La recherche s'accélère

Researchers in Sweden have succeeded in taking the next step toward using human-made nanoscale compounds in the fight against cancer. A recent proof-of-concept study showed that dendrimers -- which were first introduced in the 1980s -- may be used to introduce compounds that essentially trick cancer cells into performing self-destructive tasks.

Dendrimers -- or cascade molecules -- are organically synthesized large molecules that match nature's peptides and proteins with respect to size and structure. Researchers from KTH Royal Institute of Technology took advantage of these qualities -- and cancer cells' appetite for adsorbing large molecules -- by loading the material with an organic sulfur compound (OSC) which is also a key ingredient in amino acids, peptides and proteins.

Applying these to cultured human cancer cells sets in motion a process that distracts cancer cells from their normal task of multiplying, and instead go to work on picking apart disulfide bonds in the dendrimers, says Michael Malkoch, a professor of fiber and polymer technology at KTH.

Malkoch says that this activity releases an increased concentration of reactive oxygen radicals (ROS), which eventually induces cell death. Unlike treatments like chemotherapy, the effect is selective toward cancer cells, leaving the healthy ones unaffected since healthy cells have a higher tolerance for ROS.

The nanomaterial is finally broken down by the body, he says.

The article was published in Journal of the American Chemical Society, and is co-authored by Malkoch, KTH doctoral student Oliver Andrén and Aristi P. Fernandes of Karolinska Institutet.

Their results show that the platform is worth continued research with clinical tests in which dendrimers are preprogrammed with large and specific numbers of organic disulfide bonds, Malkoch says.

"We've just scratched the surface for what you can do with dendrimers. We have previously tested using similar materials as a part of a leg patch -- a type of adhesive that in some cases enables treatment of bone fractures without screws and plates," he says. "You can imagine future applications where the material is used to coat implants around cancer tumors and thereby enable therapy treatment at a localized level."

The research project is funded by the EU (Grant Agreement nr. 604182), the Wallenberg Academy Fellows program and the Swedish Research Council.

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Des chercheurs suédois ont réussi à faire un pas de plus vers l'utilisation de composés nanométriques d'origine humaine dans la lutte contre le cancer. Une récente étude de preuve de concept a montré que les dendrimères - qui ont été introduits pour la première fois dans les années 1980 - peuvent être utilisés pour introduire des composés qui amènent essentiellement les cellules cancéreuses à effectuer des tâches autodestructrices.

Les dendrimères - ou molécules en cascade - sont de grandes molécules organiquement synthétisées qui correspondent aux peptides et aux protéines de la nature en ce qui concerne la taille et la structure. Les chercheurs de l'Institut Royal de Technologie de KTH ont profité de ces qualités - et de l'appétit des cellules cancéreuses pour adsorber les grosses molécules - en chargeant le matériau avec un composé organique du soufre (OSC) qui est également un ingrédient clé des acides aminés, peptides et protéines .

En les appliquant à des cellules cancéreuses humaines en culture, on met en branle un processus qui distrait les cellules cancéreuses de leur tâche normale de multiplication, et qui consiste à séparer les liaisons disulfures des dendrimères, déclare Michael Malkoch, professeur de technologie des fibres et des polymères chez KTH. .

Malkoch dit que cette activité libère une concentration accrue de radicaux réactifs de l'oxygène (ROS), qui induit finalement la mort cellulaire. Contrairement aux traitements comme la chimiothérapie, l'effet est sélectif envers les cellules cancéreuses, laissant les cellules saines inchangées puisque les cellules saines ont une tolérance plus élevée aux ROS.

Le nanomatériau est finalement détruit par le corps, dit-il.

L'article a été publié dans le Journal de l'American Chemical Society, et est co-écrit par Malkoch, étudiant au doctorat KTH Oliver Andrén et Aristi P. Fernandes de Karolinska Institutet.

Leurs résultats montrent que la plate-forme mérite une recherche continue avec des tests cliniques dans lesquels les dendrimères sont préprogrammés avec un nombre important et spécifique de liaisons disulfure organiques, dit Malkoch.

«Nous n'avons fait qu'effleurer la surface pour ce que l'on peut faire avec les dendrimères: nous avons déjà testé des matériaux similaires dans le cadre d'un patch pour les jambes - un type d'adhésif qui permet dans certains cas de traiter les fractures sans vis ni plaque. " il dit. "Vous pouvez imaginer de futures applications où le matériau est utilisé pour recouvrir les implants autour des tumeurs cancéreuses et permettre ainsi un traitement thérapeutique à un niveau localisé."

Le projet de recherche est financé par l'UE (accord de subvention n ° 604182), le programme Wallenberg Academy Fellows et le Conseil suédois de la recherche.

A new technique developed at the University of Virginia School of Medicine will let a single cancer research lab do the work of dozens, dramatically accelerating the search for new treatments and cures. And the technique will benefit not just cancer research but research into every disease driven by gene mutations, from cystic fibrosis to Alzheimer's disease -- ultimately enabling customized treatments for patients in a way never before possible.

The new technique lets scientists analyze the effects of gene mutations at an unprecedented scale and speed, and at a fraction of the cost of traditional methods. For patients, this means that rather than thinking about the right drug for a certain disease, doctors will think about the right drug to treat the patient's specific gene mutation.

"Every patient shouldn't receive the same treatment. No way. Not even if they have the same syndrome, the same disease," said UVA researcher J. Julius Zhu, PhD, who led the team that created the new technique. "It's very individual in the patient, and they have to be treated in different ways."

Understanding Gene Mutations

Understanding the effect of gene mutations has, traditionally, been much like trying to figure out what an unseen elephant looks like just by touching it. Touch enough places and you might get a rough idea, but the process will be long and slow and frustrating. "The way we have had to do this is so slow," said Zhu, of UVA's Department of Pharmacology and the UVA Cancer Center. "You can do one gene and one mutation at a time. Now, hopefully, we can do like 40 or 100 of them simultaneously."

Zhu's approach uses an HIV-like virus to replace genes with mutant genes, so that scientists can understand the effects caused by the mutation. He developed the approach, requiring years of effort, out of a desire to both speed up research and also make it possible for more labs to participate. "Even with the CRISPR [gene editing] technology we have now, it still costs a huge amount of money and time and most labs cannot do it, so we wanted to develop something simple every lab can do," he said. "No other approach is so efficient and fast right now. You'd need to spend 10 years to do what we are doing in three months, so it's an entirely different scale."

