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 le peptide Bh3 et la protéine Bax

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Denis
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MessageSujet: Re: le peptide Bh3 et la protéine Bax   Ven 21 Nov 2014 - 13:39

Scientists at Freie Universität Berlin, the University of Tubingen, and the Swiss Federal Institute of Technology in Zurich (ETH) provide a new 3D model of the protein Bax, a key regulator of cell death. When active, Bax forms pores in the membranes of mitochondria, causing the release of proteins from the intermembrane space into the cytoplasm. This in turn triggers a series of operations ending in cell death, which are often impaired in cancer cells. Using Double Electron-Electron Resonance spectroscopy, a research group headed by Professor Enrica Bordignon at Freie Universität has now shown that active Bax is present on the membrane in the form of dimeric assemblies whose clamp-like structures have a central role in the pore formation process. Previous scientific efforts could only provide the crystal structure of the truncated core domain of Bax, but the full-length structure of the protein has remained elusive to date. The 3D model presented by the scientists can explain the way Bax functions and thereby may help future development of new cancer drugs. The findings were published in the online journal Molecular Cell.

Active Bax is organized at the membrane as assemblies of dimers. Two protein core domains build a stable interaction along helices 2-5. By contrast, helices 6 to 9 of Bax re-organize: they are dislodged from the core domain and adopt a dynamic configuration at the membrane. The most significant conformational change is the opening of the hairpin formed by helices 5-6 in each monomer to assemble a clamp-like dimeric structure. This new conformation is proposed to pinch the membrane bilayer forming a toroidal pore.

The model proposed by the Berlin-based scientist Enrica Bordignon and her colleagues emphasizes the significant transformation of Bax from the aqueous inactive state to the membrane-bound active state. This makes earlier models based on the permanent preservation of 5 to 6 hairpins obsolete. "If we understand how the Bax protein deforms the membrane and forms pores, we are one step closer to understanding how cells die, and thus one step closer to the development of new cancer drugs which should promote cell death," says Enrica Bordignon.

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Les scientifiques de la Freie Universität de Berlin, l'Université de Tübingen, et l'Institut fédéral suisse de technologie de Zurich (ETH) offrent un nouveau modèle 3D de la protéine Bax, un régulateur clé de la mort cellulaire. Lorsqu'il est actif, les proétines Bax font des pores dans les membranes des mitochondries, ce qui provoque la libération de protéines à partir de l'espace intermembranaire dans le cytoplasme. Cela déclenche une série d'opérations se terminant par la mort des cellules, qui sont souvent déficientes dans les cellules cancéreuses. En utilisant la spectroscopie Double résonnance électron-électron, un groupe de recherche dirigé par le professeur Enrica Bordignon à la Freie Universität a montré que Bax actif est présent sur la membrane sous la forme d'assemblées de dimères dont les structures en forme de pinces ont un rôle central dans le processus de formation de pores . Les efforts scientifiques précédents ne pouvaient fournir la structure cristalline du domaine de base tronquée de Bax, mais la structure sur toute la longueur de la protéine est resté inaccessible à ce jour. Le modèle 3D présenté par les scientifiques peut expliquer les fonctions et la manière de Bax et ainsi peut contribuer au développement futur de nouveaux médicaments contre le cancer. Les résultats ont été publiés dans la revue Molecular Cell en ligne.

Bax actif est organisé sur la membrane sous forme d'assemblages de dimères. Deux domaines de base des protéines construire une interaction stable le long des hélices 2-5. En revanche, les hélices 6 à 9 de Bax se ré-organisent: ils sont délogés du domaine de base et adoptent une configuration dynamique à la membrane. Le changement de conformation la plus importante est l'ouverture de l'épingle à cheveux formée par les hélices 5-6 dans chaque monomère à assembler une structure dimère en forme de pince. Cette nouvelle conformation est formée pour pincer la bicouche de la membrane formant un pore toroïdal.

Le modèle proposé par le scientifique basée à Berlin Enrica Bordignon et ses collègues souligne l'importante de la transformation de Bax de l'état inactif aqueuse à l'état actif lié à la membrane. Cela rend les modèles antérieurs basés sur la conservation permanente de 5 à 6 épingles à cheveux obsolètes. "Si nous comprenons comment la protéine Bax déforme la membrane et forme des pores, nous sommes un peu plus près de comprendre comment les cellules meurent, et donc un pas de plus vers le développement de nouveaux médicaments contre le cancer qui devrait promouvoir la mort cellulaire», explique Enrica Bordignon.


