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 La protéine ATR et la protéine ATM.

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Denis
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MessageSujet: Re: La protéine ATR et la protéine ATM.   Mer 14 Sep 2016 - 14:14

Tumours are an accumulation of cells that divide without control, accumulating hundreds of chromosomal alterations and mutations in their DNA. These alterations are triggered in part by a type of damage to the DNA known as replicative stress. To survive in the face of this chaos, tumour cells need the intervention of the damage response protein ATR, known for its role as guardian of genome integrity, to which they become addicted. After eight years of work, Oscar Fernández-Capetillo's team at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) has discovered that blocking this protein has antitumour effects in several animal models of cancer, such as an aggressive type of acute myeloid leukemia and Ewing sarcoma. The results were presented in two papers published in Science Signaling and Oncotarget.

The work performed by Fernández-Capetillo's team was premised on the assumption that if tumours suffer from high levels of replicative stress, they could be particularly sensitive to treatments with drugs that inhibit ATR, since this protein is responsible for reducing this type of stress. In addition, as healthy cells hardly suffer from this type of stress, the effects on those cells would be limited. The researcher explains it as follows: "If you eliminate a fireman [ATR] in a town where there is no fire [healthy cells] nothing happens, but if you do the same in a town where there is a fire [tumour cells with greater damage to their DNA than healthy cells], the fire will spread and destroy the town."

Attack the Guardian

In 2011, Fernández-Capetillo's team proved that it was on the right track. In two independent papers published in the journal Nature Structural & Molecular Biology they reported, for the first time, that blocking ATR was particularly toxic to tumour cells; a conclusion they reached by using cell cultures and genetic mouse models.

Having made this conceptual breakthrough, "the next step was to focus on finding tumours that presented the greatest replicative stress levels, because we believe that these are the type that will benefit most from this new therapy," says Fernández-Capetillo.

According to data published by the laboratory itself, tumours with high replicative stress levels tend to have high levels of CHK1 protein -also involved in suppressing replicative stress- to survive in these adverse conditions. "This suggested that one way of identifying tumours with high levels of replicative stress was simply to determine how much CHK1 was present," explains Fernández-Capetillo. Consequently, after analysing CHK1 levels in a broad panel of human tumours, the researchers identified two types with very large quantities of this protein: Ewing sarcoma and several types of lymphoma and leukemia, including acute myeloid leukemia.

Improved Survival and Effectiveness

In the case of acute myeloid leukemia, they focused on tumours with mutations affecting the MLL gene, a subtype with a poor prognosis and for which there is currently no curative treatment. Using mouse models that recapitulates this specific type of leukemia, the researchers observed how the ATR inhibitors increased the survival expectancy of the mice by up to six times. "This is the first time we have seen an effect of such magnitude. To date, using these animal models, we had not seen any compound that achieved this degree of response," the authors explain. "One difference with current chemotherapy is that ATR inhibitors induce cell death regardless of the presence of p53; therefore, it is also effective in tumours that lack this gene. In addition, we should stress that treatments involving ATR inhibitors were based solely on the use of these compounds, without any additional combination involving other drugs."

In the case of Ewing sarcoma, ATR inhibitors showed a very high toxicity level, both on culture plates as in the animal models with tumour grafts. "The response observed is better than that reported for other agents that are currently undergoing clinical testing, suggesting that these compounds are an alternative for the future."

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Les tumeurs sont une accumulation de cellules qui se divisent sans contrôle, en accumulant des centaines d'altérations chromosomiques et des mutations dans leur ADN. Ces altérations sont déclenchées en partie par un type de dommages à l'ADN connu comme le stress réplicatif. Pour survivre dans ce chaos, les cellules tumorales ont besoin de l'intervention de la protéine ATR en réponse aux dommages, connu pour son rôle de gardienne de l'intégrité du génome, à laquelle ils deviennent dépendants. Après huit années de travail, l'équipe de Oscar Fernández-Capetillo au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) a découvert que le blocage de cette protéine a des effets antitumoraux dans plusieurs modèles animaux de cancer, comme un type agressif de la leucémie myéloïde aiguë et le sarcome d'Ewing. Les résultats ont été présentés dans deux articles publiés dans Science Signaling et Oncotarget.

