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 MDSC (un sous-groupe de globules blancs)

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Denis
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MessageSujet: Re: MDSC (un sous-groupe de globules blancs)   Mar 22 Déc 2015 - 14:36

Immune suppressor cells called MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) may be important in developing treatments for advanced prostate cancer, according to a study at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

MDSCs are immune cells that "expand" when faced with cancer, inflammation or infections, giving them the unique ability to suppress the body's T-cell response to disease.

"The tumor microenvironment is made up of a mixture of fibroblasts, infiltrating immune cells and other cells, proteins and signaling molecules," said Y. Alan Wang, Ph.D., associate professor of Cancer Biology. "MDSCs are infiltrating immune cells that promote tumors through their striking lack of immunological response."

Wang and fellow scientists Ronald A. DePinho, M.D., professor of Cancer Biology, and president of MD Anderson, Xin Lu, Ph.D., instructor, and Guocan Wang, Ph.D., postdoctoral fellow, both of Cancer Biology were co-authors on a paper about the study's finding, which was published in the Dec. 20, 2015 online issue of Cancer Discovery.

Many previous studies have demonstrated a direct tie between MDSC and tumors, yet understanding of MDSC's role in tumor progress, particularly in prostate cancer, has remained largely speculative.

Using a novel prostate cancer mouse model and patient tumor samples, Wang's and DePinho's team showed that depletion of MDSCs suppresses tumor progression. In addition, they also revealed that a cell signaling pathway called Hippo-Yap1 regulated the protein Cxcl5 which was identified as a cancer-secreted chemokine that attracted or "recruited" MDSCs which expressed another protein, Cxcr2. The team was able to show that by blocking the Cxcr2 proteins with small molecule inhibitors, tumor progress was impeded. They also demonstrated that silencing of Yap1 expression in established tumors led to a reduction in MDSC infiltration and inhibition of tumor growth.

"Pharmacologic elimination of MDSCs or blockage of the Cxcl5-Cxcr2 signaling pathway resulted in robust anti-tumor response in vivo and prolonged survival," said DePinho. "The targeting of either MDSC recruitment or infiltrated MDSCs may represent a valid therapeutic opportunity in treating advanced prostate cancer."

Wang believes that further studies are needed, which may include combining MDSC inactivation with immunotherapy, including immune checkpoint inhibitors such as anti-CTLA4, anti PD1 and anti-PD-L1 antibodies.


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Les cellules suppressives immunitaires appelées MDSC (cellules myéloïdes suppressives dérivées) peuvent être importantes dans le développement de traitements pour le cancer avancé de la , selon une étude menée à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center.

Les MDSCs sont des cellules immunitaires qui prennent de l'Expansion face à un cancer, de l'inflammation ou de l'infection, leur donnant la capacité unique de supprimer la réponse des cellules T du corps à la maladie.

"Le microenvironnement de la tumeur est constituée d'un mélange de fibroblastes, cellules immunitaires infiltrantes et d'autres cellules, des protéines et de molécules de signalisation", a déclaré Alan Y. Wang, Ph.D., professeur associé de biologie du cancer. "Les MDSCs infiltrent les cellules immunitaires ce qui favorisent les tumeurs par leur manque de frappe dans leur réponse immunologique."

De nombreuses études antérieures ont démontré un lien direct entre les MDSCs et les tumeurs, mais la compréhension du rôle de MDSC au cours de la tumérisation, en particulier dans le cancer de la , est resté largement spéculative.

En utilisant un modèle murin de cancer de la prostate et de nouveaux échantillons de tumeurs de patients, Wang et l'équipe de DePinho ont montré que l'épuisement des MDSCs supprime la progression tumorale. En outre, ils ont également révélé qu'une voie de signalisation cellulaire appelée Hippo-Yap1 qui réglemente la protéine CXCL5 qui a été identifié comme une chimiokine sécrété par le cancer qui attire ou recrute les MDSCs qui expriment une autre protéine, CXCR2. L'équipe a pu montrer qu'en bloquant les protéines CXCR2 avec des petites molécules inhibitrices, les progrès de la tumeur ont été entravée. Ils ont également démontré que le silençage de l'expression dans des tumeurs établies Yap1 conduit à une réduction des infiltrations de MDSCs et à l'inhibition de la croissance tumorale.

«L'élimination pharmacologique des MDSCs ou blocage de la voie de signalisation CXCL5-CXCR2 a entraîné une réponse anti-tumorale in vivo robuste et une survie prolongée", a déclaré DePinho. "Le ciblage de recrutement soit du recrutement ou de l'infiltration de MDSC peut représenter une opportunité thérapeutique valable dans le traitement du cancer avancé de la prostate."

