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 inhibiteur de EZH2 contre le cancer.

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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Mar 21 Mar 2017 - 17:38

Researchers led by St. Jude Children's Research Hospital scientists have worked out how a crucial cancer-related protein, a "histone writer" called Ezh2, plays a role in suppressing as well as driving the most aggressive form of the brain tumor medulloblastoma.

Ezh2 is a histone writer, an enzyme that can tag or label other proteins in a way that turns off genes. The new findings, which appear online today in Cell Reports, show that unlike in some earlier studies where the protein helped to advance disease, Ezh2 can also suppress cancer. This dichotomy has implications for the potential use of drugs intended to inhibit this enzyme, some of which are being tested in clinical trials.

The enzyme looked at in this study is the histone H3K27 mono-, di- and trimethylase of polycomb repressive complex 2, or Ezh2 for short. This histone writer adds methyl groups to specific histone proteins leading to epigenetic modifications that affect gene expression. The team used CRISPR gene editing to knock out the activity of the protein in a mouse model. Loss of function of this protein due to gene editing resulted in acceleration of the development of medulloblastoma tumors.

Medulloblastoma, which starts in the cerebellum of the brain at the base of the skull, is the most common malignant brain tumor of childhood, accounting for about 20 percent of all childhood brain tumors. Grade 3 medulloblastoma is one of the most aggressive forms of the tumor and accounts for almost a third of cases. The researchers used a mouse model that allowed them to study similar tumors in an experimental system.

"We expected Ezh2 to be an oncogene in this aggressive tumor, but our gene-editing work revealed it to be a tumor suppressor," said corresponding author Martine Roussel, Ph.D., a member of the Department of Tumor Cell Biology at St. Jude Children's Research Hospital. "Clearly this poses questions about the use of inhibitors to target this protein in a way that stops the progress of this aggressive form of medulloblastoma."

The new work revealed that several proteins are involved in the development of medulloblastoma tumors -- the well-known oncogene Myc, the histone writer Ezh2 and another protein known as Gfi1.

"It appears that a conspiracy among three proteins is required to drive this most aggressive form of medulloblastoma, but the precise details of interaction still need to be worked out," said co-author Charles J. Sherr, M.D., Ph.D., chair of the St. Jude Department of Tumor Cell Biology and a Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigator.

By inactivating Ezh2 in Group 3 medulloblastoma, the researchers were able to implicate Gfi1. Cancer was enhanced when Ezh2 declined and Gfi1 increased.

"Earlier work revealed that two genes, Gfi1 and Gfi1b, cooperate with Myc to promote the development of Group 3 medulloblastoma," said Paul Northcott, Ph.D., a study author and assistant member of the St. Jude Department of Developmental Neurobiology. "The new study further substantiates the tumorigenic role of Gfi1 in medulloblastoma, and reveals that this oncogene is normally repressed by Ezh2. The loss of this regulation by Ezh2 'releases the brakes' on Gfi1 and leads to uncontrolled cell growth. The findings in the current study help refine our knowledge of some of the important molecular mechanisms involved in Group 3 medulloblastoma and will be useful for probing therapeutic potential."

Other studies have revealed that Ezh2 is linked to a wide range of aggressive and advanced forms of cancer. Proteins that act as molecular switches for cancer are emerging as attractive targets for new drugs. Ezh2, which acts as an epigenetic switch, is no exception. Scientists have succeeded in developing potent inhibitors of this protein that put the brakes on cancer in early preclinical and phase I/II studies. The new findings suggest that inhibiting Ezh2 could be counterproductive for cancer treatment in certain situations.

Scientists have known that Ezh2 behaves in different ways depending on the specific type of cancer. The new system will be able to tease out the details of how the different proteins drive medulloblastoma development.

"The model system we have developed will be extremely useful to reveal the mechanisms that cause this cancer to progress and to study the different options for potential therapeutic interventions before proceeding to more advanced preclinical studies," Roussel said.


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Des chercheurs dirigés par des chercheurs de St. Jude Children's Research Hospital ont découvert comment une importante protéine liée au cancer, un «histone writer» appelé Ezh2, joue un rôle dans la suppression ainsi que la conduite la forme la plus agressive de la tumeur cérébrale, le médulloblastome.

Ezh2 est un histone "écrivain", une enzyme qui peut étiqueter d'autres protéines d'une manière qui éteint des gènes. Les nouveaux résultats, qui apparaissent en ligne aujourd'hui dans Cell Reports, montrent que contrairement à certaines études antérieures où la protéine a contribué à faire avancer la maladie, Ezh2 peut également supprimer le cancer. Cette dichotomie a des implications pour l'utilisation potentielle de médicaments destinés à inhiber cette enzyme, dont certains sont testés dans des essais cliniques.

L'enzyme étudiée dans cette étude est l'histone H3K27 mono-, di- et triméthylase du complexe polycomb répressif 2, ou Ezh2. Cet histone ajoute des groupes méthyle à des protéines histones spécifiques conduisant à des modifications épigénétiques qui affectent l'expression des gènes. L'équipe a utilisé CRISPR pour éditer le gène qui arrête l'activité de la protéine dans un modèle de souris. La perte de fonction de cette protéine due à l'édition de gène a entraîné une accélération du développement des tumeurs du médulloblastome.

Le médulloblastome, qui commence dans le cervelet du cerveau à la base du crâne, est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente de l'enfance, représentant environ 20 pour cent de toutes les tumeurs cérébrales infantiles. Le médulloblastome de grade 3 est l'une des formes les plus agressives de la tumeur et représente près d'un tiers des cas. Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris qui leur a permis d'étudier des tumeurs similaires dans un système expérimental.

«Nous nous attendions que Ezh2 soit un oncogène dans cette tumeur agressive, mais Ezh2 a révélé qu'il est un suppresseur de tumeur", a déclaré l'auteur correspondant Martine Roussel, Ph.D., un membre du Département de Biologie cellulaire des tumeurs à St Hôpital de recherche pour enfants Jude. "Il est clair que cela pose des questions sur l'utilisation d'inhibiteurs pour cibler cette protéine d'une manière qui arrête la progression de cette forme agressive de médulloblastome."