Le travail effectué par l'équipe de Fernández-Capetillo était fondée sur l'hypothèse que si les tumeurs souffrent de niveaux élevés de stress réplicatif, ils pourraient être particulièrement sensibles aux traitements avec des médicaments qui inhibent ATR, car cette protéine est responsable de la réduction de ce type de stress. En outre, comme les cellules saines souffrent guère de ce type de stress, les effets sur les cellules seraient limitées. Le chercheur explique comme suit: «Si vous éliminez un pompier [ATR] dans une ville où il n'y a pas de feu [des cellules saines] rien ne se passe, mais si vous faites la même chose dans une ville où il y a un feu [des cellules tumorales avec un plus grand dommage à leur ADN que les cellules saines], le feu va se propager et détruire la ville ".


En 2011, l'équipe de Fernández-Capetillo a prouvé qu'il était sur la bonne voie. Dans deux journaux indépendants publiés dans la revue Nature Structural & Molecular Biology ils ont signalé, pour la première fois, que le blocage ATR est particulièrement toxique pour les cellules tumorales; une conclusion qu'ils ont atteint en utilisant des cultures cellulaires et des modèles génétiques de souris.

Ayant fait cette percée conceptuelle, «la prochaine étape était de se concentrer sur la recherche de tumeurs qui présentaient les plus grands niveaux de stress réplicatif, parce que nous croyons que c'est le type de cancer qui bénéficiera le plus de cette nouvelle thérapie», explique Fernández-Capetillo.

Selon les données publiées par le laboratoire lui-même, les tumeurs avec des niveaux de stress élevés réplicatives ont tendance à avoir des niveaux élevés de protéines CHK1 -aussi impliqué dans la suppression de stress réplicatif pour survivre dans ces conditions défavorables. "Cela suggère que d'une façon d'identifier des tumeurs avec des niveaux élevés de stress réplicatif était simplement de déterminer combien de CHK1 est présent», explique Fernández-Capetillo. Par conséquent, après avoir analysé les niveaux CHK 1 dans un large panel de tumeurs humaines, les chercheurs ont identifié deux types avec de très grandes quantités de cette protéine: le sarcome d'Ewing et plusieurs types de lymphome et de leucémie, y compris la leucémie myéloïde aiguë.

Amélioration de la survie et de l'efficacité

Dans le cas de la leucémie myéloïde aiguë, ils se sont concentrés sur les tumeurs avec des mutations affectant le gène MLL, un sous-type avec un mauvais pronostic et pour lesquels il n'y a actuellement aucun traitement curatif. En utilisant des modèles de souris qui récapitule ce type spécifique de la leucémie, les chercheurs ont observé comment les inhibiteurs de l'ATR ont augmenté l'espérance de survie des souris jusqu'à six fois. "Ceci est la première fois que nous avons vu un effet d'une telle ampleur. À ce jour, l'utilisation de ces modèles animaux, nous avions pas vu tout composé qui atteint ce degré de réponse", expliquent les auteurs. "Une différence avec la chimiothérapie actuelle est que les inhibiteurs ATR induisent la mort cellulaire, indépendamment de la présence de p53. Par conséquent, il est également efficace dans les tumeurs dépourvues de ce gène En outre, il faut souligner que les traitements impliquant des inhibiteurs ATR sont uniquement basées sur l'utilisation de ces composés, sans combinaison supplémentaire impliquant d'autres médicaments ".

Dans le cas d'un sarcome d'Ewing, les inhibiteurs ATR ont montré un niveau de toxicité très élevée, à la fois sur des plaques de culture comme dans les modèles animaux avec des greffes de tumeurs. "La réponse observée est meilleure que celle rapportée pour d'autres agents qui font actuellement l'objet d'essais cliniques, ce qui suggère que ces composés sont une alternative pour l'avenir."