To demonstrate the effectiveness of his new technique, Zhu already has analyzed approximately 50 mutations of the BRaf gene, mutations that have been linked to tumors and to a neurodevelopmental disorder known as cardio-facio-cutaneous syndrome. The work sheds important light on the role of the mutations in disease.

Rescuing Failed Treatments

Zhu's new technique may even let researchers revisit failed experimental treatments, determine why they failed and identify patients in which they will be effective. It may be that a treatment didn't work because the patient didn't have the right mutation, or because the treatment didn't affect the gene in the right way. It's not as simple as turning a gene on or off, Zhu noted; instead, a treatment must prompt the right amount of gene activity, and that may require prodding a gene to do more or pulling on the reins so that it does less.

"The problem in the cancer field is that they have many high-profile papers of clinical trials [that] all failed in some way," he said. "We wondered why in these patients sometimes it doesn't work, that with the same drug some patients are getting better and some are getting worse. The reason is that you don't know which drugs are going to help with their particular mutation. So that would be true precision medicine: You have the same condition, the same syndrome, but a different mutation, so you have to use different drugs."

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Une nouvelle technique développée à l'École de médecine de l'Université de Virginie permettra à un seul laboratoire de recherche sur le cancer faire la recherche pour des douzaines, ce qui accélérera considérablement la recherche de nouveaux traitements et traitements. Et la technique bénéficiera non seulement à la recherche sur le cancer, mais à la recherche de toutes les maladies entraînées par des mutations génétiques, de la fibrose kystique à la maladie d'Alzheimer, ce qui permet des traitements personnalisés pour les patients d'une manière jamais plus possible.

La nouvelle technique permet aux scientifiques d'analyser les effets des mutations génétiques à une échelle et une vitesse sans précédent, et à une fraction du coût des méthodes traditionnelles. Pour les patients, cela signifie que, plutôt que de penser au médicament correct pour une certaine maladie, les médecins réfléchiront au bon médicament pour traiter la mutation du gène spécifique du patient.

"Tous les patients ne devraient pas recevoir le même traitement. Pas même s'ils sont atteints du même syndrome, de la même maladie", a déclaré le chercheur de l'UVA, J. Julius Zhu, Ph.D., qui a dirigé l'équipe qui a créé la nouvelle technique. "C'est très individuel dans le patient, et il faut les traiter de différentes façons".

Comprendre les mutations génétiques

Comprendre l'effet des mutations génétiques, traditionnellement, a été comme essayer de comprendre à quoi ressemble un éléphant invisible tout en le touchant. Touchez suffisamment de places et vous pourriez avoir une idée approximative, mais le processus sera long, lent et frustrant. "La façon dont nous avons dû faire cela est si lente", a déclaré Zhu, du département de pharmacologie de l'UVA et du UVA Cancer Center. "Vous pouvez faire un gène et une mutation à la fois. Maintenant, nous espérons que nous pouvons en faire comme 40 ou 100 en même temps".

L'approche de Zhu utilise un virus analogue au VIH pour remplacer les gènes par des gènes mutants, de sorte que les scientifiques puissent comprendre les effets causés par la mutation. Il a développé cette approche, exigeant des années d'efforts, dans le désir d'accélérer la recherche et de permettre à plus de laboratoires de participer. "Même avec la technologie CRISPR [édition de gènes], que nous avons maintenant, cela coûte énormément d'argent et de temps et la plupart des laboratoires ne peuvent pas le faire, alors nous voulions développer quelque chose de simple que tous les laboratoires peuvent faire", a-t-il déclaré. "Aucune autre approche n'est si efficace et rapide en ce moment. Vous devriez consacrer 10 ans à faire ce que nous faisons en trois mois, donc c'est une échelle entièrement différente".

Pour démontrer l'efficacité de sa nouvelle technique, Zhu a déjà analysé environ 50 mutations du gène BRaf, des mutations liées à des tumeurs et un trouble neurodéveloppemental connu sous le nom de syndrome cardio-facio-cutané. Le travail met l'accent sur le rôle des mutations dans la maladie.

Sauvetage des traitements échoués

La nouvelle technique de Zhu peut même permettre aux chercheurs de revoir les traitements expérimentaux ratés, de déterminer pourquoi ils ont échoué et d'identifier les patients dans lesquels ils seront efficaces. Il se peut que le traitement ne fonctionne pas parce que le patient n'a pas eu la bonne mutation, ou parce que le traitement n'a pas affecté le gène de manière appropriée. Ce n'est pas aussi simple que d'allumer ou d'éteindre un gène, a noté Zhu; Au lieu de cela, un traitement doit susciter la bonne quantité d'activité génétique, ce qui peut nécessiter de pousser un gène à faire plus ou à tirer sur les rênes, de sorte qu'il en fasse moins.

"Le problème dans le domaine du cancer est qu'ils ont de nombreux documents de haut niveau d'essais cliniques qui ont tous échoué d'une manière quelconque", a-t-il déclaré. "Nous nous demandions pourquoi, dans ces patients, parfois, cela ne fonctionne pas, qu'avec le même médicament, certains patients s'améliorent et certains s'aggravent. La raison en est que vous ne savez pas quels médicaments vont aider leur mutation particulière. Donc, ce serait une véritable médecine de précision: vous avez le même état, le même syndrome, mais une mutation différente, donc vous devez utiliser différents médicaments ".

Depuis une trentaine d’années, des chercheurs travaillent sur le rôle du système immunitaire en vue de trouver un remède au cancer. Or, ces recherches gagnent du terrain et s’annoncent fort prometteuses.

Pourquoi le corps humain est-il normalement capable de se guérir d’un rhume, ou même d’une maladie plus grave comme une grippe, mais pas d’un cancer? Qu’est-ce que cette maladie fait pour que le système immunitaire soit déstabilisé au point de rendre toutes les armes?

Les cellules cancéreuses sont des petites ratoureuses qui s’arrangent pour tromper notre système immunitaire. Elles sont capables, en quelque sorte, de mettre un masque, voire de présenter une fausse carte d’identité, et elles finissent par passer pour des cellules normales, endormant ainsi le système immunitaire. Le cancer peut ainsi grossir et se propager, ce qui est un problème quand on aime ça, vivre.