Le nouveau travail a révélé que plusieurs protéines sont impliquées dans le développement de tumeurs de médulloblastome - l'oncogène bien connu Myc, l'histone Ezh2 et une autre protéine connue sous le nom Gfi1.

"Il semble qu'un complot entre trois protéines est nécessaire pour conduire cette forme la plus agressive de médulloblastome, mais les détails précis de l'interaction doivent encore être élaborés", a déclaré le co-auteur Charles J. Sherr, MD, Ph.D., Président du département de biologie cellulaire des tumeurs de St. Jude et chercheur de l'Institut médical Howard Hughes (HHMI).

En inactivant Ezh2 dans le groupe 3 médulloblastome, les chercheurs ont été en mesure d'impliquer Gfi1. Le cancer a été renforcé lorsque Ezh2 a diminué et Gfi1 augmenté.

"Des travaux antérieurs ont révélé que deux gènes, Gfi1 et Gfi1b, coopèrent avec Myc pour favoriser le développement du groupe 3 du médulloblastome", a déclaré Paul Northcott, Ph.D., auteur de l'étude et membre assistant du Département de St. Jude de Neurobiologie du développement. "La nouvelle étude confirme le rôle tumorigène de Gfi1 dans le médulloblastome et révèle que cet oncogène est normalement réprimé par Ezh 2. La perte de cette régulation par Ezh2 'libère les freins' sur Gfi1 et conduit à une croissance cellulaire incontrôlée. L'étude actuelle aider à affiner notre connaissance de certains des mécanismes moléculaires importants impliqués dans le groupe 3 médulloblastome et sera utile pour sondage potentiel thérapeutique.

D'autres études ont révélé que Ezh2 est lié à une large gamme de formes agressives et avancées de cancer. Les protéines qui agissent comme des commutateurs moléculaires pour le cancer apparaissent comme des cibles attrayantes pour les nouveaux médicaments. Ezh2, qui agit comme un commutateur épigénétique, ne fait pas exception. Les scientifiques ont réussi à développer des inhibiteurs puissants de cette protéine qui a mis les freins sur le cancer au début des études précliniques et de phase I / II. Les nouvelles découvertes suggèrent que l'inhibition de Ezh2 pourrait être contre-productif pour le traitement du cancer dans certaines situations.

Les scientifiques savent que Ezh2 se comporte de différentes façons en fonction du type spécifique de cancer. Le nouveau système sera en mesure d'évaluer les détails de la façon dont les différentes protéines conduisent le développement du medulloblastome.

«Le système modèle que nous avons développé sera extrêmement utile pour révéler les mécanismes qui font progresser ce cancer et pour étudier les différentes options d'interventions thérapeutiques potentielles avant de procéder à des études précliniques plus avancées», a déclaré Roussel.

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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Mer 22 Fév 2017 - 13:58

Prostate cancer relapsing from antiandrogen therapies can exhibit variant histology with altered lineage marker expression, suggesting that lineage plasticity facilitates therapeutic resistance. The mechanisms underlying prostate cancer lineage plasticity are incompletely understood. Studying mouse models, we demonstrate that Rb1 loss facilitates lineage plasticity and metastasis of prostate adenocarcinoma initiated by Pten mutation. Additional loss of Trp53 causes resistance to antiandrogen therapy. Gene expression profiling indicates that mouse tumors resemble human prostate cancer neuroendocrine variants; both mouse and human tumors exhibit increased expression of epigenetic reprogramming factors such as Ezh2 and Sox2. Clinically relevant Ezh2 inhibitors restore androgen receptor expression and sensitivity to antiandrogen therapy. These findings uncover genetic mutations that enable prostate cancer progression; identify mouse models for studying prostate cancer lineage plasticity; and suggest an epigenetic approach for extending clinical responses to antiandrogen therapy.

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Le cancer de la récidivant après des thérapies anti-androgènes peut présenter une histologie variante avec une expression de marqueur de lignée modifiée, suggérant que la plasticité de la lignée facilite la résistance thérapeutique.

Les mécanismes sous-jacents à la plasticité de la lignée du cancer de la prostate sont incomplètement compris. En étudiant les modèles de souris, nous démontrons que la perte de Rb1 facilite la plasticité de la lignée et la métastase de l'adénocarcinome de la prostate initiée par la mutation de Pten.

Une perte supplémentaire de Trp53 provoque une résistance à la thérapie antiandrogène. Le profilage d'expression génétique indique que les tumeurs de souris ressemblent à des variants neuroendocriniens du cancer de la prostate humain.

Les souris et les tumeurs humaines présentent une expression accrue de facteurs de reprogrammation épigénétiques tels que Ezh2 et Sox2.

Les inhibiteurs Ezh2 cliniquement pertinents rétablissent l'expression des récepteurs androgènes et la sensibilité à la thérapie antiandrogénique. Ces découvertes révèlent des mutations génétiques qui permettent la progression du cancer de la prostate.;d'identifier des modèles de souris pour étudier la plasticité de la lignée du cancer de la prostate; Et suggèrent une approche épigénétique pour étendre les réponses cliniques à la thérapie antiandrogène.

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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Jeu 9 Fév 2017 - 18:06

A QUT-driven project has identified the way in which melanoma cells spread, opening up new pathways to treatment via drugs to 'turn off' the invasive gene.

Led by Dr Aaron Smith from QUT's School of Biomedical Sciences within the Institute of Health and Biomedical Innovation at the Translational Research Centre, the project results have just been published in international journal EBiomedicine and could offer a new avenue for cancer treatment.

"Cancer is characterised by uncontrolled growth of cells but if uncontrolled growth was the only problem then cancer cells would be easily treated with surgery in most cases," said Dr Smith who collaborated with colleagues from UQ, QIMR and Oxford University.

"What makes cancer deadly is its tendency to invade tissue and migrate to other regions of the body, a process we call metastasis. Metastatic melanoma is one of the most aggressive and difficult to treat of all cancer types.

