mda/synthetin

Jan. 3, 2013 — After recently announcing success in eliminating melanoma metastasis in laboratory experiments, scientists at Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center have made another important discovery in understanding the process by which the gene mda-9/syntenin contributes to metastasis in melanoma (the spread of skin cancer) and possibly a variety of other cancers.

Published in the journal Cancer Research, the study demonstrated that mda-9/syntenin is a key regulator of angiogenesis, the process responsible for the formation of new blood vessels in tumors. Mda-9/syntenin was originally cloned in the laboratory of the study's lead author Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., Thelma Newmeyer Corman Endowed Chair in Cancer Research and program co-leader of Cancer Molecular Genetics at Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center, chairman of VCU's Department of Human and Molecular Genetics and director of the VCU Institute of Molecular Medicine.

"Our research brings us one step closer to understanding precisely how metastatic melanoma, a highly aggressive and therapy-resistant cancer, spreads throughout the body," says Fisher. "Additionally, analysis of the human genome has indicated that mda-9/syntenin is elevated in the majority of cancers, which means novel drugs that target this gene could potentially be applicable to a broad spectrum of other deadly cancers."

Fisher's team discovered that mda-9/syntenin regulates the expression of several proteins responsible for promoting angiogenesis, including insulin growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) and interleukin-8 (IL-8). The study is the first to provide proof of the pro-angiogenic functions of IGFBP-2 in human melanoma.

In in vivo and in vitro experiments, the scientists confirmed that mda-9/syntenin binds with the extracellular matrix (ECM) to start a series of biological processes that eventually cause endothelial cells to secrete IGFBP-2. The ECM is the substance that cells secrete and in which they are embedded. Endothelial cells are the cells that line the interior surface of blood vessels throughout the entire circulatory system. The secretion of IGFBP-2, in turn, caused the endothelial cells to produce and secrete vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A), a protein that mediates the development of and formation of new blood vessels.

The researchers also noted that IGFBP-2 could potentially serve as a novel biomarker to monitor for disease progression in melanoma patients.

"This is a major breakthrough in understanding angiogenesis and its impact in melanoma metastasis," says Fisher. "We are now focusing on developing novel small molecules that specifically target mda-9/syntenin and IGFBP-2, which could be used as drugs to treat melanoma and potentially many other cancers."

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3 janvier 2013 - Après avoir récemment annoncé le succès dans l'élimination des métastases du mélanome dans des expériences de laboratoire, des scientifiques de l'université Virginia Commonwealth Massey Cancer Center ont fait une autre découverte importante dans la compréhension du processus par lequel le gène mda-9/syntenin contribue aux métastases du mélanome ( la propagation du cancer de la ) et peut-être à une variété d'autres cancers.

Publié dans la revue Cancer Research, l'étude a démontré que mda-9/syntenin est un régulateur clé de l'angiogenèse, le processus responsables de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les tumeurs. Mda-9/syntenin a été cloné dans le laboratoire du principal auteur de l'étude Paul B. Fisher.

«Notre recherche nous rapproche un peu plus près de comprendre précisément comment le mélanome métastatique, un cancer très agressif et résistant à la thérapie, se répand dans tout le corps», dit Fisher. "En outre, l'analyse du génome humain a indiqué que mda-9/syntenin est élevée dans la majorité des cancers, ce qui signifie de nouveaux médicaments qui ciblent ce gène pourraient être applicables à un large éventail d'autres cancers mortels."

L'Équipe a découvert que mda-9/syntenin régule l'expression de plusieurs protéines chargées de favoriser l'angiogenèse, y compris le facteur de croissance insuline protéine de liaison-2 (IGFBP-2) et l'interleukine-8 (IL-8). L'étude est la première à fournir des preuves des fonctions pro-angiogéniques de l'IGFBP-2 dans le mélanome humain.

In vivo et in vitro, les scientifiques ont confirmé que mda-9/syntenin se lie à la matrice extracellulaire (ECM) pour lancer une série de processus biologiques qui finissent par inciter les cellules endothéliales à sécréter de l'IGFBP-2. L'ECM est la substance que les cellules sécrètent et dans laquelle ils sont intégrés. Les cellules endothéliales sont des cellules qui tapissent la surface interne des vaisseaux sanguins dans le système circulatoire. La sécrétion de l'IGFBP-2, à son tour, incite les cellules endothéliales à produire et sécréter le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A), une protéine qui agit dans le développement et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

Les chercheurs ont également noté que l'IGFBP-2 pourrait servir de nouveau biomarqueur pour surveiller la progression de la maladie chez les patients atteints de mélanome.