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Denis
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MessageSujet: Re: La protéine ATR et la protéine ATM.   Dim 26 Juin 2016 - 22:16

Mise à jour, l'article date de Mars 2016

Everyday, billions of cells in the body are dividing into two, then four, then eight, in a tightly orchestrated dance. Cells grow and make copies of their genetic information, or DNA. Tiny fibers pull duplicate copies of DNA apart and set them in separate regions of the cell. Then a protective envelope called the nucleus forms around each set of DNA and the single cell splits in two. At several points in this process, the cell pauses, waiting for a signal to tell the cell to “stop” or “go.”

One of these signals is a molecule called ataxia telangiectasia mutated, or ATM, and it plays an important role in preventing cancer, acting as a genetic quality control inspector. Changes in the ATM gene can lead to multiple types of cancer, including blood cancers and breast cancer. About 15 percent of cancer tumors show some changes to the base pairs, or letters in the genetic code, that make up the ATM gene.

Scientists first took notice of ATM in 1995, when they discovered that people with an inherited condition called ataxia telangiectasia had nvo altered versions of the ATM gene. People ·with this condition have progressive problems with walking and motor coordination, called ataxia, and up to 40 percent of them will develop cancer.

When researchers delved further, they discovered that the protein made by the ATM gene helps repair DNA. Normally, two strands of DNA are intertwined in a double helix. But radiation from the sun’s rays, certain drugs, and glitches in the DNA copying process can damage DNA, sometimes slicing through both strands of the double helix. One of ATM’s many jobs is to watch vigilantly for this type of double-stranded cut.

When both strands of DNA are broken, a large complex made of many molecules goes to the site of the break, forming a bridge that   ATM lands on. When ATM binds to this repair bridge, ATM turns itself “on” by sticking a special chemical tag called a phosphate group onto itself. Once ATM is “on,” it becomes a kind of molecular Swiss-army knife that can add phosphate group tags to many other   molecules, turning them “on” as well.

Some of the molecules ATM activates are genetic repairmen that fix the double-stranded DNA break. But ATM does more than that. When cells contain damaged DNA, ATM also activates other chemicals that send the cells into early and permanent retirement, a process called senescence. ATM does this by halting cell division at multiple checkpoints in the process: either just before a cell’s DNA is duplicated or just before a cell begins the process of splitting in two.

And ATM may also protect the body against cells with dangerous mutations, by setting off a chemical cascade that forces a cell to commit suicide. By guarding the genome from damage, ATM plays a powerful role in preventing cancer.

Mutated ATM genes can either prevent the protein from being made at all, or make a less active form of ATM. Most mutations affect the portion of the ATM protein that adds a phosphate group to other molecules.

But the ATM gene may also play another role in cancer by helping tumors protect themselves against cancer drugs. So how is it that ATM can both protect healthy cells from cancer, and protect cancer cells from chemotherapy or radiation?

Chemotherapy and radiation work in part by deliberately damaging genetic material. Though most cells in the body have genetic material, cancer cells are dividing so fast that they have much more, and are therefore more susceptible to these treatments than the body’s healthy cells. (This is also why people lose their hair during chemotherapy and become anemic, because cells that divide more frequently, such as red blood cells and hair cells, are more affected by the drugs.)

But cancer can co-opt ATM’s powerful repair system for its own ends. Some tumor cells produce many copies of the ATM protein. That, in turn, allows cancer cells to repair themselves after chemotherapy or radiation has damaged their DNA.

Mutations to another DNA-repair gene, called TP53, may also affect how cancer responds to chemotherapy.Tumors with mutations in both ATM and TP53 genes have virtually no repair mechanisms, and are very susceptible to chemotherapy as a result. In contrast, cancers with abnormal TP53 genes but normal ATM genes tend to be more resistant to chemotherapy than the reverse.

Changes to the ATM gene are found in some breast cancers and certain types of blood cancers such as chronic lymphocytic leukemia (CLL) and mantle cell lymphoma (MCL). Some studies have tied changes to the ATM gene to bladder, brain, colon, and prostate cancers.

Women with the most harmful types of mutations in the ATM gene have a 60 percent lifetime risk of developing breast cancer, though some other types of ATM mutations only slightly raise the risk of cancer. It’s not clear how ATM affects the prognosis for breast cancer once it does occur, though some studies show that the levels of ATM protein vary in different cancer cell types even within the same tumor. Determining which cells contain high levels of ATM could one day help doctors predict how a cancer will progress.