"By examining melanoma tumour samples we know that some cells are primarily proliferative and some are more invasive and migratory. We also know some cells can switch between those two behaviours; in other words a cell capable of establishing a new tumour at the same site can change to be more invasive and facilitate the spread the cancer to other parts of the body.

"What we did not know though was the reason why this happened. Our research project has discovered the mechanism by which those melanoma cells switch behaviours.

"This is an important breakthrough as we have identified a 'druggable' target as part of this process. Preventing this switch to invasive behaviour will enable us to prevent metastatic spread of melanoma and potentially other cancer types as well."

Dr Smith explained the two types of behaviours were marked by the expression of two different regulatory factors MITF (proliferating cells) and BRN2 (invasive).

"BRN2 function reduces MITF expression to slow down proliferation and put the cells into invasive mode," he said.

"Our project has identified a pathway that allows BRN2 to do this, firstly by increasing the expression of another regulatory factor called NFIB that further controls an invasive program in these cells.

"An important target of NFIB is an enzyme called EZH2 which then produces global (wide ranging) changes to the cells activity. EZH2 favours the expression of invasive genes and also turns "off" MITF to prevent proliferation, further re-enforcing the invasive capability of the tumour cells.

"Once cells migrate away from the tumour we believe they no longer receive the signal that triggered the switch so the system re-sets to the MITF driven proliferation state which will then allow a new tumour to form at the new site.

"We have evidence the NFIB-EZH2 pathway may also underpin metastasis of other cancer types as well such as lung cancer. The good news is there are drugs to chemically inhibit EZH2 which are already in pre-clinical trials and which could be used to block the invasion."

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Un projet conduit par QUT a identifié la manière dont les cellules de mélanome se propagent, ouvrant de nouvelles voies au traitement par des médicaments pour «éteindre» le gène envahissant.

Dirigés par le Dr Aaron Smith de l'École de sciences biomédicales de l'Institut de santé et d'innovation biomédicale du Centre de recherche translationnelle de QUT, les résultats du projet viennent de paraître dans la revue internationale EBiomedicine et pourraient offrir une nouvelle voie pour le traitement du cancer.

«Le cancer est caractérisé par une croissance incontrôlée des cellules, mais si la croissance incontrôlée était le seul problème, les cellules cancéreuses seraient facilement traitées par la chirurgie dans la plupart des cas», a déclaré le Dr Smith qui a collaboré avec des collègues de l'UQ, QIMR et Oxford University.

"Ce qui rend le cancer mortel, c'est sa tendance à envahir les tissus et à migrer vers d'autres régions du corps, un processus que nous appelons la métastase. Le melanome métastatique est l'un des cancers les plus agressifs et difficiles à traiter de tous les types de cancer.

«En examinant les mélanomes, nous savons que certaines cellules sont principalement prolifératives et certaines sont plus invasives et migratrices. Nous savons aussi que certaines cellules peuvent basculer entre ces deux comportements, c'est-à-dire qu'une cellule capable d'établir une nouvelle tumeur sur le même site peut changer et être plus envahissante et faciliter la propagation du cancer à d'autres parties du corps.

"Ce que nous ne savions pas encore c'est qu'elle était la raison pour laquelle cela s'est produit. Notre projet de recherche a découvert le mécanisme par lequel ces cellules de mélanome changent de comportements.

"Il s'agit d'une percée importante car nous avons identifié une cible« droguable »dans le cadre de ce processus. Prévenir ce changement de comportement invasif nous permettra de prévenir la propagation métastatique du mélanome et potentiellement d'autres types de cancer aussi.

Le Dr Smith a expliqué que les deux types de comportements étaient marqués par l'expression de deux facteurs de régulation différents MITF (prolifération des cellules) et BRN2 (invasion).

"La fonction BRN2 réduit l'expression de MITF pour ralentir la prolifération et mettre les cellules en mode invasif", at-il dit.

«Notre projet a identifié une voie qui permet à BRN2 de le faire, d'abord en augmentant l'expression d'un autre facteur de régulation appelé NFIB qui contrôle davantage un programme invasif dans ces cellules.

Une cible importante de NFIB est un enzyme appelé EZH2 qui produit alors des changements globaux à l'activité cellulaire. EZH2 favorise l'expression des gènes envahissants et met aussi à off MITF qui empêche la prolifération, renforçant encore la capacité invasive des cellules tumorales.

«Une fois que les cellules migrent loin de la tumeur, nous croyons qu'ils ne reçoivent plus le signal qui a déclenché le commutateur de sorte que le système se réinstalle à l'état de prolifération entraîné par MITF ce qui permettra alors une nouvelle tumeur à se former sur le nouveau site.

"Nous avons des preuves que la voie NFIB-EZH2 peut également étayer les métastases d'autres types de cancer comme le cancer du . La bonne nouvelle est qu'il y a des médicaments pour inhiber chimiquement EZH2 qui sont déjà en essais pré-cliniques et qui pourraient être utilisés pour bloquer l'invasion."

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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Mar 17 Jan 2017 - 22:05

In a study published in the scientific journal Oncotarget, researchers from Uppsala University show how the protein EZH2 affects the development of multiple myeloma, and that inhibition of EZH2 could be used as a new strategy to treat the disease. The tumour form multiple myeloma is today incurable and it has been challenging to improve therapy.

Multiple myeloma is a type of blood cancer where immune cells grow in an uncontrolled manner in the bone marrow. Current therapies can prolong the survival of multiple myeloma patients but the disease still remains incurable. In order to develop new treatment strategies increased knowledge is needed about the genetic alterations that cause multiple myeloma.

Researchers at Uppsala University have previously shown that abnormal chemical modifications of DNA-associated proteins (histones) that regulate gene expression patterns can be a unifying underlying mechanism for the development of multiple myeloma. The researchers studied the protein EZH2, which is involved in the chemical histone modification, and by treating tumour cells with substances that specifically inhibited EZH2 they could reduce survival of the tumour cells.