Il suffit, en somme, de réveiller le système immunitaire, afin de le rendre efficace contre les cellules cancéreuses. Il s’agit de l’immunothérapie. Cette piste de guérison serait beaucoup moins dommageable que la chimiothérapie ou la radiothérapie plus traditionnelles, puisque les «bonnes» cellules sont préservées et ce ne sont que les cellules cancéreuses qui sont touchées.

Selon l'oncologue Dr. Rebecca Kristeleit, interviewée par le Daily Mail, la recherche sur l'immuthérapie progresse à pas de géant: «Nous commençons à être sur le bord de pouvoir utiliser ce mot, "guérison". Comme oncologiste, ce n'est pas un mot auquel on pense, parce qu'on utilise plutôt le terme "rémission". "Guérison" représente le Saint Graal."»

 Parmi les recherches en immunothérapie contre le cancer, notons-en quelques-unes.

Les anticorps monoclonaux: certains types d’anticorps monoclonaux reconnaissent spécifiquement des cellules cancéreuses et laissent une grosse marque de crayon feutre dessus. Les méchantes cellules sont ainsi «taguées» et elles peuvent être détruites plus facilement par le système immunitaire.

Les lymphocytes T: les lymphcytes T tueurs (c’est leur vrai nom!) sont des super cellules immunitaires et s’attaquent déjà aux cancers. Le problème, c’est qu’elles capitulent rapidement lorsqu’elles sont minoritaires. Le but est donc d’isoler quelques lymphocytes T d’une personne malade, de les faire croître en laboratoire, question d’en avoir une véritable armée, et ensuite de les injecter à cette personne. En grand nombre, les lymphocytes T sont capables de grandes choses!



Les vaccins anticancéreux: ces vaccins stimulent le système immunitaire à identifier les cellules cancéreuses et les détruire. Un cas fascinant est le bacille de Calmette-Guérin, soit une forme diminuée de la bactérie causant la tuberculose. Ce bacille réveille le système immunitaire pour attaquer... le cancer de la vessie. Eh ben!

Si vous souffrez du cancer, des études cliniques ont lieu. Demandez à votre médecin s’il y en a une à laquelle vous pouvez participer. Pour en lire davantage sur l'immunothérapie contre le cancer, vous pouvez vous informer sur le site web de la Société canadienne du cancer, celui du National Cancer Institute (en anglais), celui du Cancer Research Institute (en anglais).

Great discoveries do come in small packages. Few know that better than Ann-Marie Broome, Ph.D., who feels nanotechnology holds the future of medicine with its ability to deliver powerful drugs in tiny, designer packages.

Her latest research finds the perfect application -- targeting cancerous brain tumor cells.

Results from her recent paper published online in the international journal Nanomedicine -- Future Medicine found that a lipid nanocarrier engineered to be small enough to get past the blood-brain barrier could be targeted to deliver a chemotherapeutic drug more efficiently to tumor cells in the brain. In vivo studies showed specific uptake and increased killing in glial cells, so much so that Broome initially questioned the results.

"I was very surprised by how efficiently and well it worked once we got the nanocarrier to those cells," she said, explaining that initial results were so promising that she had her team keep repeating the experiments, using different cell lines, dosage amounts and treatment times.Researchers and clinicians are excited because it potentially points the way to a new treatment option for patients with certain conditions, such as glioblastoma multiforme (GBM), the focus of this study.

Glioblastoma multiforme is a devastating disease with no curative options due to several challenges, said Broome, who is the director of Molecular Imaging of the Medical University of South Carolina's Center for Biomedical Imaging and director of Small Animal Imaging of Hollings Cancer Center. The brain tumor has a significant overall mortality, in part due to its location, difficulty of surgical treatment and the inability to get drugs through the blood-brain barrier, a protective barrier designed to keep a stable environment within and surrounding the brain.

In 40 percent of cases, standard treatments will extend life expectancy 4 to 7 months. "It's really a dismal outcome. There are better ways to deliver standard of care."

That's where Broome and her nanotechnology lab enter in.

Nanotechnology is medicine, engineering, chemistry, and biology all bundled together and conducted at the nanoscale, between the range of 1 to 1,000 nanometers. For comparison, a thin newspaper page is about 100,000 nanometers thick. Broome and her team took what they know about the cancer's biology and of platelet-derived growth factor (PDGF), one of numerous growth factor proteins that regulates cell growth and division and is also overexpressed on tumor cells in the brain. With that in mind, they engineered a micelle that is a phospholipid nanocarrier, "a bit of fat globule," to deliver a concentrated dose of the chemotherapy drug temozolomide (TMZ) to the GBM tumor cells.

"Micelles of a certain size will cross the blood-brain barrier carrying a concentrated amount of TMZ," she explained about how the nanotechnology works. "The PDGF is used much like a postal address. The micelle gets it to the street, and the PDGF gets it to the house." This targeting ability is important because researchers have learned that it's likely that the GBM will recur, she said.

"It's thought that satellite cells left behind after surgical removal are the fastest growing and most dangerous ones. We're trying to kill those rapidly growing satellite cells that will grow into new tumors in that location or others. These satellite tumors grow more aggressively than others. You have to hit them hard, fast and aggressively."

Surprisingly, nanotechnology is already a part of everyday life in many ways that people don't realize. It's used in everything from makeup as moisturizers or UV sunscreens to ice cream to maintain frozen temperatures and creamy textures.

In medicine, Broome said, researchers construct nanocarriers that are stable and stealthy. "Your immune cells can't attack them. They remain hidden."When the package gets to where it's going, nanotechnologists have various methods to get the micelles to release their payloads- one way is to use the acidic nature of a rapidly growing tumor. In normal circulation, the pH of blood is slightly alkaline and the micelle stays intact. What researchers have discovered is that in many tumor types, the pH drastically changes to an acidic environment.

"While the tumor is growing, it creates waste by-products and metabolites that alter the pH, thus lowering it. As the center becomes more necrotic, it becomes even more acidic."

The change in pH triggers a release of the drug from our micelles just where clinicians want it to go to reduce toxicity to the rest of the body, she said.