Mutations in the ATM gene also play a role in chronic lymphocytic leukemia (CLL). It typically takes five to 10 years for CLL to progress to a more aggressive stage, and because people are typically in their 70s when first diagnosed, they may not need any treatment. However, people with CLL who have mutations in the ATM gene do often progress to more aggressive cancer in two to three years, requiring more aggressive treatment. However, about one-third of people with point mutations -alterations in a single base pair of DNA – in the ATM gene will not see their cancer enter a more aggressive stage. And for those whose CLL does progress, there are several treatment options such as chemotherapy, radiotherapy, and bone marrow transplants.

Currently, no approved cancer treatments specifically block or target ATM. But many cancer researchers believe drugs called ATM inhibitors could be a powerful strategy to fight a broad range of cancers. That’s because all cancer cells are usually stripped-down versions of healthy cells. While healthy cells may have many ways of repairing themselves, cancer cells rely heavily on just one or two proteins, like ATM.

So doctors hope that inhibitors can stop ATM from working inside tumor cells. That could prevent cancer cells from fixing themselves, and chemotherapy and radiation could do a better job of destroying the cancer cells. Theoretically, an ATM inhibitor drug could be given before a dose of radiation, making cancer cells more vulnerable to the treatment.

One very common ATM inhibitor is something many people consume everyday-caffeine. However, caffeine on its own isn’t useful for cancer patients because it must be given at dangerously high doses before it shows any cancer-fighting effects.


In animals, a compound called KU-559403, and its derivative, KU-60019, can make tumors much more sensitive to chemotherapy or radiation. However, those compounds must be injected directly into brain tumors in mice, which would be difficult to do in people. And neither of these compounds has been tested in humans.

Other research, still in early development, focuses on a similar DNA repair molecule, called ATR. ATR works to repair genetic material after single strands of DNA have been broken. Scientists are now in the very first stages of human trials, studying the safety of ATR inhibitors given just before radiation in patients with solid tumors. However, doctors don’t yet know whether those treatments will be safe or effective. And it’s not yet clear that these compounds would work for people whose cancers contained a mutation in the ATM gene; more clinical trials will be necessary to explore this.

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Tous les jours, des milliards de cellules dans le corps se divisent en deux, puis quatre, puis huit, dans une danse bien orchestrée. Les cellules se développent et font des copies de leur information génétique, de l'ADN. Des fibres minuscules tirent des copies de l'ADN et les mettent dans des régions séparées de la cellule. Ensuite, une enveloppe protectrice appelée le noyau se forme autour de chaque ensemble d'ADN. À plusieurs reprises dans ce processus, les pauses cellulaires, en attente d'un signal pour dire la cellule d'arrêter ou de continuer.

L'un de ces signaux est une molécule appelée ataxie télangiectasie mutée, ou ATM, et elle joue un rôle important dans la prévention du cancer, agissant comme un inspecteur de contrôle de la qualité génétique. Les changements dans le gène ATM peut conduire à de nombreux types de cancer, notamment les cancers du et le cancer du   . Environ 15 pour cent des tumeurs cancéreuses présentent des modifications aux paires de bases, ou des lettres dans le code génétique, qui composent le gène ATM.

Les scientifiques ont d'abord pris conscience de l'ATM en 1995, quand ils ont découvert que les personnes ayant une maladie héréditaire appelée ataxie télangiectasie qui avait des versions  altérées du gène ATM. Les gens · avec cette condition ont des problèmes progressifs avec la marche et la coordination motrice, appelée ataxie, et jusqu'à 40 pour cent d'entre eux développeront un cancer.

Lorsque les chercheurs ont approfondi en outre, ils ont découvert que la protéine produite par le gène ATM aide à la  réparation d'ADN. Normalement, deux brins d'ADN se confondent en une double hélice. Mais le rayonnement des rayons du soleil, certains médicaments et problèmes dans le processus de copie de l'ADN peuvent endommager l'ADN, en tranchant parfois par les deux brins de la double hélice. L'un des nombreux emplois de l'ATM est de regarder avec vigilance ce type de coupe à double brin.

