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 inhibiteur de EZH2 (prochain traitement du myélome multiple)

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Denis
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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 (prochain traitement du myélome multiple)   Mar 20 Sep 2016 - 18:17

Research from the Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) identifies a promising new target for future drugs to treat inflammatory bowel disease (IBD). The study, published in Cell Reports, also indicates that another protein, protein kinase C (PKC) λ/ι, may serve as a biomarker of IBD severity.

"The intestine is protected by specialized cells, called Paneth cells, that secrete antimicrobial peptides," said Jorge Moscat, Ph.D., deputy director and professor in the NCI-designated Cancer Center and senior author of the paper. "We found that maintaining normal numbers of Paneth cells requires PKC λ/ι, and that the amount of PKC λ/ι decreases as IBD gets worse. We also discovered a way to prevent Paneth cell loss -- inhibiting a protein called EZH2, which could be a new therapeutic strategy for IBD."

IBD, which includes Crohn's disease and ulcerative colitis, affects 1.4 million people in the U.S. These chronic conditions are often debilitating, as they cause unpredictable abdominal pain and diarrhea. Because current medications only help control symptoms and not the underlying disease, 70% of Crohn's patients and 30% of those with colitis must eventually undergo surgery. In addition, IBD increases risk of intestinal cancer by as much as 60%.

"We also examined the effect of PKC λ/ι on tumor formation," said Maria Diaz-Meco, Ph.D., also a professor in the Cancer Center and co-author of the paper. "In contrast to some previous studies indicating that it might promote cancer development, we demonstrate that in the intestine, PKC λ/ι is protective."

"We inactivated the PKC λ/ι gene in the intestine of mice, which caused them to have very few Paneth cells," added Diaz-Meco. "Without Paneth cells, the intestine is more susceptible to bacterial infiltration, which leads to inflammation. Since inflammation favors cancer, it makes sense that PKC λ/ι is a tumor suppressor in this setting."

To find a way to boost Paneth cell numbers and possibly treat IBD, the team looked for what drives the deficit in these protector cells. The key link was overactive EZH2, which turns off genes needed to generate Paneth cells.

"We used an in vitro model -- 'mini guts' in a dish -- to show that blocking EZH2 helps return the number of Paneth cells to normal," said Yuki Nakanishi, M.D., a postdoctoral fellow in the Moscat/ Diaz-Meco lab and lead author of the work. "This demonstrates that inhibiting EZH2 could be a new way to slow the progression of IBD."

Importantly, the team verified the relevance of their findings in intestinal biopsy samples from 30 patients with Crohn's disease. Disease progression correlated with lower levels of PKC λ/ι.

"EZH2 inhibitors are currently being developed by the pharmaceutical industry to treat other cancers, so they could be tested for IBD relatively soon," said Moscat. "But first, we need to do preclinical studies to test whether they block progression of the disease."


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La recherche du Burnham Prebys Discovery Institute médicale Sanford (SBP) identifie une nouvelle cible prometteuse pour de futurs médicaments pour traiter les maladies inflammatoires de l'intestin (IBD). L'étude, publiée dans Cell Reports, indique également qu'une autre protéine, la protéine kinase C (PKC) λ / ι, peut servir de biomarqueur de la sévérité de l'IBD.

"L'intestin est protégée par des cellules spécialisées, appelées cellules de Paneth, qui sécrètent des peptides antimicrobiens», a déclaré Jorge Moscat, Ph.D., directeur adjoint et professeur au Cancer Center NCI-désigné et auteur principal du document. . "Nous avons trouvé que le maintien d'un nombre normal de cellules de Paneth nécessite PKC λ / ι, et que le montant du PKC λ/ι  diminue à mesure que l'IBD s'aggrave Nous avons également découvert un moyen d'empêcher la perte de cellules Paneth - l'inhibition d'une protéine appelée EZH2, qui pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique pour les IBD. "

IBD, qui comprend la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, touche 1,4 millions de personnes aux États-Unis Ces maladies chroniques sont souvent débilitantes, car ils provoquent des douleurs abdominales et la diarrhée imprévisible. Parce que les médicaments actuels ne permettent de contrôler que les symptômes et pas la maladie sous-jacente, 70% des patients de Crohn et 30% de ceux souffrant de colite doit éventuellement subir une intervention chirurgicale. En outre, l'EIA augmente le risque de cancer de l'intestin par autant que 60%.

