Sep 2008 - 10:36

(Sep. 8, 2008)

La synthèse du producteur de l'acide gras des mammifères est une des molécules les plus compliquées des cellules humaines. C'est aussi une cible prometteuse pour le développement de médicaments anti-cancer et anti-obésité et le traitement du désordre métabolique (haute-pression + diabète + ...) Les chercheurs ont maintenant déterminé la structure atomique de cette molécule




An artistic representation of cyclic fatty acid synthesis by mammalian fatty acid synthase.


Dernière édition par Denis le Mer 2 Nov 2016 - 15:11, édité 3 fois
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MessageSujet: Re: Fasnall inhibe l'activité normale de la synthase d'acide gras    Aujourd'hui à 6:28

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