Wang estime que d'autres études sont nécessaires, ce qui peut inclure combiner l'inactivation des MDSCs par immunothérapie, y compris les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires tels que les anti-CTLA4, anti PD1 et anticorps anti-PD-L1.

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MessageSujet: Re: MDSC (un sous-groupe de globules blancs)   Dim 21 Déc 2014 - 10:18

A study led by St. Jude Children’s Research Hospital scientists has identified the population of white blood cells that tumors use to enhance growth and suppress the disease-fighting immune system. The results, which appear in the December 18 edition of the scientific journal Immunity, mark a turning point in cancer immunology and provide the foundation for developing more effective immunotherapies.

For years, researchers have known that a diverse group of white blood cells called myeloid-derived suppressor cells (MDSC) are more abundant in cancer patients than in healthy individuals. The cells enhance cancer growth and suppress the specialized T cells that target and destroy tumor cells. MDSCs have a common origin in the bone marrow, but leave to travel throughout the body and become immune cells with different functions. Blocking T cells is one of the main MDSC functions.

Until now, however, efforts to distinguish among the cell types and identify the population responsible for anti-tumor immune suppression have fallen short. The puzzle has hampered efforts to harness the immune system to fight disease.

Working in the laboratory and in mouse models of cancer, researchers on this study showed immune suppression associated with MDSCs is primarily the work of a type of white blood cells called monocytes. Monocytes give rise to macrophages that help clean up dead or damaged tissue, fight cancer and regulate the immune response.

“We have identified the monocytic cells as the important cell to target, not only in cancer but possibly for treatment of autoimmune disorders like rheumatoid arthritis or inflammatory bowel diseases where dampening the immune response could provide relief,” said corresponding author Peter Murray, Ph.D., a member of the St. Jude departments of Infectious Diseases and Immunology. “We also identified growth factors and other molecules essential to the survival and function of these monocytic cells. Targeting these molecules could lead to more precise approaches for controlling the immune response at the tumor site.

“This study marks a significant step in efforts to understand, develop and optimize immunotherapies for treatment of cancer,” he said.

Murray’s interest in MDSCs dates to 2008 and coincided with research from other St. Jude investigators. Their studies provided insight into regulation of two forms of programmed cell-death pathways known as apoptosis and necroptosis. Cells use the pathways to get rid of damaged, dangerous or unneeded cells.

From the laboratory of co-author Joseph Opferman, Ph.D., an associate member of the St. Jude Department of Cell and Molecular Biology, came evidence that switching off the MCL1 gene in bone marrow led to the death of granulocytes, but not monocytes, via apoptosis. Then work from Douglas Green, Ph.D., chair of the St. Jude Department of Immunology, highlighted the protein FLIP as a key regulator of both apoptosis and necroptosis. Selectively eliminating FLIP in mice resulted in an over-abundance of granulocytes and a reduction in monocytes and related cells.

In this study, researchers selectively eliminated MCL1 or FLIP to track how the loss of granulocytes or monocytes affected T cells in the laboratory and in mouse models of neuroblastoma and other cancers. The results showed that monocytic cells are primarily responsible for T cell suppression around tumors. Scientists are still determining the role of the granulocytes in tumors.

“We’ve known for decades that cancer has harnessed the immune system to keep pumping out large numbers of mature and immature myeloid cells from the bone marrow,” Murray said. “Collaborating with the Opferman and Green laboratories gave us the tools we need to discriminate between the cell populations and identify monocytic cells as the important cells to target with immunotherapies.”

The work also provided new details of how FLIP, MCL1 and the MCL1-like protein A1 work together to ensure survival of the monocytic population of MDSCs. For example, FLIP blocks programmed cell death via apoptosis and necrosis, but researchers showed that survival of monocytic cells required inhibition of just the apoptotic pathway. Investigators also identified the growth factor that regulates production of A1, which in the absence of MCL1 can block the death of monocytes by blocking one of the cell death pathways.

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Une étude menée par les scientifiques de l'Hôpital pour enfants St. Jude a identifié la population de globules blancs que les tumeurs utilisent pour améliorer la croissance et supprimer la lutte du système immunitaire contre la maladie. Les résultats, qui apparaissent dans l'édition Décembre 18 de la revue Immunity scientifiques, marquent un tournant dans l'immunologie du cancer et fournissent la base pour le développement d'immunothérapies plus efficaces.