"Nous avons également examiné l'effet de la PKC  λ/ι sur la formation de la tumeur», a déclaré Maria Diaz-Meco, Ph.D., également professeur au Cancer Center et co-auteur du papier. "Contrairement à certaines études antérieures indiquant que cela pourrait favoriser le développement du cancer, nous démontrons que dans l'intestin, la PKC λ/ι est protectrice."

"Nous avons inactivé le gène de la PKC λ/ι dans l'intestin des souris, ce qui leur a causé d'avoir très peu de cellules de Paneth", a ajouté Diaz-Meco. «Sans les cellules de Paneth, l'intestin est plus sensible à l'infiltration bactérienne, ce qui conduit à l'inflammation. Puisque l'inflammation favorise le cancer, il est logique que PKC λ/ι soit un suppresseur de tumeur dans ce contexte."

Pour trouver un moyen d'augmenter le nombre de cellules de Paneth et éventuellement traiter les maladies de Chrohn et autres dans le genre, l'équipe a cherché ce qui motive le déficit dans ces cellules protectrices. Le lien clé EZH2 était hyperactivé, ce qui désactive les gènes nécessaires pour générer des cellules de Paneth.

"Nous avons utilisé un modèle in vitro -« de petite parie d'estomac » dans un plat - pour montrer que le blocage EZH2 aide à retourner le nombre de cellules de Paneth à la normale", a déclaré Yuki Nakanishi, MD, un stagiaire postdoctoral dans le Moscat / Diaz-Meco laboratoire et auteur principal de l'œuvre. "Cela démontre que l'inhibition EZH2 pourrait être une nouvelle façon de ralentir la progression des IBD."

Fait important, l'équipe a vérifié la pertinence de leurs résultats dans les échantillons de biopsie intestinale de 30 patients atteints de la maladie de Crohn. progression de la maladie en corrélation avec des niveaux inférieurs de la PKC λ/ι.

"Les Inhibiteurs EZH2 sont actuellement développés par l'industrie pharmaceutique pour traiter d'autres cancers, aussi ils pourraient être testés pour les IDB dans relativement peu de temps", a déclaré Moscat. «Mais d'abord, nous devons faire des études précliniques pour tester si elles bloquent la progression de la maladie."


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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 (prochain traitement du myélome multiple)   Mer 13 Juil 2016 - 22:21

Multiple myeloma is a plasma cell malignancy characterized by marked heterogeneous genomic instability including frequent genetic alterations in epigenetic enzymes. In particular, the histone methyltransferase Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) is overexpressed in multiple myeloma. EZH2 is the catalytic component of the polycomb repressive complex 2 (PRC2), a master transcriptional regulator of differentiation. EZH2 catalyzes methylation of lysine 27 on histone H3 and its deregulation in cancer has been reported to contribute to silencing of tumor suppressor genes, resulting in a more undifferentiated state, and thereby contributing to the multiple myeloma phenotype. In this study, we propose the use of EZH2 inhibitors as a new therapeutic approach for the treatment of multiple myeloma. We demonstrate that EZH2 inhibition causes a global reduction of H3K27me3 in multiple myeloma cells, promoting reexpression of EZH2-repressed tumor suppressor genes in a subset of cell lines. As a result of this transcriptional activation, multiple myeloma cells treated with EZH2 inhibitors become more adherent and less proliferative compared with untreated cells. The antitumor efficacy of EZH2 inhibitors is also confirmed in vivo in a multiple myeloma xenograft model in mice. Together, our data suggest that EZH2 inhibition may provide a new therapy for multiple myeloma treatment and a promising addition to current treatment options. Mol Cancer Ther; 15(2); 287–98. ©2015 AACR.