"We take advantage of the tumor's natural environment as well as the cellular expression. I'm a big proponent of understanding that microenvironment has an impact on how well you can treat tumors. It's probably why so many therapeutics fail -- because you have to take into account the immune system, the local environment, and the cells themselves -- all three of these are important considerations."

That's why nanotechnology has an edge in shaping future cancer treatments.

"It's very important that the public recognize that nanotechnology is the future. It impacts so many different fields. It has a clear impact on cancer biology and potentially has an impact on cancers that are inaccessible, untreatable, undruggable -- that in normal circumstances are ultimately a death knell."All too familiar with this is researcher and clinician Amy Lee Bredlau, M.D., director of MUSC Health's Pediatric Brain Tumor Program, who also was a part of the study. Broome said she relishes having a clinician's perspective in the lab to focus the group on translational outcomes for the patients.

"That's why it's so gratifying working with Amy Lee. She works with many cancers for which there are no options. We're trying to provide options."

Bredlau agreed. "This paper is exciting because it demonstrates a novel approach to treating brain tumors, combining nanotechnology targeting to a marker of brain tumors with a specialized delivery system. It will allow us eventually to target aggressive childhood and adult brain tumors."

Bredlau said she's taking time out from her clinical practice to be in Broome's research lab because she knows that's how she can best accelerate the process.

"I am passionate about improving the lives of my patients, now and in the future. Advancing research now is the best way to improve the lives of my patients to come."

Bredlau sees nanotechnology as having the power to revolutionize treatment for brain tumors. "When we perfect this strategy, we will be able to deliver potent chemotherapies only to the area that needs them. This will dramatically improve our cure rates while cutting out a huge portion of our side effects from chemotherapy. Imagine a world where a cancer diagnosis not only was not life-threatening, but also did not mean that you would be tired, nauseated or lose your hair."

Though excited by the study's results, Broome cautions that there's much more work to be done before new treatment options are readily available for patients.

"It may or may not be effective for all types of GBMs. There are subtypes as well as therapeutic-resistant GBMs that these nanocarriers may not impact. We need to continue rigorous testing to verify and validate our initial findings."

They will be exploring an expanding field of targeted biomarkers available for GBM tumor cells. As is common in breast cancer and other cancer types, this cancer has specific cell surface receptors that are overexpressed, she said.

And though the drug TMZ in this protocol works very efficiently, it may not be the best drug for the majority of the people, she said. "Now that we know we can get the drug to its designated location and get it to work efficiently, we have a comparator. We can test more lethal and different combinations of drugs that have never before been used in this scenario."

This method of drug delivery also opens new windows to immunotherapy treatments garnering recognition internationally. Broome wants to take chemotherapeutics and combine them with new immuno-therapeutic treatments to form unique combination delivery packages.

It's ambitious.

Broome, whose team jokes that she keeps "a long, running list of impossible tasks," said the work also translates to so many fields beyond cancer including stroke, transplant and regenerative medicine, where it could be used for example in wound healing in dermatology or organ maintenance in transplantation. It's one reason she submitted her latest research to an international journal because she wants to accelerate advances in nanotechnology, a field she has no doubt will change how medicine is done.

"They are the primary reason I continue to do what I do," she said of the patients who face grim diagnoses. "They give me hope. The possibilities for nanotherapeutics are endless and bright."


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Les grandes découvertes viennent en petits paquets. Peu de gens le savent mieux que Ann-Marie Broome, Ph.D., qui sent que les nanotechnologies détiennent l'avenir de la médecine avec leur  capacité à livrer des médicaments puissants dans de minuscules empaquetages.

Sa dernière recherche trouve l'application parfaite - le ciblage des cellules de tumeurs cérébrales cancéreuses.

Les résultats de son récent article publié en ligne dans la revue internationale nanomédecine - Future Medicine ont découvert qu'un nano transporteur lipidique conçu pour être suffisamment petits pour franchir la barrière hémato-encéphalique pourrait être choisi pour livrer un médicament chimiothérapeutique plus efficacement à des cellules tumorales dans le cerveau . Les études in vivo ont montré l'absorption spécifique et ont augmenté à tuer les cellules gliales, si bien que Broome initialement a remis en question les résultats.

«Je fus très surprise par la façon efficace dont cela a fonctionné une fois nous avons rendu le nao transporteur à ces cellules», dit-elle, en expliquant que les premiers résultats étaient si prometteurs qu'elle et son équipe n'avaient cesser de répéter les expériences, en utilisant différentes lignées cellulaires, des quantités de dosage et des temps de traitement différents. Les chercheurs de traitement et les cliniciens sont excités car il souligne potentiellement la voie à une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de certaines conditions, telles que le glioblastome multiforme (GBM), la mise au point de cette étude.

Le glioblastome multiforme est une maladie dévastatrice avec aucune option curative due à plusieurs défis, a déclaré Broome, qui est le directeur de l'imagerie moléculaire de l'Université médicale du Centre de Caroline du Sud pour l'imagerie biomédicale et directeur du Petit imagerie animale du Hollings Cancer Center. La tumeur du cerveau a une mortalité globale significative, en partie en raison de son emplacement, de la difficulté du traitement chirurgical et l'incapacité d'obtenir des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique, une barrière de protection conçu pour maintenir un environnement stable à l'intérieur et autour du cerveau.

Dans 40 pour cent des cas, les traitements standards vont prolonger l'espérance de vie de 4 à 7 mois. "C'est vraiment un résultat lamentable. Il existe de meilleures façons de fournir la norme de soins."

Voilà dans quoi Broome et son laboratoire de nanotechnologie entrent.

La nanotechnologie est la médecine, l'ingénierie, la chimie et la biologie tous regroupés et menées à l'échelle nanométrique, entre la plage de 1 à 1000 nanomètres. A titre de comparaison, une page de journal mince est d'environ 100 000 nanomètres d'épaisseur. Broome et son équipe ont pris ce qu'ils savent sur la biologie du cancer et du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), l'un des nombreux facteurs de protéines de croissance qui régule la croissance et la division cellulaire et est également surexprimés sur les cellules tumorales dans le cerveau. Dans cet esprit, ils ont conçu une micelle qui est un nanotransporteur phospholipides, "un peu de graisse globule," pour délivrer une dose concentrée de la témozolomide de chimiothérapie (TMZ) aux cellules tumorales GBM.