Lorsque les deux brins d'ADN sont brisées, un grand complexe composé de nombreuses molécules va sur le site de la rupture, formant un pont sur lequel l'ATM atterrit. Lorsque ATM se lie à ce pont de réparation, L'ATM réagit en collant une étiquette de produit chimique spécial appelé un groupe phosphate. Une fois que l'ATM est «on», il devient une sorte de couteau moléculaire suisse qui peut ajouter des balises de groupe phosphate à de nombreuses autres molécules, en les "allumant" aussi.

Certaines des molécules ATM s'activent et sont des réparateurs génétiques qui fixent la rupture d'ADN double brin. Mais l'ATM fait plus que cela. Lorsque les cellules qui contiennent de l'ADN endommagé, l'ATM active également d'autres produits chimiques qui envoient les cellules à une retraite anticipée et permanente, un processus appelé sénescence. L'ATM le fait en arrêtant la division cellulaire à de multiples points de contrôle dans le processus: soit juste avant l'ADN d'une cellule soit dupliqué ou juste avant qu'une cellule commence le processus de fractionnement en deux.

Et l'ATM peut également protéger le corps contre les cellules présentant des mutations dangereuses, en déclenchant une cascade chimique qui oblige une cellule à se suicider. En gardant le génome des dommages, ATM joue un rôle important dans la prévention du cancer.

Des gènes mutées ATM peuvent soit empêcher la protéine d'être  ou faire une forme moins active de l'ATM. La plupart des mutations affectent la partie de la protéine ATM qui ajoute un groupe phosphate à d'autres molécules.

Mais le gène ATM peut également jouer un autre rôle dans le cancer en aidant les tumeurs à se protéger contre les médicaments contre le cancer. Alors, comment est-ce que l'ATM peut à la fois protéger les cellules saines du cancer, et de protéger les cellules cancéreuses de la chimiothérapie ou la radiothérapie?

La chimiothérapie et la radiothérapie travail en partie en endommageant le matériel génétique délibérément. Bien que la plupart des cellules du corps aient le matériel génétique, les cellules cancéreuses se divisent rapidement que si elles en ont beaucoup plus, et sont donc plus sensibles à ces traitements que les cellules saines de l'organisme. (Ceci est également la raison pour laquelle les gens perdent leurs cheveux pendant la chimiothérapie et deviennent anémiques, parce que les cellules qui se divisent plus souvent, comme les globules rouges et les cellules ciliées, sont plus affectés par les médicaments.)

Mais le cancer peut coopter le système de réparation puissant ATM pour ses propres fins. Certaines cellules tumorales produisent de nombreuses copies de la protéine ATM. Cela, à son tour, permet aux cellules cancéreuses de réparer elles-mêmes après la chimiothérapie ou la radiothérapie a endommagé leur ADN.

Les mutations à un autre gène réparation de l'ADN, appelées TP53, peuvent aussi influer sur la façon dont le cancer répond à chemotherapy.Les Tumeurs avec des mutations dans deux gènes ATM et TP53 ont pratiquement pas de mécanismes de réparation, et sont très sensibles à la chimiothérapie à la suite. En revanche, les cancers avec des gènes TP53 anormaux mais gènes ATM normaux ont tendance à être plus résistantes à la chimiothérapie que l'inverse.

Les modifications apportées au gène ATM se trouvent dans certains cancers du et certains types de cancers du   tels que la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome à cellules du manteau (LCM). Certaines études ont lié à des modifications du gène ATM à des cancers de la , du , du et de la .

Les femmes avec les types les plus nocifs des mutations dans le gène ATM ont un risque de développer un cancer du sein à vie de 60 pour cent, bien que certains autres types de mutations ATM augmentent légèrement le risque de cancer. On ne sait pas comment ATM affecte le pronostic du cancer du sein une fois qu'il se produit, bien que certaines études montrent que les niveaux de protéine ATM varient dans les différents types de cellules cancéreuses, même au sein de la même tumeur. La détermination des cellules contiennent des niveaux élevés de l'ATM pourraient un jour aider les médecins prédire comment un cancer va progresser.