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Le myélome multiple est une tumeur maligne des cellules plasmatiques caractérisée par une instabilité génomique hétérogène marquée notamment des altérations génétiques fréquentes dans les enzymes épigénétiques. En particulier, EZH2 ( Enhancer histone méthyltransférase de Zeste Homolog 2 ) est surexprimé dans le myélome multiple. EZH2 est le composant catalytique du polycomb répressif complexe 2 (PRC2), un maître régulateur transcriptionnel de la différenciation. EZH2 catalysant la méthylation de la lysine 27 de l'histone H3 sur la dérégulation et dans le cancer a été montré pour contribuer au silençage des gènes suppresseurs de tumeur, ce qui entraîne un état plus indifférenciée, et contribuant ainsi au phénotype du myélome multiple. Dans cette étude, nous proposons l'utilisation d'inhibiteurs EZH2 comme une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement du myélome multiple. On démontre que l'inhibition EZH2 provoque une réduction globale de H3K27me3 dans les cellules du myélome multiple et promeut la réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs EZH2 réprimés dans un sous-ensemble de lignées cellulaires. À la suite de cette activation de la transcription, les cellules de myélome multiple traités avec des inhibiteurs EZH2 deviennent plus et moins adhérente proliférative par rapport aux cellules non traitées. L'efficacité anti-tumorale des inhibiteurs EZH2 est également confirmée in vivo dans un modèle de xénogreffe de myélome multiple chez la souris. Ensemble, nos données suggèrent que l'inhibition EZH2 peut fournir une nouvelle thérapie pour le traitement du myélome multiple et plus prometteuse pour les options de traitement actuelles. © 2015 AACR.

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MessageSujet: x   Jeu 22 Jan 2015 - 12:17

Melanoma, the most aggressive of all skin cancer strains, is often fatal for patients due to the pronounced formation of metastases. Until now, a melanoma's rampant growth was mainly attributed to genetic causes, such as mutations in certain genes. However, researchers from the University of Zurich now reveal that so-called epigenetic factors play a role in the formation of metastases in malignant skin cancer. This opens up new possibilities for future cancer treatments.

Patients who visit the doctor because of malignant skin cancer often go too late -- the aggressive cancer has already formed numerous metastases in their bodies. This rapid, malignant metastatic formation of melanoma, was previously put down to the high mutation rate that is characteristic of melanoma, i.e. genetic changes that stimulate the growth of cancer cells. Various cancer drugs therefore target the signaling pathways activated in the process, some of which have recorded astonishingly positive results in the clinic and are able to prolong the lives of seriously sick patients. Unfortunately, however, in most cases a kind of resistance develops: Eventually, the cancer cells no longer respond to the drug and the tumor spreads again. Evidently, the cancer cells have found new ways to grow. A team of researchers headed by Professor Lukas Sommer from the University of Zurich's Institute of Anatomy has now found a possible explanation for this dynamic behavior in cancer cells: The scientists believe that, depending on the prevalent conditions, cancer cells are able to "read" different genes and use them to their own end.

A highly active epigenetic factor in cancer cells

The readability of genes is controlled by epigenetic factors, namely factors which do not influence the gene sequence directly, but rather cause certain genes and chromosomal segments to be packed in different densities -- and thus make them accessible for reading. Consequently, the Zurich-based researchers studied whether epigenetic factors are especially active in melanoma cells -- and stumbled across EZH2, an epigenetic control protein found very frequently in malignant melanoma cells compared to normal cells.

Joining forces with dermatologists and oncologists from the University Hospital in Zurich and backed by the University Research Priority Program "Translational Cancer Research," Sommer's team was able to demonstrate that, in melanoma cells, the epigenetic factor EZH2 controls genes that govern tumor growth as well as genes that are important for the formation of metastases. In their study, the researcher exploited this central position of EZH2 to combat the cancer: They used a pharmacological inhibitor to suppress the activity of EZH2. As a result, the researchers were able to prevent the growth and malignant spread of the cancer in the animal model and human melanoma cells. "To our astonishment, we were able to use the approach to influence the progression of the disease, even if tumors had already developed," explains Sommer. Epigenetic factors like EZH2 therefore appear to be highly promising targets for future cancer treatments, especially combined with other drugs that are already available.


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Le mélanome, le plus agressif de toutes les souches de cancer de la , est souvent fatale pour les patients en raison de la formation de métastases prononcée. Jusqu'à présent, la croissance effrénée d'un mélanome a été principalement attribuable à des causes génétiques, telles que des mutations dans certains gènes. Cependant, les chercheurs de l'Université de Zurich révèlent maintenant que les facteurs dits épigénétiques jouent un rôle dans la formation de métastases dans le cancer malin de la peau. Cela ouvre de nouvelles possibilités pour les futurs traitements contre le cancer.