In a recent study the same research group, led by Professor Helena Jernberg Wiklund at the Department of Immunology, Genetics and Pathology, has identified a new mechanism that could explain the tumour promoting role of EZH2 in multiple myeloma. The researchers analysed the activity of a large number of genes in tumour cells that had been treated with an EZH2 inhibitor and they found four important oncogenes with a lower activity.

"The role of oncogenes in the development of cancer is to potentiate the survival of the cancer cell, which instead of undergoing cell death, as is usually the case when the cell is not functioning properly, continues to divide and proliferate. In our study we identified four oncogenes that showed lower activity in cells treated with the EZH2 inhibitor as compared to control treated cells. All four genes have previously been shown to be associated with the development of multiple myeloma. This confirms our previous findings that inhibition of EZH2 could be used as a means to treat multiple myeloma," says Helena Jernberg Wiklund.

But the researchers were puzzled by the fact that inhibition of EZH2 could decrease the activity of the oncogenes. The chemical histone modification that is performed by EZH2 leads to a lower activity of affected genes. Therefore, an inhibition of EZH2 should result in a reduced level of chemical modifications, which in turn should result in an increased gene activity.

"The answer is that there are other genetic factors involved, called microRNAs. In the cells treated with the EZH2 inhibitor we found two microRNA genes with increased activity and we believe that the oncogenes are regulated by these microRNAs. What happens then is that when EZH2 is inhibited there is a reduced histone modification at the microRNA genes. This leads to an increased synthesis of the microRNAs, which in turn decreases the activity of the oncogenes. This is a completely new mechanism for EZH2 action," says Helena Jernberg Wiklund.

The study has been performed in collaboration with researchers at Karolinska Institute, and in the USA.

The researchers behind the study are affiliated to SciLifeLab, which is a national centre for molecular biosciences with the focus on health and environmental research. The centre combines advanced technical know-how and state-of-the art equipment with a broad knowledge of translational medicine and molecular bioscience.

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Dans une étude publiée dans la revue scientifique Oncotarget, des chercheurs de l'Université d'Uppsala montrent comment la protéine EZH2 affecte le développement du myélome multiple et que l'inhibition de EZH2 pourrait être utilisée comme une nouvelle stratégie pour traiter la maladie. La tumeur myélome multiple est aujourd'hui incurable et il a été difficile d'améliorer la thérapie.

Le myélome multiple est un type de cancer du sang où les cellules immunitaires poussent de manière incontrôlée dans la moelle osseuse. Les thérapies actuelles peuvent prolonger la survie des patients atteints de myélome multiple mais la maladie reste incurable. Afin d'élaborer de nouvelles stratégies de traitement, des connaissances accrues sont nécessaires sur les altérations génétiques qui causent le myélome multiple.

Des chercheurs de l'université d'Uppsala ont précédemment montré que des modifications chimiques anormales des protéines associées à l'ADN (histones) qui régulent les modèles d'expression génique peuvent constituer un mécanisme sous-jacent pour le développement du myélome multiple. Les chercheurs ont étudié la protéine EZH2, qui est impliquée dans la modification chimique des histones, et en traitant les cellules tumorales avec des substances qui inhibent spécifiquement EZH2, ils pourraient réduire la survie des cellules tumorales.

Dans une étude récente, le même groupe de recherche, dirigé par la professeure Helena Jernberg Wiklund au Département d'immunologie, de génétique et de pathologie, a identifié un nouveau mécanisme qui pourrait expliquer le rôle promoteur de tumeur de EZH2 dans le myélome multiple. Les chercheurs ont analysé l'activité d'un grand nombre de gènes dans des cellules tumorales qui avaient été traitées avec un inhibiteur EZH2 et ils ont trouvé quatre oncogènes importants avec une activité plus faible.

"Le rôle des oncogènes dans le développement du cancer est de potentialiser la survie de la cellule cancéreuse, qui au lieu de subir la mort cellulaire, comme c'est généralement le cas lorsque la cellule ne fonctionne pas correctement, continue à se diviser et à proliférer. A identifié quatre oncogènes qui ont montré une activité plus faible dans les cellules traitées avec l'inhibiteur EZH2 par rapport aux cellules traitées traitées.Ces quatre gènes ont été précédemment montrés pour être associés au développement du myélome multiple.Ce confirme nos résultats précédents que l'inhibition de EZH2 pourrait être utilisé Comme un moyen de traiter le myélome multiple », explique Helena Jernberg Wiklund.

Mais les chercheurs ont été perplexe par le fait que l'inhibition de EZH2 pourrait diminuer l'activité des oncogènes. La modification chimique histone qui est effectuée par EZH2 conduit à une moindre activité des gènes affectés. Par conséquent, une inhibition de EZH2 devrait aboutir à un niveau réduit de modifications chimiques, ce qui à son tour devrait conduire à une activité génétique accrue.

"Dans les cellules traitées avec l'inhibiteur EZH2, nous avons trouvé deux gènes de microARN avec une activité accrue et nous croyons que les oncogènes sont régulés par ces microRNAs.Qu'est-ce qui arrive alors, quand EZH2 est inhibée, il ya une réduction de l'histone modification au microRNA gènes.Cela conduit à une augmentation de la synthèse des microARN, ce qui diminue l'activité des oncogènes.C'est un tout nouveau mécanisme de l'action EZH2 ", explique Helena Jernberg Wiklund.

L'étude a été réalisée en collaboration avec des chercheurs du Karolinska Institute et aux États-Unis.

Les chercheurs derrière l'étude sont affiliés à SciLifeLab, qui est un centre national de biosciences moléculaires avec l'accent sur la santé et la recherche environnementale. Le centre combine un savoir-faire technique de pointe et des équipements de pointe avec une large connaissance de la médecine translationnelle et de la bioscience moléculaire.

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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Ven 16 Déc 2016 - 0:17

The Retinoblastoma protein (pRB) has long been studied for its role in cell growth and the prevention of cancer. In a new study by Lawson Health Research Institute, scientists have discovered that pRB plays another, larger role with the potential to enhance therapies for cancer and other diseases such as HIV.