Des mutations dans le gène ATM jouent également un rôle dans la leucémie lymphocytaire chronique (CLL). Il faut généralement cinq à 10 ans pour CLL de progresser à un stade plus agressif, et parce que les gens sont généralement plus de 70 ans au moment du diagnostic, ils peuvent ne pas avoir besoin d'aucun traitement. Cependant, les gens atteints de LLC qui ont des mutations dans le gène ATM progressent souvent à un cancer plus agressif dans deux à trois ans, ce qui nécessite un traitement plus agressif. Cependant, environ un tiers des personnes atteintes de mutations ponctuelles -des alterations dans une seule paire de bases de l'ADN - dans le gène ATM peuvent ne pas voir leur cancer entrer un stade plus agressif. Et pour ceux pour lesquels le CLL progrèssent, il existe plusieurs options de traitement comme la chimiothérapie, la radiothérapie, et les greffes de moelle osseuse.

Actuellement, aucun traitement de cancer approuvés spécifiquement ne peut bloquer ou cibler ATM. Mais de nombreux chercheurs sur le cancer croient que des médicaments appelés inhibiteurs d'ATM pourraient être une stratégie efficace pour lutter contre un large éventail de cancers. En effet, toutes les cellules cancéreuses sont généralement des versions de cellules saines déshabillées. Bien que les cellules saines puissent avoir de nombreuses façons de se réparer elles-mêmes, les cellules cancéreuses s'appuient fortement sur seulement un ou deux protéines, comme ATM.

Donc, les médecins espèrent que les inhibiteurs peuvent arrêter ATM de travailler à l'intérieur des cellules tumorales. Cela pourrait empêcher les cellules cancéreuses de se fixer, et la chimiothérapie et la radiothérapie pourrait faire un meilleur travail de détruire les cellules cancéreuses. En théorie, un médicament inhibiteur de l'ATM pourrait être administré avant une dose de rayonnement, ce qui rendrait les cellules cancéreuses plus vulnérable au traitement.

Un inhibiteur de l'ATM très commun est quelque chose que beaucoup de gens consomment tous les jours- la caféine. Cependant, la caféine en soi n'est pas utile pour les patients atteints de cancer, car elle doit être administrée à des doses dangereusement élevées avant qu'il ne montre des effets anticancéreux.

Chez les animaux, un composé appelé KU-559403 et ses dérivés, comme le KU 60.019, peut rendre les tumeurs plus sensibles à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Cependant, ces molécules  doivent être injectés directement dans les tumeurs du cerveau chez la souris, ce qui serait difficile à faire chez les gens. Et aucun de ces composés n'ont été testés chez les humains.

D'autres recherches, encore en début de développement, se concentre sur une molécule de réparation d'ADN similaire, appelé ATR. L'ATR travaille à réparer le matériel génétique après que de simples brins d'ADN ont été brisées. Les scientifiques sont maintenant dans les premières étapes des essais humains, l'étude de la sécurité des inhibiteurs d'ATR donnés juste avant le rayonnement chez les patients atteints de tumeurs solides. Toutefois, les médecins ne savent pas encore si ces traitements seront sûrs ou efficaces. Et il est pas encore clair si ces composés travailleraient pour les personnes dont le cancer contenait une mutation dans le gène ATM; autres essais cliniques seront nécessaires pour explorer cela.

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MessageSujet: Re: La protéine ATR et la protéine ATM.   Jeu 25 Juin 2015 - 13:47

How does our body keep its DNA intact? Researchers at Erasmus MC have just found a new piece of this puzzle. They discovered a novel alarm that cells use to signal DNA damage. "We already knew that DNA damage triggers an alarm in our body cells," says lead researcher Wim Vermeulen. "We have now shown that this alarm is also set off during transcription (expression) of damaged genes." Maria Tresini, Jurgen Marteijn, Wim Vermeulen and other co-workers just published their findings in the scientific journal Nature.