Les patients qui visitent le médecin à cause de cancer malin de la peau y vont souvent trop tard - le cancer agressif a déjà formé de nombreux métastases dans leur corps. Cette formation métastatique rapide, de mélanome malin, a été précédemment mis sur le compte du taux de mutation élevé qui est caractéristique du mélanome, c'est à dire des modifications génétiques qui stimulent la croissance des cellules cancéreuses. Divers médicaments anticancéreux ciblent donc les voies de signalisation activées dans le processus, dont certains ont enregistré des résultats étonnamment positifs en clinique et sont capables de prolonger la vie des patients gravement malades. Malheureusement, dans la plupart des cas, une sorte de résistance se développe: Finalement, les cellules cancéreuses ne répondent plus aux médicaments et la tumeur se propage de nouveau. Évidemment, les cellules cancéreuses ont trouvé de nouvelles façons de croître. Une équipe de chercheurs dirigée par le professeur Lukas Sommer de l'Université de l'Institut d'anatomie de Zurich a maintenant trouvé une explication possible de ce comportement dynamique dans les cellules cancéreuses: Les scientifiques croient que, en fonction des conditions qui prévalent, les cellules cancéreuses sont capables de «lire» des gènes différents et les utiliser pour leur propre fin.

Un facteur épigénétique est très actif dans les cellules cancéreuses

La lisibilité des gènes est contrôlée par des facteurs épigénétiques, à savoir les facteurs qui ne influent pas sur la séquence du gène directement, mais plutôt causent l'emballement dans des densités différentes de certains gènes et des segments chromosomiques - et donc de les rendre accessibles à la lecture. Par conséquent, les chercheurs basés à Zurich ont étudié si des facteurs épigénétiques sont particulièrement actifs dans les cellules de mélanome - et révélé à travers EZH2, une protéine de contrôle épigénétique trouvé très fréquemment dans les cellules de mélanome malin par rapport aux cellules normales.

Unissant ses forces avec des dermatologues et les oncologues de l'hôpital universitaire de Zurich et soutenu par le programme prioritaire de recherche de l'Université «La recherche translationnelle sur le cancer," l'équipe de Sommer a pu démontrer que, dans les cellules de mélanome, le facteur épigénétique EZH2 contrôle les gènes qui régissent la croissance tumorale ainsi que des gènes qui sont importants pour la formation de métastases. Dans leur étude, le chercheur a exploité cette position centrale de EZH2 pour lutter contre le cancer: Ils ont utilisé un inhibiteur pharmacologique pour supprimer l'activité des EZH2. Par conséquent, les chercheurs ont été capables d'empêcher la croissance et la propagation du cancer malin dans le modèle animal et les cellules de mélanome humain. "A notre grand étonnement, nous avons pu utiliser cette approche pour influencer la progression de la maladie, même si les tumeurs avaient déjà développées», explique Sommer. Les Facteurs épigénétiques comme EZH2 semblent donc être des cibles très prometteuses pour les futurs traitements contre le cancer, en particulier combinés avec d'autres médicaments qui sont déjà disponibles.

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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 (prochain traitement du myélome multiple)   Jeu 4 Oct 2012 - 20:41

(Oct. 4, 2012) — Researchers from IMIM, Hospital del Mar Medical Research Institute, have succeeded in determining the function of a new variant of enzyme IKKalpha (IKKα) to activate some of the genes taking part in the tumor progressions of colorectal cancer. In the future, this knowledge will make it possible to design new drugs that inhibit this enzyme specifically and are less toxic for the remaining body cells, hence improving the treatment for this disease


Des chercheurs ont réussi à déterminer la fonction d'une nouvelle variante de l'enzyme IKKalpha, il active quelques uns des gènes qui prennent part à la progression des tumeurs du cancer Dans le futur, cette connaissance rendra possible de nouveaux médicaments pour inhiber cet enzyme spécifiquement et ce sera moins toxique pour le reste du corps, ce qui améliorera le traitement.

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MessageSujet: inhibiteur de EZH2 (prochain traitement du myélome multiple)   Mer 10 Sep 2008 - 9:35

(Sep. 10, 2008) — The protein IKKalpha (IKKα) regulates the cell cycle of keratinocytes and plays a key role in keeping these specialized skin cells from becoming malignant, researchers at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center report in the Sept. 9 issue of Cancer Cell.


La protéine IKKalpha régule le cycle des cellules kératinocytes et joue un rôle esentiel en préservant ces cellules de devenir malignes selon les chercheurs. De nouvelles recherches et applications sont à venir.


Dernière édition par Denis le Mer 21 Sep 2016 - 13:43, édité 6 fois
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MessageSujet: Re: inhibiteur de EZH2 (prochain traitement du myélome multiple)   Aujourd'hui à 13:08

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