Pendant des années, les chercheurs ont reconnu que divers groupes de globules blancs appelés cellules suppressives dérivées myéloïdes (MDSC) sont plus abondants chez les patients cancéreux que chez les individus sains. Les cellules améliorent la croissance du cancer et suppriment les cellules spécialisées T qui ciblent et détruisent les cellules tumorales. Les MDSCs ont une origine commune dans la moelle osseuse, mais peuvent voyager à travers le corps et devenir des cellules immunitaires avec des fonctions différentes. Le blocage des lymphocytes T est l'une des principales fonctions MDSC.

Jusqu'à présent, cependant, les efforts pour distinguer entre les types de cellules et d'identifier la population responsable de la suppression immunitaire anti-tumorale n'ont pas été à la hauteur. Ce casse-tête a entravé les efforts pour exploiter le système immunitaire pour combattre la maladie.

Travaillant dans le laboratoire et dans des modèles murins de cancer, les chercheurs de cette étude ont montré qu'une suppression immunitaire associée à MDSC est principalement le travail d'un type de globules blancs appelés monocytes. Les monocytes donnent vie à des macrophages qui aident à nettoyer les tissus morts ou endommagés, lutter contre le cancer et de réguler la réponse immunitaire.

"Nous avons identifié les cellules monocytaires comme la cellule importante à cibler, non seulement dans le cancer mais peut-être pour le traitement de maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies inflammatoires de l'intestin où tempérer la réponse immunitaire pourrait apporter un soulagement," a déclaré l'auteur correspondant Peter Murray, Ph. D. "Nous avons également identifié des facteurs de croissance et autres molécules essentielles à la survie et la fonction de ces cellules monocytaires. Le ciblage de ces molécules pourrait conduire à des approches plus précises pour le contrôle de la réponse immunitaire au niveau du site de la tumeur.

«Cette étude marque une étape importante dans les efforts pour comprendre, développer et optimiser des immunothérapies pour le traitement du cancer», at-il dit.

L'intérêt de Murray dans les MDSCs remonte à 2008 et a coïncidé avec la recherche d'autres enquêteurs de St-Jude. Leurs études ont fourni un aperçu de la réglementation des deux formes de voies programmées de mort cellulaire appelées apoptose et nécroptose. Les cellules utilisent ces voies pour se débarrasser des cellules endommagées, dangereuses ou inutiles.

Du co-auteur Joseph Opferman, membre associé du Département de St. Jude de biologie cellulaire et moléculaire, est venue la preuve qu'éteindre le gène MCL1 dans la moelle osseuse a conduit à la mort de granulocytes, mais pas des monocytes, via l'apoptose. Ensuite, Douglas Green, président du département d'immunologie de St-Jude, a souligné la protéine FLIP comme un régulateur clé de l'apoptose et de la nécroptose. Éliminant sélectivement FLIP chez la souris a conduit à une surabondance de granulocytes et une réduction des monocytes et des cellules apparentées.

Dans cette étude, les chercheurs ont éliminés sélectivement MCL1 ou FLIP pour suivre la façon dont la perte de granulocytes ou monocytes affecte les cellules T dans le laboratoire et dans des modèles murins de neuroblastome et d'autres cancers. Les résultats ont montré que les cellules monocytaires sont principalement responsables de la suppression des cellules T dans les tumeurs. Les scientifiques sont encore à déterminer le rôle des granulocytes dans les tumeurs.

«Nous savons depuis des décennies que le cancer a détourné le système immunitaire pour continuer à pomper un grand nombre de cellules myéloïdes matures et immatures de la moelle osseuse», a déclaré Murray. «La collaboration avec les laboratoires Opferman et Green nous a donné les outils nécessaires pour discriminer entre les populations de cellules et d'identifier que les cellules monocytes sont les cellules importantes à cibler avec l'immunothérapie."

Le travail a également fourni de nouveaux détails sur la façon dont FLIP, MCL1 et la protéine A1 travaillent ensemble pour assurer la survie de la population monocytaire des MDSC. Par exemple, FLIP bloque la mort cellulaire programmée par apoptose et par nécrose, mais les chercheurs ont montré que la survie des cellules monocytaires requiert seulement l'inhibition de la voie apoptotique. Les investigateurs ont également identifié le facteur de croissance qui régule la production de A1, qui, en l'absence de MCL1 peut bloquer la mort de monocytes en bloquant une des voies de la mort cellulaire.