"Les micelles d'une certaine taille vont traverser la barrière hémato-encéphalique portant une quantité concentrée de TMZ," at-elle expliqué à propos de la façon dont la nanotechnologie fonctionne. "Le PDGF est utilisé un peu comme une adresse postale. La micelle obtient  la rue, et le PDGF  arrive à la maison." Cette capacité de ciblage est important parce que les chercheurs ont appris qu'il est probable que le GBM se reproduira, dit-elle.

"On pense que les cellules satellites laissées après l'ablation chirurgicale sont les plus dynamiques et les plus dangereuses. Nous essayons de tuer ces cellules satellites en croissance rapide qui vont croître dans de nouvelles tumeurs dans cet endroit ou d'autres. Ces tumeurs satellites poussent plus agressives que autres. Il faut frapper fort, rapidement et de façon agressive ".

Étonnamment, la nanotechnologie est déjà une partie de la vie quotidienne de nombreuses façons et les gens ne se rendent pas compte. Elle est utilisé dans toutes sortes de maquillage comme des hydratants ou des filtres solaires UV à la crème glacée pour maintenir des températures glacées et des textures crémeuses.

En médecine, Broome a dit, les chercheurs construisent nanos transporteurs  qui sont stables et furtif. "Vos cellules immunitaires ne peuvent pas les attaquer. Ils restent cachés." Quand le paquet arrive là où il va, les nanotechnologues ont différentes méthodes pour faire que les micelles libérerent leurs chargent- une façon est d'utiliser la nature acide d'une tumeur à croissance rapide . En circulation normale, le pH du sang est légèrement alcalin, et la micelle reste intacte. Ce que les chercheurs ont découvert est que, dans de nombreux types de tumeurs, le pH change radicalement à un environnement acide.

"tandis que la tumeur se développe, elle crée des déchets, des sous-produits et des métabolites qui modifient le pH, en l'abaissant. Comme le centre devient plus nécrosé, il devient encore plus acide."

Le changement de pH déclenche une libération du médicament de nos micelles à l'endroit où les cliniciens veulent qu'il aille à réduire la toxicité pour le reste du corps, dit-elle.

"Nous profitons de l'environnement naturel de la tumeur ainsi que l'expression cellulaire Je suis un grand partisan de la compréhension que microenvironnement a un impact sur la façon dont vous pouvez traiter des tumeurs c'est probablement pourquoi tant de traitements échouent -.. Parce que vous devez prendre en compte le système immunitaire, l'environnement local, et les cellules elles-mêmes - tous les trois sont des considérations importantes ".

Voilà pourquoi la nanotechnologie a un avantage dans la formation de futurs traitements contre le cancer.

"Il est très important que le public reconnaisse que la nanotechnologie est l'avenir Elle a un impact sur tant de champs différents. Elle a un impact évident sur la biologie du cancer et a un impact sur les cancers qui sont inaccessibles, non traitable, "undruggable" -.. les cancers qui, dans des circonstances normales sont finalement un sentence de mort trop ​​familière.. Broome a dit qu'elle savoure avoir la perspective d'un clinicien dans le laboratoire et de concentrer le groupe sur des résultats pour les patients.

«Voilà pourquoi il est si gratifiant de travailler avec Amy Lee. Elle travaille avec de nombreux cancers pour lesquels il n'y a pas d'options. Nous essayons de fournir des options."

Bredlau en convient :. «Ce document est intéressant, car il démontre une nouvelle approche pour le traitement des tumeurs cérébrales, combinant nanotechnologies ciblage à un marqueur des tumeurs cérébrales avec un système de distribution spécialisé. Il nous permettra éventuellement de cibler des enfants et des adultes avec des tumeurs cérébrales agressives."

Bredlau dit qu'elle prend du temps à sa pratique clinique pour être dans le laboratoire de recherche de Broome, car elle sait que c'est comme cela qu'elle peut mieux accélérer le processus.

«Je suis passionné par l'amélioration de la vie de mes patients, maintenant et dans l'avenir. Faire progresser la recherche est maintenant la meilleure façon d'améliorer la vie de mes patients à venir."

Bredlau voit la nanotechnologie comme ayant le pouvoir de révolutionner le traitement des tumeurs cérébrales. «Lorsque nous perfectionnerons cette stratégie, nous serons en mesure de livrer des chimiothérapies puissantes uniquement à la zone qui en a besoin. Cela va considérablement améliorer nos taux de guérison tout en réduisant une partie énorme des effets secondaires de la chimiothérapie. Imaginez un monde où un diagnostic de cancer non seulement ne met pas la vie en danger, mais aussi ne voudra pas dire que vous seriez fatigué, nauséeux ou perdriez vos cheveux. "

Bien excité par les résultats de l'étude, Broome avertit que il y a beaucoup plus de travail à faire avant que de nouvelles options de traitement soient facilement disponibles pour les patients.

"Il peut ou ne peut pas être efficace pour tous les types de GBM. Il existe des sous-types ainsi que GBM thérapeutiques résistantes pour lesquels ces nanoconvoyeurs peuvent ne pas avoir d'impact. Nous devons continuer à faire des tests rigoureux pour vérifier et valider nos premières conclusions."

Ils exploreront un domaine en expansion de biomarqueurs ciblés disponibles pour les cellules tumorales GBM. Comme il est courant dans le cancer du sein et d'autres types de cancer, le cancer possède des récepteurs de surface cellulaire spécifiques qui sont surexprimés, elle a dit.

Et bien que le médicament TMZ dans ce protocole fonctionne très efficacement, il peut ne pas être le meilleur médicament pour la majorité des gens, dit-elle. "Maintenant que nous savons que nous pouvons amener le médicament à son emplacement désigné et le faire fonctionner de manière efficace, nous avons un comparateur. Nous pouvons tester des combinaisons plus meurtrières et de différents de médicaments qui ont jamais été utilisés dans ce scénario."

Cette méthode d'administration du médicament ouvre également de nouvelles fenêtres aux traitements d'immunothérapie recueillant la reconnaissance internationale. Broome veut prendre les chimiothérapeutiques et les combiner avec de nouveaux traitements immuno-thérapeutiques pour former des façon uniques de combinaison de livraison.