Cellular metabolic byproducts, chemicals, and radiation such as sunlight continually damage our DNA. Damaged DNA disturbs cellular function and can cause aging. Moreover, permanent changes in the genetic code (i.e. mutations) can arise when the DNA duplicates before the error is repaired. Mutations may result in cancer. Fortunately, most lesions are quickly repaired by the cell's repair proteins. In addition, the cell turns on a DNA damage alarm when it detects DNA lesions.

DNA damage response

The alarm sets a variety of processes in motion. For instance, it temporarily stops DNA duplication and cell division, preventing errors from being passed on to daughter cells. But DNA damage does not only affect DNA duplication, it also has a great impact on gene transcription (the process that copies DNA into RNA, which is necessary for gene expression). The enzyme that carries out transcription halts when it encounters a UV-induced DNA lesion. Dr Maria Tresini: "Until now, it was unknown whether these transcription problems also trigger the DNA damage response. We discovered that this is indeed the case."

ATM protein

The key actor in the new mechanism is a protein called "ATM." It has long been known that ATM has a central role in DNA damage signal transmission when DNA double strand breaks are formed. "But now we found that the ATM alarm is also triggered by UV-induced transcription halting. ATM then influences alternative splicing of gene transcripts. This leads to the formation of new protein variants that may counteract the negative effects of DNA lesions," says Dr Jurgen Marteijn.

Solving the puzzle

Professor Vermeulen concludes: "This is an important step towards solving the complex puzzle of how cells respond to DNA damage to protect us from aging and cancer. Our study provides opportunities for possible intervention in these important medical problems in the future."


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Comment notre corps fait pour conserver son ADN intact? Des chercheurs de l'Erasmus MC viennent juste de trouver une nouvelle pièce de ce puzzle. Ils ont découvert une nouvelle alarme que les cellules utilisent pour signaler les dommages de l'ADN. «Nous savions déjà que les dommages de l'ADN déclenche une alarme dans nos cellules du corps," dit le chercheur principal Wim Vermeulen. "Nous avons maintenant montré que cette alarme est également déclenchée lors de la transcription (expression) de gènes endommagés." Maria Tresini, Jurgen Marteijn, Wim Vermeulen et d'autres collègues viennent de publier leurs résultats dans la revue scientifique Nature.

Les sous-produits métaboliques cellulaires, les produits chimiques et les radiations tels que la lumière du soleil endommagent continuellement notre ADN. L'ADN endommagé perturbe la fonction cellulaire et peut causer le vieillissement. En outre, des changements permanents dans le code génétique (des mutations) peuvent survenir lorsque l'ADN se dédouble et avant que l'erreur soit réparée. Ces mutations peuvent conduire à un cancer. Heureusement, la plupart des lésions sont rapidement réparés par les protéines de réparation de la cellule. En outre, la cellule met en marche une alarme de dommages à l'ADN lors de la détection des lésions de l'ADN.

Dommages à l'ADN réponse

L'alarme définit une variété de processus en mouvement. Par exemple, il arrête temporairement la duplication de l'ADN et la division cellulaire, prévenant que les erreurs soient transmises aux cellules filles. Mais les dommages de l'ADN ne concerne pas seulement la duplication de l'ADN, ils ont également un grand impact sur la transcription du gène (le processus qui copie de l'ADN en ARN, qui est nécessaire pour l'expression des gènes). L'enzyme qui effectue la transcription arrête lorsqu'il rencontre une lésion de l'ADN induite par les UV. Dr Maria Tresini: «Jusqu'à présent, on ignorait si ces problèmes de transcription déclenchent également la réponse aux dommages de l'ADN Nous avons découvert que cela est effectivement le cas.».

La protéine ATM

L'acteur clé dans le nouveau mécanisme est une protéine appelée "ATM". C'est connu depuis longtemps que l'ATM a un rôle central dans l'ADN de transmission de signaux de dommages lors de cassures des doubles brins d'ADN. "Mais maintenant, nous avons constaté que l'alarme automatique est également déclenchée par l'arrêt de transcriptions induite par UV. L'ATM influe ensuite sur l'épissage alternatif de transcritionss de gènes. Cela conduit à la formation de nouvelles variantes de protéines qui peuvent contrecarrer les effets négatifs de lésions de l'ADN», explique le Dr Jurgen Marteijn.

