En français plus basScientists at UW Medicine's Institute for Protein Design (IPD) in Seattle have created a new protein that mimics the action of a key immune regulatory protein, interleukin 2 (IL-2). IL-2 is a potent anticancer drug and an effective treatment for autoimmune disease, but its toxic side effects have limited its clinical usefulness.
In a paper in the Jan. 10 issue of the journal Nature, the researchers report using computer programs to design a protein that they have shown in animal models to have the same ability to stimulate cancer-fighting T-cells as the naturally occurring IL-2, but without triggering harmful side effects.
The achievement opens new approaches to the design of protein-based therapeutics for the treatment of cancer, autoimmune diseases and other disorders, the researchers said.
The new protein has been dubbed Neo-2/15 because, in addition to mimicking the effect of IL-2, the protein can also mimic the effect of another interleukin, IL-15, which is being studied as another possible anticancer immunotherapy.
"People have tried for 30 years to alter IL-2 to make it safer and more effective, but because naturally occurring proteins tend not to be very stable, this has proved to be very hard to do," said a lead author of the paper, Daniel-Adriano Silva, an IPD biochemist. "Neo-2/15 is very small and very stable. Because we designed it from scratch, we understand all its parts, and we can continue to improve it making it even more stable and active."
"Neo-2/15 has therapeutic properties that are at least as good as or better than naturally occurring IL-2, but it was computationally designed to be much less toxic," said another lead author, Umut Ulge, an internal medicine physician and IPD biochemist.
IL-2 has been used as a last-ditch treatment for cancer patients with no other therapeutic options. For some patients with advanced melanoma or renal cell carcinoma, IL-2 can achieve cure rates as high as 7 percent. Its use, however, is limited because it can be given safely only to the healthiest patients and only in intensive-care units at specialized medical centers.
IL-2 acts on two kinds of immune cells by binding to receptors on the cells' surface. The effect IL-2 has on a cell's behavior depends in large part on the number and nature of these receptor interactions. Natural IL-2 can activate cells with beta and gamma receptors responsible for anti-tumor activity, which is exactly what the patient would want. However, natural IL-2 preferentially binds to another kind of immune cell which has alpha receptors in addition to beta and gamma receptors. These cells cause disastrous side effects like severe toxicity and immunosuppression. To date, all approved IL-2 therapies unfortunately cause preferential activation of these off-target cells.
The new protein, however, does not preferentially bind to the harmful cells. This new molecule enables activation of on-target tumor-fighting cells without preferentially activating the off-target cells responsible for toxicity and immunosuppression.
The finding shows that designing proteins from scratch can lead to bio-superior molecules with enhanced therapeutic properties and lesser side effects for virtually any biological molecule whose structure is known or can be predicted, said lead researcher and institute director David Baker. He is a UW School of Medicine professor of biochemistry and a Howard Hughes Medical Institute investigator.
To design a cancer-fighting protein that would not cause these side effects, the researchers used a computer program developed in the Baker lab called Rosetta. Using Rosetta, the researchers designed their protein to have surfaces that would bind to and activate IL-2 receptor beta and gamma, but not the IL-2 receptor alpha, which is part of the harmful cells.
First, researchers designed compact proteins to serve as scaffolds for holding the two binding sites in proper position. Then they optimized the amino acid sequence of the best scaffolds. This effort resulted in a final compact protein that is completely different from natural IL-2. In laboratory and animal models it avidly bound to IL-2 receptor beta and gamma, activated cancer-fighting immune cells, and slowed tumor growth. Because the designed protein had no binding site for the alpha receptor, effective doses of Neo-2/15 did not cause toxic side effects.
Other lead authors include Shawn Yu of the IPD and Jamie Spangler of the Department of Chemical and Biomolecular Engineering at Johns Hopkins University.
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Les scientifiques ont créé une nouvelle protéine qui imite une protéine clé de la régulation immunitaire, l'interleukine 2 (IL-2). L'IL-2 est un médicament anticancéreux puissant, mais avec des effets secondaires toxiques. Les chercheurs ont déclaré avoir utilisé des programmes informatiques pour concevoir une protéine qui, selon des modèles animaux, avait la même capacité de stimuler les cellules T de lutte contre le cancer que l'IL-2, mais sans provoquer d'effets secondaires nocifs.
Les scientifiques de l'Institut de conception de protéines (IPD) de UW Medicine à Seattle ont créé une nouvelle protéine imitant l'action d'une protéine clé de la régulation immunitaire, l'interleukine 2 (IL-2). L'IL-2 est un anticancéreux puissant et un traitement efficace contre les maladies auto-immunes, mais ses effets secondaires toxiques ont limité son utilité clinique.