Most of the DNA in the human genome is composed of repetitive sequences called 'junk DNA'. Many of these are leftover pieces of ancient infections. These sequences are thought to have no positive contribution to the human body and are normally kept silent. If they do replicate, they can be reinserted into the human genome where they damage genes and contribute to diseases such as cancer.

Led by Dr. Fred Dick, the team of Lawson researchers is the first to discover that pRB works with another protein called EZH2 to silence repetitive sequences of DNA. EZH2 adds a tag to repetitive sequences, marking regions to be shut off or unexpressed by a cell. It appears that the retinoblastoma protein (pRB) acts as a vehicle that delivers EZH2 to those repetitive sequences.

"This is a novel discovery that changes the way cancer geneticists have thought about pRB and EZH2. Most researchers never dreamt that these two proteins have thousands of locations in our DNA that they are regulating," said Dr. Dick, a scientist at Lawson and the London Regional Cancer Program at London Health Sciences Centre (LHSC). "This opens up endless avenues for therapeutics across a multitude of diseases, including anti-viral agents. It could give patients new choices in the treatment of their disease."

A number of drugs are being tested to either activate pRB function or to block EZH2, focusing on the role these two proteins play in cell growth. pRB is understood to control cell growth while EZH2 can become overactive in some cancers and silence other genes that control cell growth.

This new study predicts that drugs called EZH2 inhibitors may also be used to help the immune system target cancers. Blocking EZH2 will lead to expression of 'junk DNA', so cancer cells will appear to the immune system as if they are infected by a virus. The immune system can then target and kill these cells.

"This discovery has significant implications for the use of immunotherapies and the importance of pRB testing in cancer diagnosis and prognosis," said Dr. Dick, also a professor in the Departments of Biochemistry and Oncology at the Schulich School of Medicine & Dentistry, Western University. "It suggests that cancers that are pRB deficient will respond better to immunotherapies since repeats will be expressed, and those that are pRB positive might respond well to a combination of EZH2 inhibitors and immunotherapies."

The research also has implications for a number of other diseases. HIV is thought to hide in immune memory cells in a similar way to 'junk DNA'. Since these cells cannot be targeted by conventional treatments, patients remain HIV positive. EZH2 inhibitors could be used to reveal the virus' hiding place by forcing the virus to express. Active viral gene expression could then be targeted using drugs that are already on the market.

"This study enhances our understanding of pRB's functions and its role as a tumor suppressor," said Dr. Dick. When the pRB-EZH2 complex was eradicated in a mouse model, there was no regulation of 'junk DNA' and the mice eventually developed cancer. Completely eliminating the silent repetitive sequences for long periods of time can lead to instability of the genome and formation of disease. "We have been researching pRB for years and have never seen such a significant effect. It's clear that the pRB-EZH2 complex is extremely important to both the genesis and the treatment of cancer."

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La protéine de rétinoblastome (pRB) a longtemps été étudiée pour son rôle dans la croissance cellulaire et la prévention du cancer. Dans une nouvelle étude par Lawson Health Research Institute, les scientifiques ont découvert que pRB joue un autre rôle plus important avec le potentiel d'améliorer les traitements pour le cancer et d'autres maladies telles que le VIH.

La plupart de l'ADN dans le génome humain est composé de séquences répétitives appelé «junk DNA». Beaucoup d'entre elles sont des morceaux de vieilles infections. On pense que ces séquences n'ont aucune contribution positive au corps humain et sont normalement gardées silencieuses. Si elles se répliquent, elles peuvent être réinsérés dans le génome humain où elles endommagent les gènes et contribuent à des maladies comme le cancer.

Dirigé par le Dr Fred Dick, l'équipe de chercheurs Lawson est la première à découvrir que pRB fonctionne avec une autre protéine appelée EZH2 pour faire taire les séquences répétitives de l'ADN. EZH2 ajoute une étiquette à des séquences répétitives, marquant des régions à arrêter ou non exprimées par une cellule. Il semble que la protéine de rétinoblastome (pRB) agit comme un véhicule qui délivre EZH2 à ces séquences répétitives.

"Il s'agit d'une nouvelle découverte qui change la façon dont les généticiens du cancer ont pensé pRB et EZH2. La plupart des chercheurs n'ont jamais imaginé que ces deux protéines puissent avoir des milliers d'endroits dans notre ADN qu'ils réglementeraient", a déclaré le Dr Dick, un scientifique à Lawson et Le London Regional Cancer Program du London Health Sciences Centre (LHSC). «Cela ouvre des avenues infinies pour la thérapeutique à travers une multitude de maladies, y compris les agents antiviraux. Cela pourrait donner aux patients de nouveaux choix dans le traitement de leur maladie.

Un certain nombre de médicaments sont testés pour activer la fonction pRB ou pour bloquer EZH2, en se concentrant sur le rôle que ces deux protéines jouent dans la croissance cellulaire. PRB est censé contrôler la croissance cellulaire tandis que EZH2 peut devenir hyperactive dans certains cancers et rendre silencieux d'autres gènes qui contrôlent la croissance cellulaire.

Cette nouvelle étude prédit que les médicaments appelés inhibiteurs d'EZH2 pourront également être utilisés pour aider le système immunitaire à cibler le cancer. Le Blocage EZH2 va conduire à l'expression de «déchets d'ADN», de sorte que les cellules cancéreuses apparaitront au système immunitaire comme si elles étaient infectées par un virus. Le système immunitaire pourra alors cibler et tuer ces cellules.

«Cette découverte a des implications importantes pour l'utilisation des immunothérapies et l'importance des tests de pRB dans le diagnostic du cancer et le pronostic», a déclaré le Dr Dick, également professeur au Département de biochimie et d'oncologie à la Schulich School of Medicine & Dentistry, Western University . «Il suggère que les cancers qui sont déficient en pRB répondront mieux aux immunothérapies puisque les répétitions seront exprimées, et ceux qui sont pRB positif pourrait bien répondre à une combinaison d'inhibiteurs EZH2 et immunothérapies.