Il s'agit d'une percée majeure dans la compréhension de l'angiogenèse et son impact dans les métastases du mélanome», explique Fisher. "Nous nous concentrons maintenant sur le développement de nouvelles petites molécules qui ciblent spécifiquement mda-9/syntenin et IGFBP-2, qui pourraient être utilisés comme médicaments pour traiter le mélanome et d'autres cancers potentiellement nombreux."

Une molécule impliquée dans le développement des métastases de cancer de la peau pourrait servir au développement de tests de surveillance de l'évolution de la maladie et ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques, selon des travaux français.

Face à l'accroissement constant du nombre de cancers de la peau, de nombreuses campagnes de prévention mettent l'accent sur les dangers du soleil et les moyens de s'en prémunir.

Le mélanome cutané représente environ 4% des cancers de la peau, mais il est responsable de 80% des décès liés à un cancer dermatologique notamment à cause de sa propension à évoluer rapidement au stade des métastases.
L'équipe de chercheurs dirigée par Alain Mauviel (Institut Curie-Inserm, Paris) vient de découvrir un mécanisme moléculaire impliqué dans la capacité de dissémination des métastases du mélanome cutané.

Leurs travaux sont publiés dans le numéro d'août du mensuel américain, le Journal of the National Cancer Institute (JNCI).

En 2010, plus de 8255 nouveaux cas de mélanome ont été diagnostiqués en France dont 53% chez les femmes, selon l'Institut de Veille Sanitaire (InVS).

L'exposition aux rayons ultraviolets est la principale cause de cancer de la peau. A chaque exposition, les rayons altèrent les cellules de la peau, qui disposent de mécanismes de réparation des dommages subis.

Mais cette capacité naturelle de réparation n'est pas inépuisable : en cas d'expositions brutales et répétées, la peau ne parvient plus à se défendre contre les dégâts causés. Des altérations dans l'ADN peuvent alors se produire et favoriser la survenue du cancer.

Les chercheurs se sont intéressés au rôle d'une protéine, un facteur de transcription «GLI2», au cours de la progression du mélanome, à l'aide notamment d'expériences sur des rongeurs.

Ils ont montré que GLI2 est directement impliqué dans la perte de synthèse de molécules permettant aux cellules d'adhérer étroitement les unes aux autres («molécules d'adhésion»). De ce fait, la protéine GLI2 favorise le potentiel invasif des cellules de mélanome et participe à leur capacité à migrer dans l'organisme et à former ainsi des métastases osseuses.

Dans les tumeurs humaines les plus agressives et les métastases, les niveaux de cette protéine sont plus importants.
L'utilisation de la protéine GLI2 comme marqueur de la progression de la maladie dans un but pronostic ou thérapeutique est en cours de validation, de même que son utilisation comme cible thérapeutique spécifique, indiquent les chercheurs.

Lueur d'espoir dans le traitement du cancer de la peau.

Des chercheurs américains de l'Université de l'Ohio sont parvenus à expliquer le fonctionnement d'une enzyme qui est capable de réparer l'ADN endommagé par les rayons ultraviolets du soleil.

L'enzyme en question, la photolyase, est présente presque partout dans la nature, sauf chez les mammifères, donc chez l'humain. Elle est retrouvée, entre autres, chez les reptiles, les oiseaux et les plantes vertes.

Pour réussir à comprendre son action, le Dr Dongping Zhong et ses collègues l'ont introduite dans une séquence d'ADN synthétique, qui avait subi des dommages comme ceux que l'on observe lors d'un coup de soleil.

L'enzyme a immédiatement réparé l'ADN altéré.

Selon les chercheurs, ces résultats pourront aider à trouver des remèdes préventifs contre les coups de soleil et les cancers de la peau.

Le détail de ces travaux est publié dans le magazine Nature.



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(même sujet, autre article...)

Dans la nature, la majorité des plantes et des animaux possèdent une enzyme qui est capable de réparer l’ADN qui a été endommagé par les rayons UV du soleil. Malheureusement, le système de protection chez l’humain n’est pas aussi efficace.

La revue Nature affirme qu'une équipe de chercheurs de l’Université de l’Ohio vient de décrypter le fonctionnement de cette enzyme spéciale appelée photolyase. Ceci représente donc un nouvel espoir pour le traitement du cancer de la peau.

Lorsqu’elle est exposée aux rayons UV, l’enzyme libère en même temps un électron et un proton, ce qui déclenche une réaction en chaîne très complexe. En résumé, ce processus corrige avec précision la mutation génétique indésirable des rayons ultra-violets.

Avec cette meilleure compréhension du phénomène, on souhaite arriver bientôt à créer un médicament ou une crème qui permettrait de corriger de la même façon l’ADN endommagé par le soleil chez l'humain. Cette substance serait non seulement efficace pour des coups de soleil, mais aussi pour traiter le cancer de la peau.