Il est ambitieux.

Broome garde "une longue liste courante des tâches impossibles», a déclaré que le travail se traduit aussi à tant de domaines au-delà de cancer, y compris l'accident vasculaire cérébral, la transplantation et la médecine régénérative, où il pourrait être utilisé par exemple dans la cicatrisation des plaies en dermatologie ou le maintien d'organes en transplantation. Il est une raison pour laquelle elle a présenté sa dernière recherche à une revue internationale parce qu'elle veut accélérer les progrès dans les nanotechnologies, un domaine qui, elle n'a aucun doute, va changer la façon dont la médecine est faite.

"Ils sont la principale raison pour laquelle je continue à faire ce que je fais», dit-elle des patients qui font face à des diagnostics sinistres. «Ils me donnent de l'espoir. Les possibilités de nanotherapeutics sont infinies et lumineuses."

Je viens de m'apercevoir qu'il y a une série de petites vidéos très bien faites sur youtube sous le titre : la recherche sur le cancer : tout s'accélère. Alors vous pouvez les visionner pour vous donner une idée générale d'où va la rechercher où vous remonter un peu le moral sur la question si vous avez l'impression que rien ne se fait dans le domaine.

They're among the most powerful tools for shedding new light on cancer growth and evolution, but mathematical models of the disease for years have faced an either/or stand off.

Though models have been developed that capture the spatial aspects of tumors, those models typically don't study genetic changes. Non-spatial models, meanwhile, more accurately portray tumors' evolution, but not their three-dimensional structure.

A collaboration between Harvard, Edinburgh, and Johns Hopkins Universities including Martin Nowak, Director of the Program for Evolutionary Dynamics and Professor of Mathematics and of Biology at Harvard, has now developed the first model of solid tumors that reflects both their three-dimensional shape and genetic evolution. The new model explains why cancer cells have a surprising number of genetic mutations in common, how driver mutations spread through the whole tumor and how drug resistance evolves. The study is described in an August 26 paper in Nature.

"Previously, we and others have mostly used non-spatial models to study cancer evolution," Nowak said. "But those models do not describe the spatial characteristics of solid tumors. Now, for the first time, we have a computational model that can do that."

A key insight of the new model, Nowak said, is the ability for cells to migrate locally.

"Cellular mobility makes cancers grow fast, and it makes cancers homogenous in the sense that cancer cells share a common set of mutations. It is responsible for the rapid evolution of drug resistance," Nowak said. "I further believe that the ability to form metastases, which is what actually kills patients, is a consequence of selection for local migration."

Nowak and colleagues, including Bartek Waclaw of the University of Edinburgh, who is the first author of the study, Ivana Bozic of Harvard University and Bert Vogelstein of Johns Hopkins University, set out to improve on past models, because they were unable to answer critical questions about the spatial architecture of genetic evolution.

"The majority of the mathematical models in the past counted the number of cells that have particular mutations, but not their spatial arrangement," Nowak said. Understanding that spatial structure is important, he said, because it plays a key role in how tumors grow and evolve.

In a spatial model cells divide only if they have the space to do so. This results in slow growth unless cells can migrate locally.

"By giving cells the ability to migrate locally," Nowak said, "individual cells can always find new space where they can divide.

The result isn't just faster tumor growth, but a model that helps to explain why cancer cells share an unusually high number of genetic mutations, and how drug resistance can rapidly evolve in tumors.

As they divide, all cells -- both healthy and cancerous -- accumulate mutations, Nowak said, and most are so called "passenger" mutations that have little effect on the cell.

In cancer cells, however, approximately 5 percent are what scientists call "driver" mutations -- changes that allow cells to divide faster or live longer. In addition to rapid tumor growth, those mutations carry some previous passenger mutations forward, and as a result cancer cells often have a surprising number of mutations in common.

Similarly, drug resistance emerges when cells mutate to become resistant to a particular treatment. While targeted therapies wipe out nearly all other cells, the few resistant cells begin to quickly replicate, causing a relapse of the cancer.

"This migration ability helps to explain how driver mutations are able to dominate a tumor, and also why targeted therapies fail within a few months as resistance evolves," Nowak said. "So what we have is a computer model for solid tumors, and it's this local migration that is of crucial importance."

"Our approach does not provide a miraculous cure for cancer." said Bartek Waclaw, "However, it suggests possible ways of improving cancer therapy. One of them could be targeting cellular motility (that is local migration) and not just growth as standard therapies do."

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Ils sont parmi les outils les plus puissants pour un éclairage nouveau sur la croissance du cancer et son évolution, mais les modèles mathématiques de la maladie pendant des années ont fait face à un problème ou un autre.

Bien que les modèles ont été développés qui capture les aspects spatiaux des tumeurs, ces modèles n'ont généralement pas étudié les changements génétiques. Les modèles non-spatiales, quant à eux, dépeignent avec plus de précision l'évolution de tumeurs, mais pas leur structure tridimensionnelle.

Une collaboration entre Harvard, Edimbourg, et Johns Hopkins universités avec le chercheur Martin Nowak, directeur du Programme pour "Evolutionary Dynamics" et professeur de mathématiques et de biologie à Harvard, a maintenant mis au point le premier modèle de tumeurs solides qui reflète à la fois leur forme tridimensionnelle et leur évolution génétique. Le nouveau modèle explique pourquoi les cellules cancéreuses ont un nombre surprenant de mutations génétiques en commun, comment les mutations "drivers" se répandent dans toute la tumeur et comment la résistance aux médicaments évolue. L'étude est décrite dans un document Août 26, dans la nature.

«Auparavant, nous et d'autres avons surtout utilisé des modèles non-spatiales pour étudier l'évolution du cancer", a déclaré Nowak. "Mais ces modèles ne décrivent pas les caractéristiques spatiales des tumeurs solides. Maintenant, pour la première fois, nous avons un modèle de calcul qui peut le faire."

Une idée fondamentale du nouveau modèle, Nowak a dit, est la capacité des cellules à migrer localement.

"La mobilité cellulaire fait que les cancers se développent rapidement, et il rend les cancers homogènes en ce sens que les cellules cancéreuses ont un ensemble de mutations en commun. Elle est responsable de l'évolution rapide de la résistance aux médicaments", a déclaré Nowak. «Je crois en outre que la capacité de former des métastases, qui est ce qui tue effectivement les patients, est une conséquence de la sélection pour la migration locale."