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Denis
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MessageSujet: Re: le peptide Bh3 et la protéine Bax   Sam 1 Nov 2014 - 14:15

Melbourne researchers have uncovered key steps involved in programmed cell death, offering new targets for the treatment of diseases including lupus, cancers and neurodegenerative diseases.

The research teams from the Walter and Eliza Hall Institute worked together to discover the three-dimensional structure of a key cell death protein called Bak and reveal the first steps in how it causes cell death. Their studies were published in Molecular Cell and Proceedings of the National Academy of Sciences.

Programmed cell death, known as apoptosis, occurs naturally when the body has to remove unwanted cells. Chemical signals tell the cell to die by activating the apoptosis proteins Bak and Bax, which break down the 'energy factory' of the cell, known as the mitochondria. When this process goes awry, defective cells such as cancer cells can continue to live, or healthy cells can die unnecessarily, such as occurs in Alzheimer's disease.

Visualizing death proteins

Using the Australian Synchrotron, Mr Jason Brouwer, Dr Peter Czabotar, Dr Ruth Kluck and colleagues from the institute's Structural Biology division investigated how the structure of Bak changes in order to initiate cell death. The research was published in Molecular Cell.

"Understanding the way cell death proteins work and what they look like is crucial to finding new ways to treat disease," Dr Czabotar said. "Our research showed how Bak morphs from one shape to another to trigger apoptosis. Once Bak becomes 'activated' within the cell, it couples with another Bak molecule to form a 'dimer', which then goes on to initiate apoptosis."

Dr Czabotar said understanding apoptosis would allow researchers to develop new ways to treat disease. "Knowing the structure of these proteins and how they work in the cell is essential in designing new treatments to fight disease."

Seeking the hole story

Dr Dana Westphal, Dr Kluck, Dr Grant Dewson, Professor Jerry Adams and colleagues from the Molecular Genetics of Cancer and Cell Signalling and Cell Death divisions examined how the Bak and Bax dimers attach to mitochondria and perforate them. The research was published in Proceedings of the National Academy of Sciences.

Dr Kluck said dimers of Bak and Bax break open the mitochondrial surface, but the mechanism remains poorly understood. "A crucial stage of apoptosis is the release of key proteins from within the mitochondria," she said. "Scientists thought this happened by Bak and Bax poking through the mitochondrial membrane to form a hole, but our work has shown this doesn't happen. Instead, these proteins collapse onto the oily surface of the mitochondria and crowd the surface until holes form."

"We and others are now working to discover exactly how these proteins come together to destroy the mitochondria and trigger apoptosis. A deeper understanding of this pivotal event is likely to suggest new ways to regulate apoptosis to combat disease."


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Des chercheurs ont découvert les étapes clés impliquées dans la mort cellulaire programmée, offrant de nouvelles cibles pour le traitement de maladies, notamment le lupus, les cancers et les maladies neurodégénératives.

Les équipes de recherche de la Walter and Eliza Hall Institute ont travaillé ensemble pour découvrir la structure tridimensionnelle d'une protéine de la mort cellulaire clé appelée Bak et révéler les premiers pas dans la façon dont elle provoque la mort cellulaire. Leurs études ont été publiés dans Molecular Cell et Actes de l'Académie nationale des sciences.

La mort cellulaire programmée, appelé apoptose, qui se produit naturellement quand le corps doit éliminer les cellules non désirées. Des signaux chimiques disent à la cellule de mourir en activant les protéines de l'apoptose Bak et Bax, qui décomposent la «fabrique de l'énergie» de la cellule, appelée la mitochondrie. Quand ce processus se passe mal, les cellules défectueuses telles que les cellules cancéreuses peuvent continuer à vivre, ou les cellules saines peuvent mourir inutilement, comme cela se produit dans la maladie d'Alzheimer.

Visualisation des protéines de mort

Des chercheurs ont étudié comment la structure de Bak change afin d'initier la mort cellulaire. La recherche a été publiée dans Molecular Cell.

«Comprendre les protéines de mort cellulaire, la façon dont elles travaillent et à quoi elles ressemblent est crucial pour trouver de nouvelles façons de traiter la maladie», a déclaré le Dr Czabotar. «Notre recherche a montré comment Bak se transforme d'une forme à l'autre pour déclencher l'apoptose. Une fois Bak devenue activée dans la cellule, il forme un couple avec une autre molécule Bak pour former un« dimère », qui va ensuite à initier l'apoptose."