C'est une découverte importante dans la recherche sur le cancer de la peau qui vient d'être faite à Lyon. Des chercheurs de l'université Claude Bernard Lyon 1 et de l'inserm, en collaboration avec des chercheurs américains, viennent d'élucider comment un gène interagit avec une importante protéine dans le développement de métastases dans les mélanomes,cancers de la peau. Ce gène, le mda-9/synthétine,est la clé de voute d'une cascade d'activation séquentielle menant à l'invasion et la migration des cellules canécreuses. Ces travaux, menés par Habib Boukerche et publiés dans la revue Proceeding of National Academy of sciences (PNAS) usa, ouvrent un espoir important dans le traitement du mélanome.

(Oct. 1, 2008) — Virginia Commonwealth University Institute of Molecular Medicine and VCU Massey Cancer Center researchers have discovered how a gene, melanoma differentiation associated gene-9/syntenin (mda-9/syntenin), interacts with an important signaling protein to promote metastasis in human melanoma cells, a discovery that could one day lead to the development of the next generation of anti-metastatic drugs for melanoma and other cancers.

Les chercheurs ont découvert comment un gène (mda-9/synthetin ) interagit avec une protéine pour promouvoir les métastases. Ceci pourrait conduire au développement d'ne nouvelle génération de médicaments contre le mélanome et autres cancers.

Metastatic disease is one of the primary challenges in cancer therapy. When cancer cells are localized in the body, specialists may be able to surgically remove the diseased area. However, when cancer metastasizes or spreads to sites remote from the primary tumor through the lymph system and blood vessels to new target sites, treatment becomes more difficult and in many instances ineffective.

Previous studies have shown that mda-9/syntenin regulates cell motility and can alter certain biochemical and signaling pathways leading to acquisition of metastatic ability. However, the exact mechanisms involved with these processes have not been well understood until now.

In the study, published online the week of Sept. 29 in the Early Edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences, researchers report on the molecular mechanisms by which mda-9/syntenin is able to mediate invasion, migration, anchorage-independent growth and metastasis by physically interacting with c-Src, a key signaling protein involved with tumor cell growth and metastasis.

Les chercheurs ont découvert le mécanisme par lequel mda-9/synthetin interagit avec c-src (une protéine clé de la croisance des cellules cancéreuses et de leur métastatisation) établit l'invasion, la migration et l'indépendance de son ancrage de la cellule

The team examined human cancer cells in the laboratory using a relevant human melanoma metastasis model and discovered how mda-9/syntenin was able to activate, or switch-on, the expression of c-Src. The expression of c-Src led to an increase in the formation of an active FAK/c-Src signaling complex. According to the researchers, this interaction triggers a signaling cascade resulting in increased cancer cell motility, invasion and metastasis.

L'équipe a examiné des cellules cancéreuses en laboratoire en utilisant un modèle de melanome et a découvert que la mda-9/synthetin était capable dA'ctiver l'expression de c-src. Cette expression conduisant elle-même a l'accroisement du complexe FAK/c-src. Cette cascade d'interaction résulte en un accroissement de la mobilité des cellules cancéreuses et aux métastases.

"Mda-9/syntenin may represent a potential new molecular target for melanoma therapy that could be used to develop therapeutic reagents for treating this cancer as well as other cancers originating in the breast and stomach," said Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., professor and chair of the Department of Human and Molecular Genetics and director of the VCU Institute of Molecular Medicine in the VCU School of Medicine.

"Mda-9 synthetin pourrait bien représenter une nouvelle cible pour une thérapie du mélanome le cancer de la aussi bien que celui de l'estomac et du

"By disrupting the interaction between mda-9/syntenin and c-Src, it may be possible to prevent metastasis by blocking those signaling changes necessary for this process," he said.

"En interrompant l'interaction entre mda-9 synthetin et c-src, il pourrait être possible de prévenir les métastases en bloquant les changements de signaux nécessaire au processus" dit-il

According to Fisher, using this strategy it may be possible to identify compounds that serve this function and are effective therapeutic molecules for counteracting this final and frequently lethal stage of tumor progression.

Selon Fisher, en utilisant cette stratégie, il pourrait être possible d'identifier les molécules qui servent cette fonction et sont efficaces pour contrecarrer se stage final et souvent léthal de la progression de la tumeur.

The team will conduct further investigations to determine if small molecule drugs can be identified and developed to prevent metastasis by targeting this critical interaction between mda-9/syntenin and c-Src. Further studies are also in progress to determine how general these interactions are in mediating metastasis of other human tumors in addition to melanoma.

L'équipe conduira des études pour déterminer si des médicaments peuvent être identifiés et développés pour prévenir les métastases en ciblant cette interaction entre mda-9/synthetin et c-src. D'autres études sont aussi en progrès pour savoir si cette interaction est répandue à d'autre tumeurs humaines.