Résoudre le casse-tête

Professeur Vermeulen conclut: «Ceci est une étape importante vers la résolution du puzzle complexe de la façon dont les cellules répondent aux dommages à l'ADN pour nous protéger contre le vieillissement et le cancer. Notre étude fournit des possibilités d'intervention possible dans ces problèmes médicaux importants à l'avenir.".








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MessageSujet: La protéine ATR et la protéine ATM.   Ven 7 Nov 2008 - 4:16

Des rayons UVA à la fumée du tabac, notre environnement est rempli d’agents capables d’endommager notre ADN et de causer des cancers. Heureusement, notre corps possède des mécanismes pour réparer l’ADN, permettant ainsi de contrer les effets de ces carcinogènes et de prévenir la formation de tumeurs.

Dans la dernière édition de Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (PNAS), des scientifiques de l’Université de Montréal et du Centre de recherche de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont expliquent comment ils ont découvert une nouvelle voie biochimique permettant le contrôle de l’un de ces systèmes de réparation.

«Notre étude est la première à identifier un rôle de la protéine ATR dans la régulation d’un mécanisme spécifique de réparation de l’ADN appelé réparation par excision de nucléotide (REN)» a déclaré Elliot Drobetsky, auteur principal de l’article, professeur en immunologie et en oncologie à l’Université de Montréal.

«La REN est un système critique de réparation de l’ADN qui retire les parties endommagées de l’ADN avant qu’elles ne détruisent la fonction de protéines prévenant la formation des tumeurs dans le corps. La caractérisation des processus d’activation et d’inactivation de la REN est essentielle pour comprendre le développement des tumeurs, souligne le docteur Drobetsky. Dans ce système, ATR constitue la clé d’activation de la machinerie de réparation.»

La voie ATR des tumeurs est défectueuses

L’équipe de scientifiques a utilisé des cellules de poumon en culture pour investiguer le rôle d’ATR dans la REN. Les chercheurs ont découvert que l’inhibition d’ATR entraînait un dysfonctionnement complet de la REN durant une certaine période critique du cycle de croissance cellulaire.

En outre, ils ont découvert que ce système de réparation dans lequel intervient la protéine ATR est totalement déficient dans certaines lignées cellulaires tumorales, ce qui constitue une solide démonstration de l’importance de cette fonction réparatrice de l’ADN dans le développement des cancers. «Notre étude révèle un mécanisme original permettant d’expliquer comment l’exposition à des carcinogènes environnementaux suscite et favorise la croissance de cancers, a ajouté le docteur Drobetsky.»

Répercussions sur la chimiothérapie

Tuer les cellules cancéreuses en détruisant leur ADN, sans trop affecter les cellules saines, constitue le but de la chimiothérapie classique. Paradoxalement, de nombreuses drogues utilisées en chimiothérapie pour détruire les cancers ont elles-mêmes de puissantes propriétés carcinogènes.

«Comme le démontre la présente étude, un dysfonctionnement de la voie ATR entraînant un défaut de réparation de l’ADN peut caractériser de nombreux types de cellules tumorales, alors que ce phénomène est absent dans les cellules non cancéreuses. Déterminer si l’action de la REN est efficace chez les tumeurs de patients pourrait constituer une première étape importante dans les pratiques de prescription de chimiothérapie, affirme Yannick Auclair, principal responsable de l’étude et étudiant au doctorat à l’Université de Montréal.

On pense que toutes les tumeurs ayant un défaut dans ce système de réparation dans lequel intervient ATR répondraient extrêmement bien à la chimiothérapie parce que leurs cellules, contrairement aux cellules normales du reste du corps, présenteraient une hypersensibilité extrême à certains agents chimiothérapiques.

«Notre découverte ouvre une nouvelle voie à la recherche, déclare le docteur Drobetsky, parce que nos constatations revêtent une importance critique non seulement pour notre compréhension du développement des cancers, mais également pour la conception de nouvelles stratégies qui amélioreront sensiblement le traitement des cancers.»


Dernière édition par Denis le Mer 14 Sep 2016 - 14:16, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: La protéine ATR et la protéine ATM.   Aujourd'hui à 18:20

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