Le docteur Czabotar dit que comprendre l'apoptose permettrait aux chercheurs de développer de nouvelles façons de traiter la maladie. «Connaître la structure de ces protéines et comment elles fonctionnent dans la cellule est essentiel dans la conception de nouveaux traitements pour lutter contre la maladie."

A la recherche de l'histoire d'un trou

Les chercheurs ont examiné comment les dimères Bak et Bax s'attachent aux mitochondries et les perforent. La recherche a été publiée dans les Actes de l'Académie nationale des sciences.

Le Docteur Kluck dit que les dimères de Bak et Bax cassent la surface mitochondriale, mais le mécanisme reste mal compris. "Une étape cruciale de l'apoptose est la libération de protéines clés de l'intérieur de la mitochondrie," dit-elle. "Les scientifiques pensaient que ce ça arrivait par Bak et Bax qui piquaient un trou à travers la membrane mitochondriale, mais notre travail a montré que cela ne se produisait pas. Au lieu de cela, ces protéines se replient sur la surface huileuse de la mitochondrie et se regroupent jusqu'à ce qu'un trou se forme dans cette surface. "

«Nous avons à découvrir exactement comment ces protéines se réunissent pour détruire les mitochondries et déclencher l'apoptose. Une meilleure compréhension de cet événement central est susceptible de suggérer de nouvelles façons de réglementer l'apoptose afin de lutter contre la maladie."

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MessageSujet: Re: le peptide Bh3 et la protéine Bax   Dim 3 Fév 2013 - 16:00

feb. 2, 2013 — Scientists at the Walter and Eliza Hall Institute have for the first time visualised the molecular changes in a critical cell death protein that force cells to die.

Les scientifiques ont pour la première fois visualiser les changements moléculaires dans la protéine de la mort qui force les cellules à mourir.

The finding provides important insights into how cell death occurs, and could lead to new classes of medicines that control whether diseased cells live or die.

Cette découverte fournit des données intéressantes sur comment la mort cellulaire survient et pourrait conduire à une nouvelle classe de médicaments qui contrôle la vie et la mort des cellules malades.

Cell death, called apoptosis, is important for controlling the number of cells in the body. Defects in cell death have been linked to the development of diseases such as cancer and neurodegenerative conditions. Insufficient cell death can cause cancer by allowing cells to become immortal while excessive cell death of neurons may be a cause of neurodegenerative conditions.

[b}La mort de la cellule, appelé apoptose, est importante pour contrôler le nombre de cellules du corps. Les défauts dans la mort cellulaire ont été liés au développement de maladies comme le cancer et les maladies neurodégénératives. Pas assez de mort cellulaires amène le cancer et trop de morts de neurones amènes des conditions neurodégénératives. [/b]

Dr Peter Czabotar, Professor Peter Colman and colleagues in the institute's Structural Biology division, together with Dr Dana Westphal from the institute's Molecular Genetics of Cancer division, made the discovery which is published in the latest edition of the journal Cell.

Dr Czabotar said activation of the protein Bax had long been known to be an important event leading to apoptosis, but until now it was not known how this activation occurred. "One of the key steps in cell death is that holes are punched into a membrane in the cell, the mitochondrial membrane," Dr Czabotar said. "Once this happens the cell is going to go on and die. Bax is responsible for punching the holes in the mitochondrial membrane and visualising its activation brings us a step closer to understanding the mechanics of cell death."

Le docteur Czabotar a dit que l'activation de la protéine Bax a longtemps été reconnu pour être un évènement important conduisant à l'apoptose, mais jusqu'à maintenant on ne savait pas comment cet évènement arrivait.. Une des étapes clé dans la mort de la cellule est que des trous sont faits dans une membrane dans la cellule, la membrane mitochondriale. une fois que cela est fait la cellule va mourir peu à peu .Bas est la protéine responsable pour faire les trous dans la membrane mitochondriale et visualiser son activation nous fait faire un pas de plus pour comprendre les mécanismes de la mort de la cellule.

Using the Australian Synchrotron, Dr Czabotar and colleagues were able to obtain detailed three-dimensional images of Bax changing shape as it moved from its inactive to active form. The active form ruptures mitochondrial membranes, removing the cell's energy supply and causing cell death.

En utilisant le synchrotron australien, le docteur Czabotar a été capable d'obtenir des détails en 3-dimensions de Bax changeant de forme en partant de sa forme inactive vers sa forme active. La forme active brise la membrane mitochondriale, enlevant l'énergie à la cellule et causant la mort de celle-ci.