La recherche a également des implications pour un certain nombre d'autres maladies. Le VIH est censé se cacher dans les cellules de mémoire immunitaire d'une manière similaire à «l'ADN déchet». Puisque ces cellules ne peuvent pas être ciblées par des traitements classiques, les patients restent séropositifs. Les inhibiteurs d'EZH2 pourraient être utilisés pour révéler la cachette du virus en forçant le virus à s'exprimer. L'expression génétique virale active pourrait alors être ciblée à l'aide de médicaments qui sont déjà sur le marché.

«Cette étude améliore notre compréhension des fonctions de pRB et son rôle comme un suppresseur de tumeur», a déclaré le Dr Dick. Lorsque le complexe pRB-EZH2 a été éradiqué dans un modèle de souris, il n'y avait pas de régulation d' «ADN déchet» et les souris ont finalement développé un cancer. L'élimination complète des séquences répétitives silencieuses pendant de longues périodes de temps peut conduire à l'instabilité du génome et à la formation de la maladie. «Nous avons fait des recherches sur le pRB depuis des années et n'avons jamais vu un tel effet significatif. Il est clair que le complexe pRB-EZH2 est extrêmement important à la fois pour la genèse et le traitement du cancer.

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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Mar 20 Sep 2016 - 19:17

Research from the Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) identifies a promising new target for future drugs to treat inflammatory bowel disease (IBD). The study, published in Cell Reports, also indicates that another protein, protein kinase C (PKC) λ/ι, may serve as a biomarker of IBD severity.

"The intestine is protected by specialized cells, called Paneth cells, that secrete antimicrobial peptides," said Jorge Moscat, Ph.D., deputy director and professor in the NCI-designated Cancer Center and senior author of the paper. "We found that maintaining normal numbers of Paneth cells requires PKC λ/ι, and that the amount of PKC λ/ι decreases as IBD gets worse. We also discovered a way to prevent Paneth cell loss -- inhibiting a protein called EZH2, which could be a new therapeutic strategy for IBD."

IBD, which includes Crohn's disease and ulcerative colitis, affects 1.4 million people in the U.S. These chronic conditions are often debilitating, as they cause unpredictable abdominal pain and diarrhea. Because current medications only help control symptoms and not the underlying disease, 70% of Crohn's patients and 30% of those with colitis must eventually undergo surgery. In addition, IBD increases risk of intestinal cancer by as much as 60%.

"We also examined the effect of PKC λ/ι on tumor formation," said Maria Diaz-Meco, Ph.D., also a professor in the Cancer Center and co-author of the paper. "In contrast to some previous studies indicating that it might promote cancer development, we demonstrate that in the intestine, PKC λ/ι is protective."

"We inactivated the PKC λ/ι gene in the intestine of mice, which caused them to have very few Paneth cells," added Diaz-Meco. "Without Paneth cells, the intestine is more susceptible to bacterial infiltration, which leads to inflammation. Since inflammation favors cancer, it makes sense that PKC λ/ι is a tumor suppressor in this setting."

To find a way to boost Paneth cell numbers and possibly treat IBD, the team looked for what drives the deficit in these protector cells. The key link was overactive EZH2, which turns off genes needed to generate Paneth cells.

"We used an in vitro model -- 'mini guts' in a dish -- to show that blocking EZH2 helps return the number of Paneth cells to normal," said Yuki Nakanishi, M.D., a postdoctoral fellow in the Moscat/ Diaz-Meco lab and lead author of the work. "This demonstrates that inhibiting EZH2 could be a new way to slow the progression of IBD."

Importantly, the team verified the relevance of their findings in intestinal biopsy samples from 30 patients with Crohn's disease. Disease progression correlated with lower levels of PKC λ/ι.

"EZH2 inhibitors are currently being developed by the pharmaceutical industry to treat other cancers, so they could be tested for IBD relatively soon," said Moscat. "But first, we need to do preclinical studies to test whether they block progression of the disease."


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La recherche du Burnham Prebys Discovery Institute médicale Sanford (SBP) identifie une nouvelle cible prometteuse pour de futurs médicaments pour traiter les maladies inflammatoires de l'intestin (IBD). L'étude, publiée dans Cell Reports, indique également qu'une autre protéine, la protéine kinase C (PKC) λ / ι, peut servir de biomarqueur de la sévérité de l'IBD.

"L'intestin est protégée par des cellules spécialisées, appelées cellules de Paneth, qui sécrètent des peptides antimicrobiens», a déclaré Jorge Moscat, Ph.D., directeur adjoint et professeur au Cancer Center NCI-désigné et auteur principal du document. . "Nous avons trouvé que le maintien d'un nombre normal de cellules de Paneth nécessite PKC λ / ι, et que le montant du PKC λ/ι  diminue à mesure que l'IBD s'aggrave Nous avons également découvert un moyen d'empêcher la perte de cellules Paneth - l'inhibition d'une protéine appelée EZH2, qui pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique pour les IBD. "

IBD, qui comprend la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, touche 1,4 millions de personnes aux États-Unis Ces maladies chroniques sont souvent débilitantes, car ils provoquent des douleurs abdominales et la diarrhée imprévisible. Parce que les médicaments actuels ne permettent de contrôler que les symptômes et pas la maladie sous-jacente, 70% des patients de Crohn et 30% de ceux souffrant de colite doit éventuellement subir une intervention chirurgicale. En outre, l'EIA augmente le risque de cancer de l'intestin par autant que 60%.

"Nous avons également examiné l'effet de la PKC  λ/ι sur la formation de la tumeur», a déclaré Maria Diaz-Meco, Ph.D., également professeur au Cancer Center et co-auteur du papier. "Contrairement à certaines études antérieures indiquant que cela pourrait favoriser le développement du cancer, nous démontrons que dans l'intestin, la PKC λ/ι est protectrice."

"Nous avons inactivé le gène de la PKC λ/ι dans l'intestin des souris, ce qui leur a causé d'avoir très peu de cellules de Paneth", a ajouté Diaz-Meco. «Sans les cellules de Paneth, l'intestin est plus sensible à l'infiltration bactérienne, ce qui conduit à l'inflammation. Puisque l'inflammation favorise le cancer, il est logique que PKC λ/ι soit un suppresseur de tumeur dans ce contexte."