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MessageSujet: Re: MDSC (un sous-groupe de globules blancs)   Lun 23 Avr 2012 - 12:56

avril 2012

...En effet, tandis que certaines cellules du système immunitaire – comme les lymphocytes T dits tueurs – tentent d’éliminer les cellules cancéreuses, d’autres les protègent. C’est le cas des cellules MDSC qui forment un écran entre la tumeur et les lymphocytes tueurs. Pour éradiquer la tumeur, il est donc nécessaire de vaincre ce barrage.

François Ghiringhelli et son équipe ont montré qu’une drogue utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement du cancer du sein ou du colon, le 5-fluorouracil (5-FU), a la capacité d’éliminer cette "garde rapprochée" des cellules tumorales. Malheureusement, en mourant, ces cellules MDSC "protectrices" libèrent une substance qui paralyse les lymphocytes tueurs.

Les chercheurs vont d’abord essayer de comprendre comment ces cellules qui protègent la tumeur peuvent, en mourant, paralyser le système immunitaire. Ensuite, ils développeront des traitements pour lever cette paralysie. Les résultats obtenus permettront d’optimiser les traitements anti-cancéreux", conclut le communiqué de la Fondation pour la Recherche Médicale.




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MessageSujet: MDSC (un sous-groupe de globules blancs)   Mar 30 Sep 2008 - 2:52

(Sep. 29, 2008) — Researchers at the University of Pennsylvania School of Medicine have found that some proteins of the immune system can promote tumor growth. Investigators found that instead of fighting tumors, the protein C5a, which is produced during an immune response to a developing tumor, helps tumors build molecular shields against T-cell attack. These findings appeared online this week in Nature Immunology.

Les chercheurs ont découvert que quelques protéines du système immunitaire peuvent promouvoir la croissance de la tumeur. La protéine C5a qui est produite pendant la réponse immunitaire à la croissance d'une tumeur aide la tumeur à construire la protection contre les cellules T qui attaquent la tumeur.


C5a is part of the complement system, one of the body’s immune defenses against pathogens. When activated, the system’s proteins rid the body of microbes and foreign cells. Many cancer treatments are aimed at boosting the immune system to kill tumors.

C5a est patie prenante du système complémentaire, un des système de défense de l'organisme contre les pathogènes. quand activé, les protéines du système élimine le corps de microbes et autres cellules étrangères. Plusieurs traitements anti-cancer ont pour but de booster le système immunitaire pour tuer les tumeurs.

“Until now, everyone thought that the complement system was there to eliminate tumor cells. We found that in some conditions, the complement system can promote tumor growth, depending on the specific tumor and the specific environment in which the tumors are developing,” says John Lambris, PhD, the Dr. Ralph and Sallie Weaver Professor of Research Medicine.

"Jusqu,à maintenant tout le monde pensait que le système complémentaire était là pour éliminer les cellules cancéreuses. nous avons découvert que dans des conditions particulières, ce système pouvait promouvoir le cancer, dépendamment des tumeurs et de l'environnement spécifique dans lequel elles se développent.

However, Penn researchers found that in a mouse model, activation of the complement system in tumor tissue leads to the generation of C5a, which recruits myeloid-derived suppressor cells (MDSC) to tumors. These MDSCs block the function of  CD8+ T cells, which would normally dismantle a tumor.

Dans un modèle de souris, l'activation du système complémentaire dans le tissu tumoral a conduit à la génération de C5a qui a recruter les cellules MDSC pour les tumeurs. Ces cellules MDSC bloquent les CD8 et les cellules "t" qui devraient normalement éliminer la tumeur.

Researchers also found that blocking the C5a receptor on cell surfaces impairs tumor growth at the same rate of Paclitaxel, a chemotherapy drug. This discovery could lead to new cancer treatments with far fewer side effects than chemotherapy, surmise the investigators.

Les chercheurs ont découvert que bloquer les C5a arrçtait la croissance de la tumeur au moins autant que le PAclitaxel, un médicament chimio-thérapeuthique. Cette découvertet pourrait conduire à de nouveaux médicaments avec moins d'effets secondaires.

“Researchers are trying to introduce immune therapies and anti-tumor vaccines, but most of these vaccines fail,” says Lambris. “We show in this study a possible mechanism how to overcome this problem.” Lambris and his team are conducting studies that apply the approaches outlined in this paper to five models of cancer.

La plupart des vacccins et des thérapies immunitaires échouent.nous avons démontrer dans cette  étude un possible moyen de résoudre ce problème.


Dernière édition par Denis le Mar 22 Déc 2015 - 14:39, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: MDSC (un sous-groupe de globules blancs)   Aujourd'hui à 18:16

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