"By using the powerful X-ray beams created by the synchrotron, we obtained structures of Bax that were really exciting," Dr Czabotar said. "Bax is activated when small protein fragments called BH3-peptides bind to it. We saw that these peptides open up the Bax molecule like a key unlocking a padlock. This unlocked form of Bax can bind to another Bax molecule, which can then form larger Bax complexes that can go on to break up membranes in the cell.

Bax est activé lorsque quand des fragments de petites protéines appelés peptide BH3 se lie à elle. Nous avons vu que ces peptides ouvre la molécule Bax comme une clé ouvre un cadenas.
Cete forme déverrouillée de Bax peut se lier à une autre molécule Bax et cela peut former des structures complexes de Bax qui peuvent briser des membranes dans les cellules.


"As well as explaining the detail of how cell death occurs, our research could provide clues about how to design potential new therapeutic agents that target Bax," Dr Czabotar said. "Now that we can see how Bax changes its shape to move from the inactive to the active form, it may be possible to block Bax activation, to prevent cell death in conditions such as neurodegenerative disorders, where illness is caused by excessive cell death. Similarly, agents that drive Bax into its active form could force immortal cells such as cancer cells to die, providing the basis for a potential new class of anti-cancer agents."

"En plus d'expliquer les détails de la façon dont la mort cellulaire se produit, notre recherche pourrait fournir des indices sur la façon de concevoir de nouveaux agents thérapeutiques qui cibleraint Bax," De dire Czabotar . "Maintenant que nous pouvons voir comment Bax change de forme pour passer de l'inactivité à la forme active, il peut être possible de bloquer l'activation de Bax, pour empêcher la mort cellulaire dans des conditions telles que les maladies neurodégénératives, où la maladie est causée par la mort cellulaire excessive. De même, les agents de cette unité Bax en sa forme active pourrait forcer les cellules immortelles telles que les cellules cancéreuses à mourir, fournissant la base pour une classe de nouveaux potentiels d'agents anti-cancéreux. "

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MessageSujet: le peptide Bh3 et la protéine Bax   Sam 25 Oct 2008 - 7:23

(Oct. 24, 2008) — Scientists at Dana-Farber Cancer Institute have identified a previously undetected trigger point on a naturally occurring "death protein" that helps the body get rid of unwanted or diseased cells. They say it may be possible to exploit the newly found trigger as a target for designer drugs that would treat cancer by forcing malignant cells to commit suicide.
Les scientifiques ont trouvé un point de déclanchement qui n'avait pas été détecté auparavant sur une protéine "de la mort" qui aide l'organisme à se débarasser des cellules indésirables ou malades. Ils disent que cela pourrait être possible d'exploiter cette découverte pour faire de nouveaux médicaments qui cibleraient cet endroit pour forcer les cellules cancéreuses à se suicider.
Loren Walensky, MD, PhD, pediatric oncologist and chemical biologist at Dana-Farber and Children's Hospital Boston, and colleagues report in the Oct. 23 issue of the journal Nature that they directly activated this trigger on the "executioner" protein BAX, killing laboratory cells by setting in motion their self-destruct mechanism.
La chose a été vérifié en laboratoire par Loren Walensky qui a activé ce point sur la protéine Bax, tuant ainsi des cellules en activant leur mécanisme suicidaire.

The researchers fashioned a peptide (a protein subunit) that precisely matched the shape of the newly found trigger site on the killer protein, which lies dormant in the cell's interior until activated by cellular stress. When the peptide docked into the binding site, BAX was spurred into assassin mode. The activated BAX proteins flocked to the cell's power plants, the mitochondria, where they poked holes in the mitochondria's membranes, killing the cells. This process is called apoptosis, or programmed cell death.
Les chercheurs ont fabriqué un peptide ( une sous-unité de la protéine ) qui a "matché" précisément avec la forme de nouvellement trouvé sur la prétèine tueuse qui reste dormante jusqu'à ce qu'un stress cellulaire la réveille. Quand la peptide se lie avec le site, BAX se tranforme en protéine assasine. La protéine se répand jusqu'à la mithochondrie ou elle perce des trous dans la membrane et tue les cellules.