Pour trouver un moyen d'augmenter le nombre de cellules de Paneth et éventuellement traiter les maladies de Chrohn et autres dans le genre, l'équipe a cherché ce qui motive le déficit dans ces cellules protectrices. Le lien clé EZH2 était hyperactivé, ce qui désactive les gènes nécessaires pour générer des cellules de Paneth.

"Nous avons utilisé un modèle in vitro -« de petite parie d'estomac » dans un plat - pour montrer que le blocage EZH2 aide à retourner le nombre de cellules de Paneth à la normale", a déclaré Yuki Nakanishi, MD, un stagiaire postdoctoral dans le Moscat / Diaz-Meco laboratoire et auteur principal de l'œuvre. "Cela démontre que l'inhibition EZH2 pourrait être une nouvelle façon de ralentir la progression des IBD."

Fait important, l'équipe a vérifié la pertinence de leurs résultats dans les échantillons de biopsie intestinale de 30 patients atteints de la maladie de Crohn. progression de la maladie en corrélation avec des niveaux inférieurs de la PKC λ/ι.

"Les Inhibiteurs EZH2 sont actuellement développés par l'industrie pharmaceutique pour traiter d'autres cancers, aussi ils pourraient être testés pour les IDB dans relativement peu de temps", a déclaré Moscat. «Mais d'abord, nous devons faire des études précliniques pour tester si elles bloquent la progression de la maladie."


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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Mer 13 Juil 2016 - 23:21

Multiple myeloma is a plasma cell malignancy characterized by marked heterogeneous genomic instability including frequent genetic alterations in epigenetic enzymes. In particular, the histone methyltransferase Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) is overexpressed in multiple myeloma. EZH2 is the catalytic component of the polycomb repressive complex 2 (PRC2), a master transcriptional regulator of differentiation. EZH2 catalyzes methylation of lysine 27 on histone H3 and its deregulation in cancer has been reported to contribute to silencing of tumor suppressor genes, resulting in a more undifferentiated state, and thereby contributing to the multiple myeloma phenotype. In this study, we propose the use of EZH2 inhibitors as a new therapeutic approach for the treatment of multiple myeloma. We demonstrate that EZH2 inhibition causes a global reduction of H3K27me3 in multiple myeloma cells, promoting reexpression of EZH2-repressed tumor suppressor genes in a subset of cell lines. As a result of this transcriptional activation, multiple myeloma cells treated with EZH2 inhibitors become more adherent and less proliferative compared with untreated cells. The antitumor efficacy of EZH2 inhibitors is also confirmed in vivo in a multiple myeloma xenograft model in mice. Together, our data suggest that EZH2 inhibition may provide a new therapy for multiple myeloma treatment and a promising addition to current treatment options. Mol Cancer Ther; 15(2); 287–98. ©2015 AACR.

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Le myélome multiple est une tumeur maligne des cellules plasmatiques caractérisée par une instabilité génomique hétérogène marquée notamment des altérations génétiques fréquentes dans les enzymes épigénétiques. En particulier, EZH2 ( Enhancer histone méthyltransférase de Zeste Homolog 2 ) est surexprimé dans le myélome multiple. EZH2 est le composant catalytique du polycomb répressif complexe 2 (PRC2), un maître régulateur transcriptionnel de la différenciation. EZH2 catalysant la méthylation de la lysine 27 de l'histone H3 sur la dérégulation et dans le cancer a été montré pour contribuer au silençage des gènes suppresseurs de tumeur, ce qui entraîne un état plus indifférenciée, et contribuant ainsi au phénotype du myélome multiple. Dans cette étude, nous proposons l'utilisation d'inhibiteurs EZH2 comme une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement du myélome multiple. On démontre que l'inhibition EZH2 provoque une réduction globale de H3K27me3 dans les cellules du myélome multiple et promeut la réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs EZH2 réprimés dans un sous-ensemble de lignées cellulaires. À la suite de cette activation de la transcription, les cellules de myélome multiple traités avec des inhibiteurs EZH2 deviennent plus et moins adhérente proliférative par rapport aux cellules non traitées. L'efficacité anti-tumorale des inhibiteurs EZH2 est également confirmée in vivo dans un modèle de xénogreffe de myélome multiple chez la souris. Ensemble, nos données suggèrent que l'inhibition EZH2 peut fournir une nouvelle thérapie pour le traitement du myélome multiple et plus prometteuse pour les options de traitement actuelles. © 2015 AACR.

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MessageSujet: x   Jeu 22 Jan 2015 - 13:17

Melanoma, the most aggressive of all skin cancer strains, is often fatal for patients due to the pronounced formation of metastases. Until now, a melanoma's rampant growth was mainly attributed to genetic causes, such as mutations in certain genes. However, researchers from the University of Zurich now reveal that so-called epigenetic factors play a role in the formation of metastases in malignant skin cancer. This opens up new possibilities for future cancer treatments.

Patients who visit the doctor because of malignant skin cancer often go too late -- the aggressive cancer has already formed numerous metastases in their bodies. This rapid, malignant metastatic formation of melanoma, was previously put down to the high mutation rate that is characteristic of melanoma, i.e. genetic changes that stimulate the growth of cancer cells. Various cancer drugs therefore target the signaling pathways activated in the process, some of which have recorded astonishingly positive results in the clinic and are able to prolong the lives of seriously sick patients. Unfortunately, however, in most cases a kind of resistance develops: Eventually, the cancer cells no longer respond to the drug and the tumor spreads again. Evidently, the cancer cells have found new ways to grow. A team of researchers headed by Professor Lukas Sommer from the University of Zurich's Institute of Anatomy has now found a possible explanation for this dynamic behavior in cancer cells: The scientists believe that, depending on the prevalent conditions, cancer cells are able to "read" different genes and use them to their own end.