Dans un article paru dans l'édition du 10 janvier de la revue Nature , les chercheurs déclarent avoir utilisé des programmes informatiques pour concevoir une protéine qui, selon des modèles animaux, a la même capacité à stimuler les cellules T de lutte contre le cancer que l'IL existant à l'état naturel. 2, mais sans provoquer d'effets secondaires nocifs.
La réalisation ouvre de nouvelles approches pour la conception de thérapies à base de protéines pour le traitement du cancer, des maladies auto-immunes et d'autres troubles, ont déclaré les chercheurs.
La nouvelle protéine a été baptisée
Neo-2/15 car, en plus d'imiter l'effet de l'IL-2, elle peut également imiter l'effet d'une autre interleukine, l
'IL-15, qui est actuellement étudiée comme autre immunothérapie anticancéreuse.
"Les gens ont essayé pendant 30 ans de modifier l'
IL-2 pour la rendre plus sûre et plus efficace, mais parce que les protéines naturelles ont tendance à ne pas être très stables, cela s'est avéré très difficile à faire", a déclaré un auteur principal de l'article. Daniel-Adriano Silva, biochimiste IPD. "Neo-2/15 est très petit et très stable. Parce que nous l'avons conçu à partir de rien, nous comprenons tous ses composants et nous pouvons continuer à l'améliorer pour le rendre encore plus stable et actif."
"Neo-2/15 a des propriétés thérapeutiques au moins aussi bonnes ou meilleures que l'IL-2 naturel, mais il a été conçu pour être beaucoup moins toxique", a déclaré un autre auteur principal, Umut Ulge, médecin en médecine interne et Biochimiste IPD.
L'IL-2 a été utilisée comme traitement ultime pour les patients cancéreux sans autre option thérapeutique. Pour certains patients atteints d'un mélanome avancé
ou d'un carcinome à cellules rénales
, l'IL-2 peut atteindre des taux de guérison atteignant 7%. Son utilisation est toutefois limitée car il ne peut être administré en toute sécurité qu'aux patients les plus en santé et uniquement dans les unités de soins intensifs des centres médicaux spécialisés.
L'IL-2 agit sur deux types de cellules immunitaires en se liant à des récepteurs situés à la surface des cellules. L'effet de l'IL-2 sur le comportement d'une cellule dépend en grande partie du nombre et de la nature de ces interactions entre récepteurs. L'IL-2 naturelle peut activer les cellules avec les récepteurs bêta et gamma responsables de l'activité antitumorale, ce que le patient souhaiterait. Cependant, l'IL-2 naturelle se lie préférentiellement à un autre type de cellule immunitaire qui possède des récepteurs alpha en plus des récepteurs bêta et gamma. Ces cellules provoquent des effets secondaires désastreux comme une toxicité grave et une immunosuppression. À ce jour, tous les traitements IL-2 approuvés entraînent malheureusement une activation préférentielle de ces cellules non ciblées.
Cependant, la nouvelle protéine ne se lie pas préférentiellement aux cellules nuisibles. Cette nouvelle molécule permet l'activation de cellules anti-tumorales ciblées sans activer de manière préférentielle les cellules non cibles responsables de la toxicité et de l'immunosuppression.
La découverte montre que concevoir des protéines à partir de rien peut conduire à des molécules bio-supérieures avec des propriétés thérapeutiques améliorées et des effets secondaires moindres pour pratiquement toute molécule biologique dont la structure est connue ou peut être prédite, a déclaré David Baker, directeur de recherche et directeur de l'institut. Il est professeur de biochimie à la UW School of Medicine et chercheur au Howard Hughes Medical Institute.
Pour concevoir une protéine anticancéreuse ne causant pas ces effets secondaires, les chercheurs ont utilisé un programme informatique mis au point dans le laboratoire Baker, appelé Rosetta. À l’aide de Rosetta, les chercheurs ont conçu leur protéine de manière à ce que leurs protéines se lient et activent les récepteurs bêta et gamma de l’IL-2, mais pas le récepteur alpha de l’IL-2, qui fait partie des cellules nocives.
Tout d'abord, les chercheurs ont conçu des protéines compactes destinées à servir d'échafaudages pour maintenir les deux sites de liaison en position appropriée. Ensuite, ils ont optimisé la séquence d'acides aminés des meilleurs échafaudages. Cet effort a abouti à une protéine compacte finale qui est complètement différente de l’IL-2 naturelle. Dans les modèles de laboratoire et les modèles animaux, il s'est lié avidement aux gamma et bêta du récepteur de l'IL-2, a activé les cellules immunitaires anticancéreuses et a ralenti la croissance tumorale. Étant donné que la protéine conçue n’avait pas de site de liaison pour le récepteur alpha, les doses efficaces de Neo-2/15 n’ont pas provoqué d’effets secondaires toxiques.
Parmi les autres auteurs principaux figurent Shawn Yu de l'IPD et Jamie Spangler du département de génie chimique et biomoléculaire de l'Université Johns Hopkins.