Nowak et ses collègues, y compris Bartek Waclaw de l'Université d'Edimbourg, qui est le premier auteur de l'étude, Ivana Bozic de l'Université de Harvard et Bert Vogelstein de l'Université Johns Hopkins, ont prévu d'améliorer les modèles du passé, parce qu'ils étaient incapables de répondre à des questions critiques sur l'architecture spatiale de l'évolution génétique.

"La majorité des modèles mathématiques dans le passé ont compté le nombre de cellules qui ont des mutations particulières, mais pas leur arrangement spatial", a déclaré Nowak. Il faut Comprendre que la structure spatiale est important, at-il dit, car elle joue un rôle clé dans la façon dont les tumeurs se développent et évoluent.

Dans un modèle spatial les cellules se divisent seulement si elles ont l'espace pour le faire. Cela se traduit par une croissance lente, sauf si les cellules peuvent migrer localement.

«En donnant aux cellules la capacité de migrer localement», a déclaré Nowak, "les cellules individuelles peuvent toujours trouver un nouvel espace où ils peuvent se diviser.

Le résultat est une croissance non seulement plus rapide de la tumeur, mais un modèle qui aide à expliquer pourquoi les cellules cancéreuses partagent un nombre inhabituellement élevé de mutations génétiques, et comment la résistance aux médicaments peut évoluer rapidement dans les tumeurs.

Comme elles se divisent, toutes les cellules - saines et cancéreuses - accumulent des mutations, Nowak a dit Nowak, et la plupart sont donc appelées mutations «passagères» qui ont peu d'effet sur la cellule.

Dans les cellules cancéreuses, cependant, environ 5 pour cent ont ce que les scientifiques appellent des mutations "drivers", des changements qui permettent aux cellules de se diviser plus rapidement ou vivre plus longtemps. En plus de la croissance rapide de la tumeur, les mutations effectuent certaines mutations "du passager précédent", et comme résultat du cancer. les cellules ont souvent un nombre surprenant de mutations en commun.

De même, la résistance aux médicaments émerge lorsque les cellules mutent pour devenir résistantes à un traitement particulier. Bien que les thérapies ciblées effacent presque toutes les autres cellules, les quelques cellules résistantes commencent à répliquer rapidement, provoquant une rechute du cancer.

"Cette capacité de migration contribue à expliquer comment les mutations "drivers" sont capables de dominer une tumeur, et aussi pourquoi les thérapies ciblées échouent après quelques mois alors que la résistance évolue", a déclaré Nowak. "Donc, ce que nous avons est un modèle informatique pour des tumeurs solides, et c'est cette migration locale qui est d'une importance cruciale."

«Notre approche ne fournit pas un remède miracle contre le cancer." dit Waclaw, "Cependant, elle suggère des moyens possibles d'améliorer le traitement du cancer. L'un d'eux pourrait cibler la motilité cellulaire (qui est la migration locale) et pas seulement la croissance ce que les thérapies standards font."

Au coeur de l'infiniment petit, la nanomédecine pourrait s'apparenter à une révolution thérapeutique. Encapsulés dans des nanovecteurs, les médicaments pourraient ne viser que les cellules cancéreuses. Un mode de délivrance ultra-ciblé qui ouvre de nouvelles perspectives dans la lutte contre le cancer.

Lors du colloque sur la recherche organisé par la Ligue contre le cancer, le Dr Emmanuel Garcion a fait le point sur les espoirs que suscite la nanomédecine, en particulier pour délivrer les médicaments au coeur des tumeurs.

La nanomédecine ouvre la voie à des traitements ciblés

A mesure que la biologie des tumeurs livre ses secrets, on comprend mieux les mécanismes permettant à la cellule cancéreuse de se multiplier sans jamais mourir. Ce déchiffrage permet d'identifier des étapes-clés de cette croissance anarchique, et ainsi de les bloquer grâce à de nouveaux médicaments. Cette stratégie sera d'autant plus efficace que l'on sera capable de délivrer la molécule active au coeur de la cellule cancéreuse et ainsi d'agir contre un de ses composants moléculaires (enzyme, récepteur, facteur de régulation génique, etc.).

Pour atteindre cet objectif, la nanomédecine suscite de nombreux espoirs. "Quand on parle de nanomédecine, il est important de rappeler à quelle échelle on se trouve : de l'ordre de 5 à 30 nm (un nanomètre est un milliardième de mètre). En raison de cette taille submicronique, les nano-objets peuvent franchir différentes barrières biologiques (les milieux, les barrières, la matrice extracellulaire, les membranes, les organelles, les voies de signalisation cellulaires…) et ainsi atteindre une cible précise" s'enthousiasme le Dr Emmanuel Garcion, chercheur à l'Inserm dans l'unité Micro et nanomédecines biomimétiques. En théorie, il serait donc possible de disposer d'un mini-transporteur (un nanovecteur) capable de franchir tous les obstacles pour délivrer son chargement au niveau de la tumeur, voire même au niveau de certaines cellules cancéreuses de la tumeur. Délivré de manière ciblée, le principe actif est alors donné en dose infime, ce qui réduit grandement ses effets secondaires.

Plusieurs générations de nanovecteurs

"Idéalement, les médicaments peuvent être délivrés directement dans la cellule cancéreuse et ainsi agir à l'intérieur de la cellule dans le cytoplasme, le noyau ou dans des organelles spécialisés" précise le Dr Emmanuel Garcion. Si le principe apparaît simple, la conception et l'évaluation de ces nanovecteurs représentent un défi biotechnologique majeur. Aujourd'hui, on dispose d'une pléiade de nouveaux vecteurs : nanoparticule polymérique hydrophobe/hydrophile, micelle, nanotube de carbone, dendrimère, nanocristal, nanoparticule lipidique solide (SLN), nanocapsule lipidique (LNC)… que l'on peut également distinguer en fonction de leurs propriétés. Selon le Dr Emmanuel Garcion, on différencie :

Les nanovecteurs de première génération, qui permettent un ciblage passif, les nanoparticules s'accumulent préférentiellement dans les tissus malades (inflammation, tumeur...), dont le système vasculaire présente des porosités. Mais ces vecteurs injectables sont rapidement éliminés via un mécanisme dit de clairance sanguine (élimination au niveau sanguin de ces corps étrangers via des phénomènes impliquant des cellules du foie).