"We identified a switch that turns BAX on, and we believe this discovery can be used to develop drugs that turn on or turn off cell death in human disease by targeting BAX," said Walensky, who is also an assistant professor of pediatrics at Harvard Medical School.
"nous avons identifié une "switch" qui met Bax à "on" ou à "off"
BAX is one of about two dozen proteins known collectively as the BCL-2 family. The proteins interact in various combinations leading to either the survival of a cell or its programmed self-destruction. Cancer cells have an imbalance of BCL-2 family signals that drives them to survive instead of dying on command.
Bax est une des 2 douzaines de prptéines connues sous le nom de la famille Bcl-2. Ces protéines interagissent dans des combinaisons variées qui soit fait survivre une cellule soit la programme pour son auto-destruction. Les cellules cancéreuses ont un déséquilibre dans les signaux de Bcl-2 qui les conduit à survivre au lieu de se suicider sur commande.
The late Stanley Korsmeyer, MD, an apoptosis research pioneer and Walensky's Dana-Farber mentor, had suggested that killer proteins like BAX could be activated directly by "death domains," termed BH3, contained within a subset of BCL-2 family proteins. He hypothesized that this activating interaction was a fleeting "hit-and-run" event, making it especially challenging for scientists to study the phenomenon.
Stanley Korsmeyer a émis l'hypothèse que les protéines tueuses comme Bax pourraient être activé dans le "domaine de la mort" appelé Bh3 qui est contenu dans un sous-groupe de Bcl-2. Ce serait un évênement comme un "hit and run" d'ou l'intérêt d'étudier plus avant le phénomène.
As suspected, the proposed BAX-activating interactions could not be captured by traditional methods. "When you tried to measure binding of the BH3 subunits to BAX, you couldn't detect the interaction," explained Walensky. He recognized, however, that the BH3 peptides being used in the laboratory didn't retain the coiled shape of the natural BH3 domains that participate in BCL-2 family protein interactions. Walensky and his colleagues pioneered the design of "stapled" BH3 peptides, which contain a chemical crosslink that locks the peptides into their natural coiled shape. With biologically active shape restored, the stapled BH3 peptides bound directly to BAX and triggered its killer activity.
Les moyens d'études traditionnelles ne pouvaient pas mesurer le phénomène qui se passaient dans le corps.
Defining how the activating peptides docked on BAX remained a formidable catch-22. In order to solve the structure of an interaction complex, it needed to be stable enough for analysis. In this case, the BH3 binding event itself triggers BAX to change its shape and self-associate to perform its killer function, rendering the activating interaction unstable by definition.
Le Bh3 faisait changer la forme de Bax et associés pour amorcer sa fonction tueuse ce qui rendait toute la séquence difficille à détecter parce qu'instable.
What if, Walensky proposed, you could set up the interaction of BH3 and BAX under laboratory conditions that caused it to be more stable or proceed in slow motion? The plan was to adjust the potency of the stapled BH3 peptide so that, according to Walensky, "it was good enough to bind BAX, yet activate it just a bit more slowly so that we could actually study the interaction." The researchers would then look for any detectable shift in the three-dimensional structure of the BAX protein to help point them to the docking site.
En ralentissant le processus, les chercheurs ont pu mieux l'observer et vérifier le point de liaison.
The researchers used nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy to monitor the arrangement of atoms in the protein. First authors of the Nature paper Evripidis Gavathiotis, PhD, of Walensky's laboratory and Motoshi Suzuki, PhD, of Nico Tjandra, PhD,'s laboratory at the National Institutes of Health, succeeded in generating pure BAX protein that could be put into solution with the stapled BH3 peptide -- the latter in increasing concentrations until it initiated a BH3-BAX interaction. Gavathiotis and Suzuki used the NMR technique to spot a group of BAX amino acids, the building blocks of proteins, which were affected by the addition of the stapled BH3 peptide.
"The discrete subset of amino acids that shifted upon exposure to the stapled BH3 peptide mapped to a completely unanticipated location on BAX," said Walensky. The long-elusive binding site on BAX that initiates its killer activity was revealed. "Because BAX lies at the crossroads of the cell's decision to live or die, drugs that directly activate BAX could kill diseased cells like in cancer and BAX-blocking drugs could potentially prevent unwanted cell death, such as in heart attack, stroke, and neurodegeneration," said Walensky.
"Parce que Bax se trouve au lieu m^me de la décision de vivre ou de mourir de la cellule, les médicaments qui activent Bax pourraient tuer les cellules malades comme celles du cancer ou prévenir la mort non voulue de cellules comme dans les attaques du cooeur."
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MessageSujet: Re: le peptide Bh3 et la protéine Bax   Aujourd'hui à 19:54

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