A highly active epigenetic factor in cancer cells

The readability of genes is controlled by epigenetic factors, namely factors which do not influence the gene sequence directly, but rather cause certain genes and chromosomal segments to be packed in different densities -- and thus make them accessible for reading. Consequently, the Zurich-based researchers studied whether epigenetic factors are especially active in melanoma cells -- and stumbled across EZH2, an epigenetic control protein found very frequently in malignant melanoma cells compared to normal cells.

Joining forces with dermatologists and oncologists from the University Hospital in Zurich and backed by the University Research Priority Program "Translational Cancer Research," Sommer's team was able to demonstrate that, in melanoma cells, the epigenetic factor EZH2 controls genes that govern tumor growth as well as genes that are important for the formation of metastases. In their study, the researcher exploited this central position of EZH2 to combat the cancer: They used a pharmacological inhibitor to suppress the activity of EZH2. As a result, the researchers were able to prevent the growth and malignant spread of the cancer in the animal model and human melanoma cells. "To our astonishment, we were able to use the approach to influence the progression of the disease, even if tumors had already developed," explains Sommer. Epigenetic factors like EZH2 therefore appear to be highly promising targets for future cancer treatments, especially combined with other drugs that are already available.


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Le mélanome, le plus agressif de toutes les souches de cancer de la , est souvent fatale pour les patients en raison de la formation de métastases prononcée. Jusqu'à présent, la croissance effrénée d'un mélanome a été principalement attribuable à des causes génétiques, telles que des mutations dans certains gènes. Cependant, les chercheurs de l'Université de Zurich révèlent maintenant que les facteurs dits épigénétiques jouent un rôle dans la formation de métastases dans le cancer malin de la peau. Cela ouvre de nouvelles possibilités pour les futurs traitements contre le cancer.

Les patients qui visitent le médecin à cause de cancer malin de la peau y vont souvent trop tard - le cancer agressif a déjà formé de nombreux métastases dans leur corps. Cette formation métastatique rapide, de mélanome malin, a été précédemment mis sur le compte du taux de mutation élevé qui est caractéristique du mélanome, c'est à dire des modifications génétiques qui stimulent la croissance des cellules cancéreuses. Divers médicaments anticancéreux ciblent donc les voies de signalisation activées dans le processus, dont certains ont enregistré des résultats étonnamment positifs en clinique et sont capables de prolonger la vie des patients gravement malades. Malheureusement, dans la plupart des cas, une sorte de résistance se développe: Finalement, les cellules cancéreuses ne répondent plus aux médicaments et la tumeur se propage de nouveau. Évidemment, les cellules cancéreuses ont trouvé de nouvelles façons de croître. Une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Lukas Sommer de l'Université de l'Institut d'anatomie de Zurich a maintenant trouvé une explication possible de ce comportement dynamique dans les cellules cancéreuses: Les scientifiques croient que, en fonction des conditions qui prévalent, les cellules cancéreuses sont capables de «lire» des gènes différents et les utiliser pour leur propre fin.

Un facteur épigénétique est très actif dans les cellules cancéreuses

La lisibilité des gènes est contrôlée par des facteurs épigénétiques, à savoir les facteurs qui ne influent pas sur la séquence du gène directement, mais plutôt causent l'emballement dans des densités différentes de certains gènes et des segments chromosomiques - et donc de les rendre accessibles à la lecture. Par conséquent, les chercheurs basés à Zurich ont étudié si des facteurs épigénétiques sont particulièrement actifs dans les cellules de mélanome - et révélé à travers EZH2, une protéine de contrôle épigénétique trouvé très fréquemment dans les cellules de mélanome malin par rapport aux cellules normales.

Unissant ses forces avec des dermatologues et les oncologues de l'hôpital universitaire de Zurich et soutenu par le programme prioritaire de recherche de l'Université «La recherche translationnelle sur le cancer," l'équipe de Sommer a pu démontrer que, dans les cellules de mélanome, le facteur épigénétique EZH2 contrôle les gènes qui régissent la croissance tumorale ainsi que des gènes qui sont importants pour la formation de métastases. Dans leur étude, le chercheur a exploité cette position centrale de EZH2 pour lutter contre le cancer: Ils ont utilisé un inhibiteur pharmacologique pour supprimer l'activité des EZH2. Par conséquent, les chercheurs ont été capables d'empêcher la croissance et la propagation du cancer malin dans le modèle animal et les cellules de mélanome humain. "A notre grand étonnement, nous avons pu utiliser cette approche pour influencer la progression de la maladie, même si les tumeurs avaient déjà développées», explique Sommer. Les Facteurs épigénétiques comme EZH2 semblent donc être des cibles très prometteuses pour les futurs traitements contre le cancer, en particulier combinés avec d'autres médicaments qui sont déjà disponibles.

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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Jeu 4 Oct 2012 - 20:41

(Oct. 4, 2012) — Researchers from IMIM, Hospital del Mar Medical Research Institute, have succeeded in determining the function of a new variant of enzyme IKKalpha (IKKα) to activate some of the genes taking part in the tumor progressions of colorectal cancer. In the future, this knowledge will make it possible to design new drugs that inhibit this enzyme specifically and are less toxic for the remaining body cells, hence improving the treatment for this disease


Des chercheurs ont réussi à déterminer la fonction d'une nouvelle variante de l'enzyme IKKalpha, il active quelques uns des gènes qui prennent part à la progression des tumeurs du cancer Dans le futur, cette connaissance rendra possible de nouveaux médicaments pour inhiber cet enzyme spécifiquement et ce sera moins toxique pour le reste du corps, ce qui améliorera le traitement.

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MessageSujet: inhibiteur de EZH2 contre le cancer.   Mer 10 Sep 2008 - 9:35

(Sep. 10, 2008) — The protein IKKalpha (IKKα) regulates the cell cycle of keratinocytes and plays a key role in keeping these specialized skin cells from becoming malignant, researchers at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center report in the Sept. 9 issue of Cancer Cell.


La protéine IKKalpha régule le cycle des cellules kératinocytes et joue un rôle esentiel en préservant ces cellules de devenir malignes selon les chercheurs. De nouvelles recherches et applications sont à venir.


Dernière édition par Denis le Mar 21 Mar 2017 - 17:38, édité 11 fois
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