Les nanovecteurs de deuxième génération dits furtifs, qui sont recouverts de PolyEthylèneGlycol (particules PEGylées), ce qui limite leur élimination et prolonge notablement leur persistance dans le sang. Ces particules peuvent ainsi s'accumuler dans les tumeurs, dont l'endothélium est plus perméable en raison de la réaction inflammatoire et de la désorganisation vasculaire due au cancer. Cette distribution correspond à l'effet EPR ("Enhanced and Permeability Retention effect").

Les nanovecteurs de troisième génération portent, en plus du PEG, une molécule de ciblage particulière. Cette dernière (le ligand d'un récepteur ou l'anticorps contre une protéine surexprimée dans les tissus visés) constitue un missile de reconnaissance capable de cibler spécifiquement la cellule cancéreuse.

Certains parlent d'une quatrième génération de nanovecteurs, qui seront capables d'agir au niveau des mitochondries des cellules (à la fois la centrale énergétique et origine de l'immortalité et des résistances des cellules cancéreuses) ou au niveau de l'expression de certains gènes oncogènes (en bloquant avec des leurres des micro-ARNm oncogènes).

Mais que peuvent contenir ces nanovecteurs ? Quels sont les principes actifs qui peuvent ainsi être transportés ? "Ces vecteurs peuvent contenir des médicaments de chimiothérapie, des radioéléments, des molécules capables de bloquer certains mécanismes oncogènes, du matériel génétique (pour délivrer des gènes particuliers - selon le même principe que la thérapie génique - ou au contraire bloquer certaines séquences d'ARNmessagers en charge de la production des protéines au cœur de la cellule)" précise le Dr Garcion..

La nanomédecine au secours des glioblastomes

Les glioblastomes sont des tumeurs du cerveau dont le pronostic est dramatique et face auquel le traitement n'a que peu évolué en 30 ans. "Ce relatif échec est en partie dû au fait qu'il est difficile de cibler les cellules tumorales infiltrantes au niveau du : d'une part, à cause de la fragilité du tissu neural et d'autre part à cause de de la barrière hémato-encéphalique" déclare le Dr Garcion. Cette barrière physiologique isole le cerveau du flux sanguin, le protégeant ainsi des agents pathogènes, des toxines et des hormones y circulant, mais rendant également la délivrance de médicaments plus difficile.

Face à ce cancer, l'escalade des doses de chimiothérapie est un moment limitée par la toxicité de ces produits. De plus, ces cellules cancéreuses échappent ou résistent à ces traitements. "Au sein des tumeurs, nous avons identifié des cellules souches cancéreuses. Ces cellules particulièrement résistantes aux traitements par radiothérapie et chimiothérapie, subsisteraient après thérapie et seraient à l'origine de récidives. D'où l'idée de les cibler tout particulièrement pour mieux traiter les glioblastomes" précise le Dr Garcion6.

La première étape a donc été d'identifier des particularités de ces cellules, ce qui est désormais chose faite : elles présentent à leur surface un marqueur spécifique baptisé AC133. Seconde étape, disposer d'un nanovecteur de troisième génération capable de cibler spécifiquement ce marqueur pour délivrer un agent thérapeutique au niveau des cellules souches cancéreuses (CSC).

Des essais chez la souris avec des nanovecteurs contenant des radioéléments (sorte de radiothérapie ultra ciblée grâce à un radioélément Rhénium à la durée de vie très courte) a donné des résultats étonnants sur un modèle animal de glioblastome. Cinq des 6 animaux ainsi traités se sont révélés survivre sur le long terme, contre aucun dans le groupe d'animaux non traités. Des résultats confirmés par des IRM qui témoignent de la régression de la tumeur. D'autres essais sur des cultures de CSC portent sur des nanovecteurs contenant du matériel génétique capable de bloquer des micro-ARN oncogènes. Autant de pistes qui pourraient déboucher sur de nouveau espoir face à ce redoutable cancer.

De très nombreuses équipes travaillent actuellement sur ces applications de la nanomédecine. L'espoir qu'elles suscitent pourrait déboucher sur une ère de la lutte contre le cancer mais aussi contre d'autres maladies métaboliques, neurologiques, etc. Un objectif qui nécessite un travail collaboratif important. "A Angers, notre unité de recherche peut travailler avec des partenaires autour du développement de ces thérapies du futur : la société biopharmaceutique Carlina Technologies, l'établissement pharmaceutique Projet Vectoris, le CHU et l'institut de cancérologie de l'ouest. L'objectif de cette activité transversale est de pouvoir plus rapidement déboucher sur des applications cliniques" conclut le Dr Garcion.

David Bême, le 14 février 2012


voir aussi pour plus d'explications avec images animées cette adresse :

http://lewebpedagogique.com/cousint/2011/02/06/1-les-nano-vecteurs-une-nouvelle-voie-d%E2%80%99administration-des-medicaments/

(Oct. 14, 2008) — Researchers at Wake Forest University are using nanotechnology to search for new cancer-fighting drugs through a process that could be up to 10,000 times faster than current methods.

Les chercheurs utilisent la nanotechnologie pour trouver de nouveaux médicaments pour combattre le cancer. CE processus pourrait être 10,000 fois plus rapide que les méthodes concurentes.

The “Lab-on-Bead” process will screen millions of chemicals simultaneously using tiny plastic beads so small that 1,000 of them would fit across a human hair.  Each bead carries a separate chemical, which can be identified later if it displays the properties needed to treat cancer cells.  One batch of nanoscopic beads can replace the work of thousands of conventional, repetitive laboratory tests.

Le lab-sur-bille utilise des millions de chimiques dans des petites billes si petites qu'elles sont 10,000 plus petites qu'un cheveu.

“This process allows the beads to do the work for you,” explains Jed Macosko, project director and assistant professor of physics at Wake Forest.  “By working at this scale, we will be able to screen more than a billion possible drug candidates per day as opposed to the current limit of hundreds of thousands per day.”

Ce processus permet de chercher parmi des millions de candidats pour un possible médicament